CH668421A5 - Derives du catechol, procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du catéchol, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques à base de ces dérivés.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés du catéchol répondant à la formule générale I
Les composés selon l'invention sont des inhibiteurs de la lipoxy-génase et de la cyclogénase. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour leurs propriétés anti-inflammatoire non stéroïdique, antithrombotique, antiallergique, anti-ischémique et antianaphylac-5 tique.
L'invention concerne, également, un procédé pour la préparation de ces dérivés du catéchol, ledit procédé consistant à faire réagir, au reflux, dans un alcanol anhydre, la S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothio-urée de formule II, ci-dessous, sur un tosylate de formule III, io ci-dessous, dans laquelle R est défini comme précédemment.
NH
(II)
S — C
NH_
20
(ID
S — R
dans laquelle R représente un radical hydrocarboné acyclique en chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, l'un de ces atomes de carbone étant éventuellement asymétrique, un radical mono- ou bicycloalcoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone du radical mono- ou bicycloalcoyl étant éventuellement asymétrique, un radical phényle, un radical halophé-nyle, un radical nitrophényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux COOY dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
R —O — S
I
O
Y NS
CH_
(III)
30
35
(I)
La réaction est, de préférence, effectuée en portant au reflux les produits de départ dans le méthanol anhydre pendant 48 à 72 heures, sous atmosphère inerte. La S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothio-urée II est, de préférence, utilisée sous la forme de son chlorhydrate. Le groupement représenté par R dans la formule du tosylate III peut être racémique ou optiquement actif.
La S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothio-urée II peut être préparée par une méthode dérivée de celle décrite par J. Daneke, U. Jaenke, B. Pankow et H. W. Wanzlick, «Tetrahedron Letters» 1970,15, 1271. Le tosylate III peut être préparé par une méthode dérivée de celle décrite par A. Stritwieser Jr et A. C. Wais Jr, « J. Org. Chem.», 1962,27, 290.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques qui utilisent comme principe actif l'un des composés définis ci-dessus.
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple 1:
(Méthyle-2 butyle thio)-4 catéchol (R = -CH2-CH(CH3)-CHZ-CH3)
45
Dans un réacteur d'un litre équipé d'un agitateur magnétique et placé sous circulation d'azote, on dissout 22 g (0,1 mole) de S-(dihy-droxy-3,4 phényle) isothio-urée dans 50 ml de méthanol anhydre. La solution est chauffée et on lui ajoute une solution de méthanolate de 50 sodium contenant 9,2 g de sodium (4 équivalents) pour 150 ml de méthanol anhydre. On verse 24,2 g (0,1 mole) de tosylate de méthyle-2 butyle en solution dans 50 ml de méthanol, la température étant portée au voisinage du point d'ébullition du méthanol.
Le mélange réactionnel est maintenu au reflux pendant 48 heures 55 puis le solvant est évaporé sous pression réduite (2000 pascals). Le résidu est repris par de l'eau déminéralisée et acidifié par de l'acide chlorhydrique à 20%. Après extraction avec de l'éther éthylique, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après élimination de l'éther éthylique, on obtient une huile 60 rouge qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétyle d'éthyle (95/5 en volume) comme éluant. Le rendement est de 54%. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et par microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 62,24 H 7,60 0 15,06 S 15,10%
Trouvé: C 62,08 H 7,69 0 15,18 S 14,99%
3
668 421
Exemple 2:
( +) — (Mëthyl-2 butyle thio) -4 catéchol (R = -CH2-CH(CH3)-CH2-CH3)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de ^-méthyle-2 butyle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 54%. C'est une huile de couleur jaune; [a]o = +22,52, C = 0,6, chloroforme. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spec-troscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 62,24 H 7,60 0 15,06 S 15,10% Trouvé: C 62,21 H 7,67 0 15,22 S 15,01%
Exemple 3:
Menthyl thio-4 catéchol (R — menthyl)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de menthyl à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 8%. C'est un solide fondant à 124° C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse'.
