SE467053B - Katekolderivat till anvaendning som terapeutikum, foerfarande foer framstaellning daerav samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents
Katekolderivat till anvaendning som terapeutikum, foerfarande foer framstaellning daerav samt terapeutiska kompositioner innehaallande demInfo
- Publication number
- SE467053B SE467053B SE8603793A SE8603793A SE467053B SE 467053 B SE467053 B SE 467053B SE 8603793 A SE8603793 A SE 8603793A SE 8603793 A SE8603793 A SE 8603793A SE 467053 B SE467053 B SE 467053B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- groups
- mono
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 467 053 2 den allmänna formeln III nedan, vari R är definierad som ovan.
Ho (I) NH R-o-S-Ö-CH3 149 I Ho s-c O \NH2 II III Omsättningen utföres företrädesvis genom âterlopp av reagensen i vattenfri metanol under 48 till 72 timmar under en inert atmosfär. S-(3,4-dihydroxifenyl)-isotiokarbamid II användes företrädesvis som dess hydroklorid. Den grupp. som represente- ras av R i tosylatet III, kan vara racemisk eller optisk aktiv.
S-(3,4-dihydroxifenyl)-isotiokarbamid II kan framställas med ett förfarande. härlett från det. som beskrivits av J. DANEKE.
U. JAENKE, B. PANKOW och H.W.WANZLICK, Tetrahedron Letters 1970, lå, 1271. Tosylatet III kan framställas med en metod härledd från den. som beskrives av A. stritwieser Jr och A.C.
WAIS Jr, J. Org. Chem., 1962, gl, 290.
Uppfinningen avser slutligen farmaceutiska kompositioner med användning av såsom aktiv ingrediens däri minst en av de ovan beskrivna föreningarna. Följande exempel beskriver uppfinnin- gen.
Exempel 1 4-(2-metylbutyltio)-katekol (R = -CH2-CH(CH31fCH2-CH3¿ 22 g (0,1 mol) av S-(3,4-dihydroxifenyl)-isotiokarbamid löstes i 50 ml vattenfri metanol i en l liters kolv försedd med en magnetomrörare och under kvävgasflöde. Lösningen värmdes, och en lösning av natriummetoxid innehållande 9.2 g natrium (4 ekvivalenter) i 150 ml vattenfri metanol tillsattes. 24,2 g 10 15 20 25 30 35 3 g 467 oss (0,1 mol) av 2-metylbutyl-tosylat i lösning i 50 ml metanol hälldes i reaktíonsblandningen vid metanolens kokpunkt.
Reaktionsblandningen âterloppskokades under 48 timmar, och lösningsmedlet drevs sedan av under sänkt tryck (2000 Pa). återstoden togs upp i avjoniserat vatten och surgjordes med 20 % saltsyra. Efter extraktioner med dietyleter tvättades den organiska fasen med vatten och torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat. Avdrivning av dietyletern gav en röd olja. som renades genom kromatografi över silikagel med användning av hexan: etylacetat (95:5 volym) såsom elueringsmedel. Utbytet var 54 %. Identiteten och strukturen hos denna förening be- kräftades med PMR-spektroskopi och elementarmikroanalys.
C H 0 S % beräknat 62,24 7,60 15,06 15,10 % funnet 62.08 7,69 15,18 14.99 Exemgel 2 Li)-4-(2-metylbutyltio)-katekol (R = -CH2-CH(CH3)-CH2- flal Genom att arbeta såsom beskrives i exempel 1 men med använd- ning av 1-2-metyl-butyl-tosylat istället för 2-mety1-butyl- -tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte om 54 %. Det är en gul olja [a1š3 = + 22,52, c = 0,6, xloroform.
Dess identitet och struktur bekräftades med PIR-spektroskopi och elementarmikroanalys.
C H 0 S 2 beräknat 62,24 7,60 15,06 15,10 2 funnet 62.21 7.67 15,22 15,01 Exempel 3 4-metyltio-katekol (R-= metyl) Genom att arbeta såsom beskrives i exempel l men med använd- ning av mentyltosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat er- 10 15 20 25 30 35 467 055 4 hölls titelföreningen med ett utbyte av 8 t. Denna förening är en fast substans, som smälter vid 124°C (Kofler). Dess identi- tet och struktur bekräftades med PMR-spektroskopi och elemen- taranalys.