Calculé: C 68,53 H 8,63 011,41 S 11,43% Trouvé: C 68,48 H 8,74 011,23 S 11,28%
Exemple 4:
( +)-Menthyl thio-4 catéchol (R = ^.-menthyl)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de -6-menthyl à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 10%. C'est un solide fondant à 119° C (Kofler). [a]g = +93,98, C = 5, éthanol. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 68,53 H 8,63 011,41 S 11,43% Trouvé: C 67,99 H 8,37 0 11,22 S 12,05%
Exemple 5:
(Méthyle-1 heptyle thio)-4 catéchol (R = - CH(CH3) - (CH2) s- CH3)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de méthyle-1 heptane à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 26%. C'est une huile. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 66,10 H 8,70 0 12,58 S 12,60% Trouvé: C 65,90 H 8,65 0 12,74 S 12,50%
Exemple 6:
( +)-(Méthyle-l heptyle thio)-4 catéchol (R = - CH(CH3) - CH2) 5- CH3)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de -6-méthyle-l heptane à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 6,5%. C'est une huile. [a]§ = +7, C = 0,7, chloroforme.
L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 66,10 H 8,70 0 12,58 S 12,60% Trouvé: C 65,97 H 8,68 0 12,83 S 12,71%
Exemple 7:
Phényle thio-4 catéchol (R = phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de phényle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 17%. C'est un solide fondant à 164° C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants :
Analyse-.
Calculé: C 66,03 H 4,62 0 14,66 S 14,69% Trouvé: C 66,00 H 4,70 0 14,64 S 14,66%
Exemple 8:
Cyclohexyle thio-4 catéchol (R = cyclohexyle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de cyclohexyle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 31%. C'est un solide fondant à 148° C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 64,25 H 7,20 0 14,26 S 14,29% Trouvé: C 64,19 H 7,31 0 14,23 S 14,27%
Exemple 9:
(Diméthyle-3,5) phényle thio-4 catéchol (R = (diméthyle-3,5) phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de diméthyle-3,5 phényle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 23%. C'est une huile. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 68,26 H 5,73 0 12,99 S 13,02% Trouvé: C 68,20 H 3,93 012,91 S 12,96%
Exemple 10:
(Di-trifluorométhyle-2,6) phényle thio-4 catéchol (R = (di-trifluorométhyle-2,6) phényle)
En procédant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant le tosylate de (di-trifluorométhyle-2,6) phényle à la place du tosylate de méthyle-2 butyle, le composé ci-dessus a été obtenu avec un rendement de 13%. C'est un solide fondant à 110° C (Kofler). L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par spectroscopie PMR et microanalyse élémentaire avec les résultats suivants:
Analyse:
Calculé: C 47,46 H 2,28 0 9,03 S 9,05 F 32,18%
Trouvé: C 47,36 H 2,55 O 8,98 S 8,98 F 32,13% Pharmacologie:
Les lipoxygénases (LOs) convertissent l'acide arachidonique (AA) en dérivés hydroxy et leucotriènes. Ces produits sont des agents pharmacologiques puissants susceptibles de jouer des rôles importants dans les désordres inflammatoires ou d'hypersensibilité. Plusieurs LOs agissent sur le AA et principalement la 5 LO conduit aux leucotriènes
5
10
15
20
25
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40
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4
la 12 LO conduit à l'acide hydro-12 peroxy-eicosatétraénoïque (12 HPETE) et à d'autres composés hydroxy-12,
la 15 LO conduit à 15 HPETE et à d'autres composés hydroxy-15, et, en proportions sensiblement inférieures, les 8 LO et 11 LO.
1) Recherche «in vitro» d'activité inhibitricepotentielle de 7 composés sur la lipoxygénase de la fève de soja
La méthode employée a été celle de Corey E. J. et al. («J. Amer. Chem. Soc.», 104,1750-1752; 1982). Dans un volume final de 1,8 ml, on a mélangé 0,2 M de tampon Borax aéré avec 500 unités de lipoxygénase de fèves de soja. Au moment de tester les inhibiteurs, on les ajoute dans 0,6 ml entre 10_3M et 10-8M puis on procède à une préincubation pendant 10 minutes à la température ambiante. La réaction est démarrée par l'addition d'acide arachidonique à 10_4M. On procède ensuite à l'incubation à la température ambiante pendant 90 minutes et on détermine la 15-HPETE par mesure d'absorption à 236 nm. Pour chaque expérience, on a utilisé comme contrôle la lipoxygénase portée à ébullition afin de tenir compte de toute absorption éventuelle de ces composés à la longueur d'onde de l'expérience. Le pourcentage d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration et la quantité de substance requise pour inhiber 50% de l'activité d'enzymes a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration molaire d'inhibition.
Composés
CI so (concentration correspondant à 50% d'inhibition)
IX5L.-<" . -
^•NH2
Pas actif
HOrn hoA^sh
9,30 • 10-5M
E°n hoA>s-ch2 -ch-ch2-ch3
Exemple 2 c^3
1,04 • 10_4M
ZXÌL.-Ò
Exemple 4
2,41 • 10"5M
H0^fl) f»
Exemple 5
2,76 ■ 10~5M
»N**. F»
•k
Exemple 6
2,45 • 10"5M
Diphénylthiocarbazone
1,61 • 10_6M
2) Etude de l'inhibition potentielle «in vitro» de l'anion supe roxyde (O f )
La méthode employée a été identique à celle de Del Maestro,
R. F., J. Bjork et K. E. Arfors («Microvascular Res.» 22, 239-254;
1981), c'est-à-dire la réduction du cytochrome c3+(Cyt c3+) a été effectuée dans un système comprenant 0,96 mM d'hypoxanthine, 5 • 10~5M de Cyt c3+ dans un tampon de bicarbonate pH = 7,35 (0,132M NaCl, 4,7 ■ 10"3M KCl, 2 • 10_3M CaCl2,1,2 • 10"3M MgS04, 0,018M NaHC03). La réaction est démarrée par l'addition de xanthine oxydase à la concentration de 0,07 U/ml. L'augmentation d'absorption à 550 nm a été mesurée à 37° C dans une cellule spectrophotométrique thermostatique, chaque minute, pendant 4 minutes.
Chaque composé expérimenté était ajouté avant la xanthine oxydase. L'unité d'activité était définie comme un changement de 0,001 unité/minute. Le pourcentage d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration de chaque composé expérimenté et la quantité de substance nécessaire pour inhiber à 50% l'enzyme (CIS0) a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration molaire d'inhibition. Les valeurs correspondantes sont reportées dans le tableau ci-après.
Composés
02~ Scavenger CI50 (concentration correspondant à 50% d'inhibition)
HO ..
J0~<". »
^NH2
1,00 • 10-4M
HO-^>-sh
4,91 • 10~6M
/CH2CH3
HOA>S-CH2C«
CH_
Exemple 1
4,48 • 10-6M
H°sr^Ssi * H0^J'-S-CH2<jK-CH2-CH3
Exemple 2 ^3
1,97 ; 10-5M
Exemple 4
2,41 • 10"5M
P3
HOA>J)-S-CH-(CH2)5-CH3
Exemple 5
4,48 • 10"6M
H° ÇH3
HoAjLs_CH-(CH2)5-CH3 *
Exemple 6
7,76 • 10"5M
Camphérol
9,05 • 10"6M
Dihydroxy-3,4 phényle acétique acide
3,87 ■ 10"5M
3) Expérimentation «in vitro» des composés sur le métabolisme de la cascade arachidonique de microsomes de plaquettes humaines
Cette expérimentation enzymatique a été conduite dans de la verrerie siliconée selon la méthode de P. Ho, P. Walters et H. Sullivan («Prostaglandine» 12, 951 ; 1976). Le mélange réactionnel contenant
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
60
65
668 421
50 mM de tampon Tris HCl, pH = 7,9, 5 mM de tryptophane-2, 2 M de méthémoglobine, 0,2 mg de poudre de microsomes, plus le composé à tester, dans un volume total de 0,2 ml, a été incubé à 37° C pendant 5 minutes avant l'addition de 10 |xl de 20 |iM d'acide arachidonique C14 (0,08 pCI). Après 5 autres minutes d'incubation, la réaction est ensuite arrêtée par addition de 10 |il d'acide citrique M.