C H 0 S % beräknat 68,53 8.63 11,41 11,43 2 funnet 68,48 8,74 11,23 11,28 Exempel 4 4-(+)-metyltio-katekol (R = 1-metyl) Genom att arbeta såsom beskrivits i exempel 1 men med använd- ning av l-metyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte om 10 2. Denna förening är en fast substans, som smälter vid l19°C (Kofler). [a]š3 = + 93,98, C = 5, etanol. Dess identitet och struktur bekräftades med PMR-spektroskopi och elementaranalys.
C H O S 2 beräknat 68,53 8,63 11.41 11,43 % funnet 67,99 8,37 11.22 12,05 Exempel 5 4-(l-metylfenyltio)-katekol (R = -CH(CH3)-(CH2l5-CH3l Genom att arbeta såsom beskrevs i exempel l men med användning av l-metyl-heptanyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte om 26 %. Denna förening är en olja. Dess identitet och struktur bekräftades med PHR-spektroskopi och elementarmikroanalys.
C H O S % beräknat 66,10 8,70 12.58 12,60 2 funnet 8,65 12.74 12.50 65,90 10 15 20 25 30 35 5 467 oss Exemyel 6 Li)-4-(1-metylheptyltio)-katekol) (R = -CH(CH3)-(CH2¿5- -_C_u3 Genom att arbeta såsom i exempel l men med användning av 1-1- -metyl-heptyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat er- hölls titelföreningen med ett utbyte om 6,5 t. Denna förening är en olja. [a]š3 = + 7, c = 0,7, kloroform. Dess iden- titet och struktur bekräftades med PMR-spektroskopi och ele- mentarmikroanalys.
C H 0 S % beräknat 66,10 8,70 12.58 12,60 % funnet 65.97 8,68 12,83 12.71 Exemgel 7 4-fenyltio-katekol (R = fenyl) På samma sätt som i exempel l. men med användning av fenylto- sylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelförenin- gen med ett utbyte om 17 2. Denna förening är en fast sub- stans, som smälter vid l64°C (Kofler). Dess identitet och struktur bekräftades med PER-spektroskopi och elementaranalys.
C H 0 S % beräknat 66,03 4.62 14,66 14,69 % funnet 66,00 4,70 14,64 14.66 Exemgel 8 4-cyklohexyltio-katekol (R = cyklohexyl) Genom att arbeta såsom beskrives i exempel 1 len med använd- ning av cyklohexyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte om 31 2. Denna förening är en fast substans. som smälter vid l48°C (Kofler). Dess identitet och struktur bekräftades med PHR-spektroskopi och elementaranalys. 10 15 20 25 30 35 467 053 5 C H 0 S % beräknat 64,25 7,20 14,26 14.29 % funnet 64,19 7,31 14.23 14,27 Exempel 9 4-(3,5-dimetyl)-fenyltio-katekol 1Bg= -(3,5-dimetyl)-fenyl) Genom att arbeta såsom i exempel 1 men med användning av 3.5-dimetyl-fenyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte om 23 t. Denna förening är en olja. Dess identitet och struktur bekräftades med PMR-spektroskopi och elementarmikroanalys.
C H 0 S 2 beräknat 68,26 5.73 12.99 13,02 2 funnet 68.20 3,93 12.91 12,96 Exempel 10 4-(2,6-di-trifluorometyl)-fenyltio-katekol) (R = 2,6-di-trifluorometyl)-fenyl) Genoma att arbeta såsom i beskrives i exempel 1 men med an- vändning av (2,6-di-trifluorometyl)-fenyl-tosylat istället för 2-metyl-butyl-tosylat erhölls titelföreningen med ett utbyte av 13 %. Denna förening ed en fast substans, som smälter vid 1l0°C (Kofler). Dess identitet och struktur bekräftades med PMR-spektroskopi och elementaranalys.
C H 0 S F % beräknat 47,46 2,28 9.03 9.05 32,18 2 funnet 47,36 2,55 8,98 8,98 32.13 10 15 20 25 30 35 7 _ 467 053 FARnAKoLoG1 Lipoxigenaser (LOs) omvandlar arakidonsyra (AA) till hydroxi- derivat och leukotriener. Dessa produkter är potenta farmako- logiska medel med potentiellt viktiga roller vid inflamma- tions- och hypersensitivitetsrubbningar. Flera LOs verkar på AA principiellt 5 L0 leder till leukotriener, 12 LO leder till 12-hydroperoxieikosatetraensyra (12 HPETE) och andra 12 hydroxiföreningar, 15 LO leder till 15 HPETE och andra 15-hydroxiföreningar och (vid lägre halt) 8 LO och ll LO.