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre fois par 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a été ensuite remis en suspension dans environ 40 [il d'éther puis chromatographié sur plaques de gel de silice. L'éluant utilisé était l'éther éthylique/méthanol/acide acétique (90/1/2). Les valeurs de RF ont été mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont été ensuite exposées sur ultrafilm LKB pendant environ 24 heures. L'identification des différentes taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGA2, PGBZ, PGE2, PGF2c, PXB2, acide arachidonique) dans le même système de solvants.
Les résultats quantitatifs ont été obtenus par mesure de densité du film développé à l'aide d'un densitomètre à transmission (EC 910) combiné à un intégrateur Hewlett Packard 3390A. Comme standards positifs pour l'inhibition spécifique de la thromboxane synthétase et de la cyclooxygénase ont été utilisés l'imidazole et l'in-dométhacine.
Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
Inhibition de la cyclooxygénase
Inhibition de la cyclooxygénase (suite)
Composés
CI50 (concentration correspondant à 50% d'inhibition)
HOn
9,23 • 10-6M
HOAJLS-OIZÇHCH^CKJ
Exemple 2 ^3
4,31 • 10~6M
IXï-Ô
Exemple 4
1,68 • 10"SM
Composés
CIS0 (concentration correspondant à 50% d'inhibition)
H0Y^ f3
HOA>S-CH<CH2>5-CH3 *
Exemple 6
3,46 • 10~6M
Indométhacine
1,12- 10"5M
Phénylbutazone
2,74 ■ 10"4M
L'activité des substances de la cyclooxygénase est quantifiée par les deux taches correspondant aux PGE2 et TxB2 (rapport PGE2/TxB2).
20 4) Essai de l'inhibition «in vitro» de la Prostaglandine synthétase sur les microsomes de vésicule séminale de bélier
Cette expérimentation a été conduite selon les méthodes de Baumann et al. («Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm.» 307, 73; 1979) et Takeguchi, C. et al. («Biochem.» 10,2372; 1971). Le 25 dosage enzymatique par molécules marquées a été effectué dans de la verrerie siliconée. Le mélange réactionnel, contenant 50 mM de tampon Tris HCl, pH = 8,3, en présence de 1 mM de glutathion réduit (GSH), de 0,55 mM d'hydroquinone, du composé à tester et 50 |ig de poudre de microsomes de vésicule séminale de bélier dans 30 un volume total de 0,2 ml, a été incubé pendant 5 minutes à 37° C avant l'addition de 10 |il d'acide arachidonique 10_6M marqué au carbone 14 (0,08 |iCI). Après 30 minutes d'incubation, en agitant de temps à autre, la réaction a été arrêtée par addition de 10 (il d'acide citrique M.
35
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre fois à l'aide de 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a alors été remis en suspension dans environ 40 (il d'éther puis soumis à Chromatographie sur plaques de gel de silice. L'éluant était 40 l'éther éthylique/méthanol/acide acétique (45/1/2). Les valeurs de RF ont été mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont ensuite été exposées sur ultrafilm LKB pendant environ 20 heures. L'identification des taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGE,, PGE2, PGGla, 45 PGF2a, PGAj,, PGA2, PGB], PGB2) dans le même système de solvants. Les résultats quantitatifs ont été obtenus par densitométrie et sont reportés dans le tableau ci-après.
Composés
Autoradi PGF2a ographes quar % variation
PGE2
itification PGD2
HOn
H0 8 10"5M
+ 64,25
- 44,77
- 19,53
B0Y\ *
CH 3,2 10-6M ^ Exemple 2
+ 20,19
- 5,48
+ 11,70
HOss^N
JT J_s f* J 3,2 10-6M
^ Exemple 4
- 17,97
- 2,05
- 2,06
Phénylbutazone 8 10~5M
- 43,36
- 15,37
-21,98
668421
6
5) Expérimentation «in vitro» des composés comme inhibiteurs potentiels de la xanthine oxydase
L'activité xanthique oxydase a été déterminée par la méthode de H. M. Kalckar («J. Biol. Chem.» 167, 429-443, 1947) qui mesure, par voie spectrophotométrique, la formation d'acide urique.