De mest betydande produkterna i L0-reaktionsvägarna är leuko- triener, som produceras av 5-LO. Den antydda betydelsen hos SRS-A vid astma- och anafylaktiska reaktioner och upptäckten att SRS-A hör till leukotrienerna stimulerade intresset för studier av den biologiska betydelsen hos dessa substanser. LTC 4 och LTD 4 (0,1 till l nH) orsakade koncentrationsberoende kontraktioner av marsvinsileum när den användes för att be- stämma den biologiska aktiviteten hos SRS - A i relation till histamin. Det visade sig att på molbasis var histamin 200 gånger mindre aktiv än LTC 4, vilket antyder att l enhet av SRS-A(6 ng Hist, HCl) motsvarar ca 0,2 pmol LTC 4.
LTC 4 och LTD 4 ökar även kärlpermeabiliteten i marsvinsskinn och hade stimulerande egenskaper på glatt muskulatur identiska med dem, som tidigare observerats för SRS-A. LTC 4 och LTD 4 spelar en kritisk roll för mikrocirkulationen i hjärta eller lunga.
LTB 4 påverkar leukocytmigrering genom att orsaka leukocytad- hesion till endoteliumet i post-kapillära små vener och genom potenta kemotaktiska effekter. Därför är leukotriener viktiga mediatorer i värdförsvarsmekanismer såsom omedelbara hypersen- sitívitetsreaktioner och akuta inflammationsreaktioner. Vidare är effekterna av vissa cyklooxigenaser (CO) produkter och 10 15 20 25 30 35 467 053 8 leukotriener komplementära. Synergism mellan leukotrienerna orsakar sålunda plasmaläckage, och de vasodilaterande förenin- garna PGE 2 och PGI 2 kan ha betydelse vid ödembildning.
Vidare måste en stor betydelse ges till synergistiska effekter mellan leukotrienerna och tromboxan (TxA2) vid bronkokonstrik- tion. LTC 4 och LTD 4 orsakar frigivning av TxA2 i marsvins- lunga._Eftersom TxA2 är en viktig substans, som orsakar kon- striktion i andningsvägarna kan dess frigivning medverka till bronkospasm vid allergiska minifesteringar. Vidare förefaller en del resultat tyda på att LTB 4 medverkar vid vissa verk- ningar hos PAF-aceter. Icke steroida anti-inflammatoriska läkemedel (AINS) förhindrar inte anafylaxi. Omvänt ökar de hypersensitivitetsreaktioner eftersom de mobiliserar AA för LOs-reaktionsvägarna. Kortikosteroider (CS) förhindrar frigiv- ningen av prekursorn, som verkar genom att stimulera syntesen av lipomodulin. en peptidinhibitor för fosfolifasen A2. Genom att inhibera frigivningen av AA förhindrar CS bildning av icke endast CO-produkter utan även LOs-produkter och sedan bildning av leukotriener.
Den ökande kunskapen av LOs-systemet förefaller antyda nya möjligheter för utveckling av nya och mer terapeutiska medel, isynnerhet för sjukdomar relaterade till omedelbara hypersen- sitiva reaktioner såsom astma, allergi, hjärtanafylaxi. hjärn- ischemi och inflammation. Sådana läkemedel kan vara baserade på antagonism av slutprodukter eller inhibering av enzymer involverade i alstringen av och vidare omvandling av den intermediära nyckelprodukten LTA 4. En dubbel effekt på leuko- trienreaktionsvägen och cyklooxigenasreaktionsvägen kan även vara av värde. 1) 'in vitro' undersökning av 7 föreningar såsom potentiella inhibitorer av sojabönlipoxigenas a. Introduktion Honohydroxi-eikosatetraensyror (HETEs) är kvantitativt bety- dande arakidonsyrametaboliter (AA) 1 en mängd olika däggdjurs- 10 ds 20 25 30 35 9 467 oss celler och vävnader. T.ex. har 12-L-HETE identifierats från blodplättarna; 5-D-HETE från kanin PM; 12-L-HETE, ll-HETE och 15-HETE från marsvinslunga och råttmastceller; och 5-HETE, 8-HETE, 9-HETE, ll-HETE och 12-HETE bildar humana neutrofiler.
HETE-fördelningen är artberoende och representativt för AA-metabolism, katalyserad enzymetiskt med lipoxigenaser. De möjiga biologiska rollerna hos dessa produkter har inte full- ständigt belysts ännu. 12-HETE erhållna från humana blodplät- tar visade emellertid kemotatisk aktivitet för humana polymor- fonukleära leukocyter (Siegel, H.I. et 1. Proc. Natl. Acad. tSci. 11, 308-312; 1980). 5-HPETE (hydroperoxisyran) är före- gångaren till den långsamt reagerande substansen, ett mycket “verksamt kontraherande medel på glatt muskulatur, som förmed- lar symtom av omedelbar hypersensivitet. Det framgår sålunda att inhibering av lipoxigenas endast kan vara välgörande isyn- nerhet när anti-allergiska eller anti-inflammatoriska läkeme- del kartlägges. Däggdjurs- och växtlipoxigenas (soljaböna) har många biokemiska egenskaper gemensamt, och det har visats att de flesta inhibitorer för plantenzym även inhiberar lipoxige- naser härledda från blodplättar eller leukocyter (Baumann. J. et al., Prostglandins gg. 627-639, 1980). Sojabönlipoxigenas inducerar den exklusiva bildningen av 15-HPETE (C.P.A. Van Os et al, Biochim. et Biophys. Acta §§3. 177-193. 1981) och har visat sig vara tio gånger mer känslig än blodplättlipoxigenas (Wallach, D.P., et al, Biochim. och Biophys. Acta §§§. i 361-372, 1981). nessutem är 15-HBTE en patent een specifik ' inhibitor av blodplättlipoxienas (12-HETE) som indirekt stimu- lerar bildningen av tromboxan A2 (Vanderhoek, J., et al., J.Bio1og. chem. ggå, 5996-5998; (1980). 15-hydroperoxianalogen har även rapporterats undertrycka prostacyklinsyntetasaktivi- tet i grisaorta (Gryglewski, R.J. et al. Prostglandins lg, 685-713; 1976). Denna inhiberande verkan utövas av produktio- nen av en destruktiv oxiderande substans, antagligen en OH-radikal eller en substans med liknande aktivitet (Weiss, S.J., et al. Blood, åå, ll9l, 1979). 1st 20 25 467 oss 10 b. Material och metoder bl) gpektrofotometrisk analys En spektrofotometrisk metod har utvecklats för att bestämma enzymaktiviteten enligt (J. Amer. Chem. Soc, lgg, 1750-1752; 1982). I en slutvolym av 1,8 ml blandades 0,2 H luftad borax- buffert pH = 9,00 med 500 enheter sojabönlipoxigenas. När in- hibitorerna testades sattes de till 0,6 ml vid slutkoncentra- tioner från l0'lM till l0_8H följt av förinkubering 10 minuter vid rumstemperatur. Reaktionen sattes igång av l0'4M arakidonsyra. Efter inkubering vid rumstemperaturen i 90 minuter bestämdes 15-HPETE genom absorptionsmätningar vid 236 nm. b2) Behandling av resultateten Denna metod kontrollerades med kända inhibitorer för lipoxi- genas. För varje testsubstans inkluderades en kontroll med kokad lipoxigenas för att beakta eventuell absorption av före- ningen vid den använda våglängden. Den procentuella enzymetis- ka aktiviteten beräknades för varje koncentration. och den mängd substans, som erfordrades för att inhibera 50 % av enzy- maktiviteten. beräknades med linjär regression på en uppsätt- ning datapunkter, som beskriver logaritmen av koncentrationen (H) % inhibering. 11 467 053 c. Resultat N . IK (koncentration med Forenlngar 50 Q inhibering) HO /NH . _ Ho S-.C I Hcl e] âktlV *sNH2 HO H0 Û-SH 9.30 1o"5 M HO i: ._ __ __ _ -4 HO ms cnz cxIa cnz cH3 1.04 10 M Exempel 2 CH3 HO . -s Ho Ü-S 2.41 10 M Exempel 4 HO CH n -3 -5 Ho S-CH-(CH2)5-CH3 2.76 10 M Exempel 5 H0 cH HC S-Cí-(CH2)5-CH3 2.45 10 M Exempel 6 » -s Difenyltiokarbàzon 1-51 10 M 10 15 20 25 30 35 467 055 12 2) 'in vitro' potentiell inhibering av superoxidanjonradikal (02 > a. Introduktion Den inflammatoriska processen kännetecknas av en minskad inte- gritet hos den endoteliala cellbarriären. förändringar i kärl- permeabiliteten och aktivering av fagocytceller såsom polymor- fonukleära leukocyter (PMN) med den efterföljande frigivningen och alstringen i det extracellulära utrymmet av en grupp akti- va föreningar. av vilka en del är fria radikaler. Sambandet mellan dessa radikalsubstanser och de andra egenskaperna hos inflammationen är inte helt kartlagd. En väsentlig komponent i andningsutbrottet hos aktiverade inflammatoriska celler såsom PM är den envärda enzymatiska reduktionen av 02 till super- oxidanjonradikalen 02 _. En stor andel av alstrat 02 _ friges i det extracellulära utrymmet, där en spontan dismuta- tion kan ske med åtföljande bildning av H202 och 02. Den samtidiga närvaron av 02 _, H2O2 och gelatbunden metallkatalysator 1 det extracellulära utrymmet kan resultera i ytterligare alstring av mer aktiva syrehärledda molekyler såsom hydroxylgrupp (0H.), och ett singlettsyre (102).