Dans une cuvette spectrophotométrique, on a mis de la xanthine oxydase de telle sorte que la concentration finale soit de 0,01 unité/ ml, du tampon phosphate 0,05M, pH = 7,4, ou l'inhibiteur. La réaction est démarrée par l'addition de xanthine à la concentration
6) Inhibition de la lipoxygénase des leucocytes humains a) Inhibition des 5- et 12-lipoxygénases des leucocytes polynucléaires.
Protocole expérimental:
1. Incubation de 15 x 10® leucocytes humains/ml avec 2 mM de Ca2+, 0,5 mM de Mg2* en présence des inhibiteurs à 37° C pendant 20 minutes.
h) Inhibition des 5-, 12- et 15-lipoxygénases des leucocytes polynucléaires.
Protocole expérimental:
1. Incubation de 11 x 10® leucocytes humains/ml avec les inhibiteurs pendant 20 minutes (2 mM Ca2+ et 0,5 mM Mg2+) à 37° C.
finale de 5 • 10"5M. La libération d'acide urique a été suivie sous 295 nm toutes les 30 secondes pendant 2 minutes (phase linéaire). Une unité d'activité a été définie comme changement de 0,001 unité/ minute. Le pourcentage d'activité enzymatique a été calculé pour
5 chaque concentration des composés testés ainsi que la quantité de substance nécessaire pour inhiber 50% de l'enzyme (CIS0), par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration molaire d'inhibition.
10 Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
2. Stimulation à l'aide de 1 ]ig d'ionophore (A23187)/ml pendant 4 minutes.
3. Interruption de l'incubation par addition d'un volume de mé-40 thanol.
4. Analyse chromatographique par RP-HPLC, colonne Cl 8, 5 |xm.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison avec l'étalon interne (PGB2).
2. Stimulation à l'aide de 10 jxg d'acide arachidonique et 1 ng d'ionophore (A23187)/ml pendant 4 minutes.
3. Interruption de l'incubation par addition d'un volume de mé-65 thanol.
4. Analyse chromatographique RP-HPLC.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison avec l'étalon interne.
Composés
CI so (concentration correspondant à 50% d'inhibition)
Horn
HO-V-sh
2,37 • 10-"M
Hon
HO -CH2 -ÇH-CH2-CIX3 Exemple 1 CH3
5,11 • 10"4M
eoA>S-ce-(CH2)5-CH3
Exemple 5
5,57 • 10"4M
Acide foliqne
6,76 • 10~7M
Camphérol
7,89 • 10"6M
Produits
5-HETE
CI5o LTB4
12-HETE
*°Yì F3
hoA^sch2chch2-ch3
Exemple 1
10"6M
10~6M
10"6M
*°YX
2 x 10-6M
2 x 10"6M
2 x 10"6M
7
668
Produits
5-HETE
12-HETE
CIso 15-HETE
HHT
LTB4
"Ti
HO-^>"sh
10"6M
2 • 10"6M
5 • 10~6M
2- 10-5M
u>
0
1
1
^•V^j] ÎH3 HO >^>S-CH2CH-CH2-CH3
Exemple 1
10_6M
10"5M
10"5M
5 • 10_5M
3 • 10_6M
mYi f*
H0'J^LS-CE"<CE2)5-::H3
Exemple 5
10"6M
2 • 10"6M
10_5M
2- 10"6M
10~6M
Claims (3)
1. Dérivés du catéchol répondant à la formule générale
(I)
S — R
dans laquelle R représente un radical hydrocarboné acyclique en chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, l'un de ces atomes de carbone étant éventuellement asymétrique, un radical mono- ou bicycloalcoyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, l'un des atomes de carbone du radical mono- ou bicycloalcoyl étant éventuellement asymétrique, un radical phényle, un radical halophé-nyle, un radical nitrophényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ou par des radicaux trifluorométhyle ou par des radicaux COOY dans lesquels Y est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Procédé pour la préparation des dérivés du catéchol selon la revendication 1, consistant à faire réagir, au reflux, dans un alcanol anhydre, la S-(dihydroxy-3,4 phényle) isothio-urée de formule II ci-dessous sur un tosylate de formule III, ci-dessous, dans laquelle R est défini comme précédemment.
^5*
NH
S — C
NH.
O !
CH_
an)
2
REVENDICATIONS
3. Compositions thérapeutiques utilisant comme principe actif au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient approprié.
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