Superoxiddismuts (SOD) fungerar som en renhållare av 02 " (HcCord et al. J. Biol. chem. ggg. 6049-6055: 1969), under det att 1-metionin och DMSO båda är OH-renhållare.
Enz-Hz - 02 --) Enz + 0 ' + 21-1* 2 son I (renhâllare) CAT metalljoner 0 *H01 -)oH.+o' 1 2 2 \ (renhallarefl 2 0 - - H + °2 2 i 1-metionin eller DMSO (renhâllare) 10 15 20 30 35 13 467 053 Experimentmekanism av substrat-xantinoxidasfriradikalbildning Schema 1 Substratxantinoxidasmodellen för alstring av fria radikaler har studerat intensivt (Fridowich, I.. J. Biol. Chem. gig, 4053-4057; 1970) och används för att alstra fria radikaler både 'in vitro' och 'in vivo' (Chmori. H.. et al. Biochen.
Pharmacol. gl, 1397-1400; 1978).
En lämplig och känslig spektrofotometrisk analys för att specifikt upptäcka och styra 02 _ är baserd på egenskapen hos denna radikal att reducera ferricytokron C (Cyt c3+).
Närvaron av xantinoxidas med hypoxantin och Cyt c3+ i bikar- bonatbuffert alstrar 02 _ som initialt reducerar Cyt c3+ till Cyt c2+ (Del Maestro, R.F.. Hicrovascular Res. gg. 255-270; 1981). följt av reoxidation av vissa Cyt oz* av OH' (Fong. K., et al., Chem. Biol. Interact. lå. 77-89; 1976).
Hypoxantin + xantinoxidas + Cyt 0342-.9 Qzïi-cyt c2++ OH' T Cyt c3+ Väteperoxid bildas genom tvâelektronreduktionen av molekylärt syre eller genom dismutation av 02 _. Katals (CAT) reduce- rar H202 til H20. b. Material och metoder Superoxidanjonrdikal 02_'-alstring Det använda förfarandet var identiskt med det. som beskrives av Del Maestro, R.F., J. Björk och K.E. Arfors (Hicrovascular Res. gg. 239-254; 1981). Reduktionen av cytokrol c3+ (Cyt c3+) analyserades i ett system sammansatt av 0,96 nH hypoxantin, 5.l0'5M Cyt c3+ i bikarbonatbuffert pH = 7.35 - -3 -3 (0,l32M NaCl, 4,7,l0 3H KC1, 2.10 H CaC12, l.2.l0 H 10 467 053 14 HgSO4, 0,0l8M NaHC03). Reaktionen startades genom tillsats av xantinoxidas i en koncentration av 0,07 U/ml. ökningen i absorbansen vid 550 nm styrdes vid 37°C i en termostaterad spektrofotometrisk cell varje minut under 4 minuter.
Varje testsubstans tillsattes före xantinoxidaset. En enhet aktivitet definierades som förändringen av 0,001 enheterlmi- nut. Den procentuella enzymatiska aktiviteten beräknades för varje koncentration av undersökta föreningar, och mängden er- forderlig substans för att inhibera 50 t av enzymet (IK50) beräknades med linjär regression pâ en uppsättning datapunk- ter, som beskriver logaritmen av koncentrationen M/2 inhibe- ring. 15 c. Resultat 467 053 Föreningar o2_renhållare' IK50 (koncentration av 50 % in- hibition) HO zNH _4 H0 S-C , Hcl 1.oo 10 M NH2 HO HOn-SH 4.91 1o'6 M HO J,CH2CH3 6 HO s-CHZCH 4.48 10 M Exempel 1 ~\CH3 HO i i _ _5 Kl * p HU s cfizcín CHZ ens 1.97 io M Exempel 2 CH3 H0 -s H0 ns 2.41 10 M Exempel 4 H0 cH | 3 _6 Ho s-cH-(cnys-cns 4.48 10 M Exempel 5 H0 cH | 3 _5 HO S"CH"(CH2)5~CH3 7.76 10 M Exempel 6 -s Kamferol 9-05 10 M *3 , 4 -dihydroxifenylättiksyray _ 5 3.87 10 H UI 10 15 20 25 30 467 053 16 ål 'in vitro' analys av föreningar i arakidonkaskadmetabolism i humana blodplättmikrosomer a. Material och metoder Den enzymatiska analysen utfördes på en silanbehandlad glasyta med metoden enligt P. Ho, P. Walters och H, Sullivan (Prostag- landins lg. 951; 1976). Reaktinsblandningen innehållande 50 mM tris HCl buffert, pH 7,9, 5 mM 2-tryptofan. 2 H-metemoglobin, 0,2 mg mikrosomalt pulver och testföreningen i en total volym av 0,2 ml inkuberades vid 37°C under 5 minuter före tillsatsen av ioui 2oun14c arakiaonsyra (o.oauc1). Efter 5 minuters inkubering avslutades omsättningen genom tillsats av l0ul lM citronsyra.
Blandningen extraherades 4 gånger med 0.5 ml vattenfri dietyl- eter och torkades med natriumsulfat. återstoden återsuspende- rades i ca 40u1 eter och utsattes för kromatografi på silikagelplattor. Elueringssystemet bestod av dietyleter/me- tanol/ättiksyra (90:l:2). RF-värdena mättes relativt arakidon- syra. Tunnskiktskromatografiplattor (TLC) exponerades på LKB- -ultrafilm under ca 24 timmar. Partiell identifiering av fläckarna utfördes med löpande standardsubstanser (PGA PGB2. PGE2. PGF2c, PXB2, arakidonsyra) i samma lös- ningsmedelsystem. Kvantitativa resultat erhölls genom kart- 20 läggning av den framkallade filmen med en transmissionsdensi- tometer (EC apparatur 910) med en mellankopplad Hewlett Packard 339OA integrator. Imidazol och indometacin inkludera- des som positiva standarder för specifik inhibering av trom- boxansyntetas resp. cyklooxigenas.
I) 17 467 053 b. Cyklooxígenasínhíberíng 1 humana blodplättsmikrosomer Föreningar IK50 (koncentration vid 50 % inhibering) HO -6 Ho SH 9.23 10 M HO -6 H0 S CH2ïHCH2 CH3 4.31 10 M Jil * Exempel 2 CH3 "-5 HO:]:::1- Ho S 1.68 10 M Exempel 4 H0 cH HO S-ïF(CH2)5-CH3 3.46 10 M Exempel 6 IndOmetaCin 1,12 10-5 M -4 Fenylbutazon 2'74 lo M Aktiviteten hos substanserna 1 cyklooxigenaset kvantifieras genom de tvâ fläckar, som motsvarar PGE2 och TXB2 (för- hållande PGE2/TxB2). 10 15 20 25 30 467 053 18 5) 'in vitro' inhibition av prostaglandinsyntetas i vesikel- mikrosomer i sädesvätska från bagge a. Material och metoder En förbättrad analys togs fram baserat på de publicerade metoderna enligt Baumann et al (Nunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharm. QQ1, 73; 1979) och Takeguchi. C. et al (Biochem. lg, 2372; 1971). Den enzymatiska radioanalysen utfördes på en silanbehandlad glasyta. Reaktionsblandningen innehållande 50 mH trís HCl buffert, pH = 8,3 i närvaro av reducerad glutation (GSH), l mH samt hydrokinon. 0,55 mM. testsubstansen och 50ug av vesikelmikrosomalt pulver från baggesädesvätska i total volym av 0,2 ml inkuberades 5 min. vid 37”C före till- sats av 10111 Mc arandonsyra 104m (moaucn. Efter 30 minuters inkubering med tillfällig skakning avslutades reaktionen genom tillsats av l0ul citronsyra lM.
Blandningen extraherades fyra gånger med 0,5 ml vattenfri dietyleter och torkades ned med natriumsulfat. återstoden âtersuspenderades i ca 40ul eter och utsattes för kromato- grafi på silikagelplattor. Elueringssystemet bestod av dietyl- eter/metanol/ättiksyra (45:l:2). RF-värdena mättes med refe- rens till arkidonsyra. Tunnskiktskromatografiplattor exponera- des för LKB-ultrafilm under ca 20 timmar. Preliminär identi- fiering av fläckarna utfördes med löpande standardföreningar (PGEI. PGE2 PGF1a, PGF2a, PGAI, PGA2, PGBI, PGB2) i samma lösningsmedelsystem. Kvantitativa resultat erhölls genom densitometri.
Il 19 467 oss . Resultat -Autoradiografkvantifiering Föreningar % variation PGFza PGEZ PGDZ H0 HO SH + 64.25 - 44.77 - 19.53 s 1o'5 M HO a: Ho S-CHZICHCHZ-CH3 + 20.19 - 5.48 + 11.70 CH3 3.2 10-6 M Exempel 2 HO _ n _ 0 _ 006 H0 S 17 97 2 05 2 3.2 1o'6 M Exempel 4 fenylbutazøn _ " _ s 1o'5 M 10 15 20 467 055 20 5) 'in vitro' kartläggning av föreningar som potentiella inhi- bitorer av xantinoxidas a. Material och metoder Xantinoxidasaktivitet bestämdes med metoden enligt H.M.
Kalckar (J. Biol. Chem. 167, 429-443, 1947) som mäter urin- syrabildningen spektrofotometriskt.
I en spektrofotometrisk kyvett, sattes xantinoxidas till en slutkoncentration av 0,01 enheter/ml. följt av fosfatbuffert 0,05 H, pH = 7,4 eller inhibitorn. Reaktionen sattes igång_ genom tillsatt xantin vid en slutkoncentration av 5.l0_5M.
Frigivningen av urinsyra styrdes vid 295 nm varje 30 sekund under 2 minuter (linjär fas). En aktivitetsenhet bestämdes som förändringen av 0.001 enheter/minut. Den procentuella enzyma- tiska aktiviteten beräknades för varje koncentration undersökt förening, och den mängd substans. som erfordrades för att in- hibera 50 % av enzymet (IKSO) beräknades med linjär regres- sion på en uppsättning datapunkter, som beskriver logaritmen av koncentrationen H som funktion av procent inhibering.
O! 467 053 Ho SH 21 . Resultat Föreningar IK50 (koncentration vid 50 % inhibering) HO 2.37 1o'4 M ÖÖ Hø _ _ Å i *4 Ho s cH2 en cH2 CM3 5.11 10 M cH Exempel 1 3 *mn fi* ._ ._ _ '4 HO s CH (cH2)5 CH3 s.s7 io M Exempel 5 F°1SYra 6.76 1o'7 M Kamferol 7.89 1o'6 M 10 15 20 25 30 35 467 nss 22 §) Inhibering av humant leukocytlipoxigenas (LO) a) Inhibering på human polynukleära 5- och 12-lipoxigenaser Protokoll för experiment nr 1: 1. Inkubering av 15 x 106 humana leukocyter/ml med Ca2+ 2 2+ mM. Hg 0,5 mH i närvaro av inhibitorerna vid 37°C under 20 minuter. 2. Stimulering med lug jonofor (A23l87)/ml under 4 min. 3. Stopp av inkuberingen med l volym metanol. 4. Analys med TP-HPLC, kolonn C18. Sum. 5. Mätning av topparnas höjd och jämförelse med inre standard (PGB2).
Experiment nr 1: analys av resultaten b) Inhibering på humana polynukleära 5-. naser ' 12- och l5-lipoxige- IK5o Produkt s-HETE LTB4 12-HETE H0 cH3 - scn ëncn -cH 1o'6 M 1o'6 M 1o'6 M Ho 2 2 3 Exempel 1 Ho Ho:1:::]-SH 2 x 1o'6M 2 x 1o'6M 2 x 1o'5¶ Ü 10 15 20 25 30 35 23 Protokoll för experiment nr 2: 467 053 l. Inkubering av ll x 106 humana leukocyter/ml med inhibi- torerna under 20 minuter (2 mM Ca2+ och 0,5 mM Mg2+) vid 37°C. 2. Stimulering med lOug arakidonsyra och lug jonofor (A23l87)/ml under 4 minuter. 3. Stopp av inkuberingen med 1 volym metanol och analys av RP-HPLC. 4. Mätning av topparnas höjd och jämförelse med inre standard (PGB2).
Experiment nr 2: analys av resultaten IK50 Produkt 5-HETE 12-HETE 15-HETE HHT LTB4 H0 HQÛ-sn io°6M 2.1o'6M 5.1o'5M 2.1o'5M 3.1o'6M HO CH3 I -6 -5 -5 -5 -6 H0 S-CHZCH-CH2-CH3lO M 10 M 10 M 5.10 M 3.10 M Exempel 1 H0 cH3 I -6 -6 -5 -6 6 Ho S-CH (CH2)5-CH3 10 M 2.10 M 10 M 2.10 M 10 M Exempel 5 Anmärkningar Stimulering av 15-lipoxigenas med ovanstående tre föreningar vid koncentrationer på 10- 6 M till 3 x l0_5M noteras under det att 5-lipoxigenas inhiberas vid dessa koncentrationer. 467 053 24 Det skall framhållas att i experiment nr 1 har leukocyterna stimulerats med enbart jonoforen under det att i experiment nr 2 cellerna har stimulerats med jonoforen och arakidonsyra.
Närvaron av arakidonsyra exogen ökar 10 gånger IDSO för in- hibitorerna. A andra sidan medger tíllsatsen av arakidonsyra mätning av aktiviteten hos 15-lipoxigenas. som normalt inte kan bestämmas 1 leukocyter, som stimulerats med enbart jonofor.
Claims (4)
1. Katekolderivat med den allmänna formeln HO HO S - R vari R betecknar en rak eller grenad acyklisk kolvätegrupp med från 1 till 8 kolatomer, varav en eventuellt är asymmetrisk, en mono- eller bicyklisk alkylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer, varvid en av kolatomerna i den mono- eller bicyklíska alkylqruppen eventuellt är aeymmetrisk, en fenylgrupp, en halofenylgrupp, en nitrofenylqrupp eller en fenylgrupp substituerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer eller trifluorometylgrupper eller COOY-grupper, vari Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med från 1 till 5 kolatomer till användning som terapeutikum.
2. Ett förfarande för framställning av katekolderivat med formeln H0 HO S'-'R vari R betecknar en rak eller grenad acyklisk kolvätegrupp med från 1 till 8 kolatomer, varav en eventuellt är asymmetrißk, en mono- eller bicyklisk alkylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer. varvid en av kolatomerna i den mono- eller bicykliska alkylqruppen eventuellt är asymmetrísk, en fenylqrupp, en halofenylgrupp, en nitrofenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer eller trifluorometylgrupper eller COOY-grupper, vari Y betecknar en 467 053 26 väteatom eller en alkylgrupp med från 1 till 5 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man under återlopp i en vattenfri alkanol omsätter S-(3,4-dihydroxifenyl)-isotiokarb- amid, som har formeln II, med ett tosylat med formeln III, vari R är definierad som ovan. Ho CI? NH R'-WD'-S -< :>-CH _ X/ I 3 ' HO S -C o »H2 II III
3. Terapeutisk komposition, vari den aktiva ingrediensen är en tillräcklig mängd av minst en av föreningarna med formeln H0 HO S - R vari R betecknar en rak eller grenad acyklisk kolvåtegrupp med från 1 till 8 kolatomer, varav en eventuellt är asymmetrisk, en mono- eller bicyklisk alkylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera alkylgrupper med från I till 7 kolatomer, varvid en av kolatomerna i den mono- eller bicykliska alkylgruppen eventuellt är asymmetrisk, en fenylqrupp. en halofenylgrupp, en nitrofenylgrupp eller en fenylgrupp substituerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer eller tri- fluorometylgrupper eller COOY-grupper, vari Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med från 1 till 5 kolatomer. tillsammans med ett lämpligt utdrygningsmedel eller en bärare.
4. Förening med formeln HO Ho S-'R b? 27 467 053 var1 R betecknar en rak eller grenad acyklísk kolvätegrupp med från l till 8 kolatomer, varav en eventuellt är asymmetrísk, en monoeller bicyklisk alkylgrupp eventuellt substítuerad med en eller flera alkylqrupper med från 1 till 7 kolatomer, varvid en av kolatomerna i den mono- eller bícyklíska alkylgruppen eventuellt är asymetrísk, en fenylgrupp, en halofenylgrupp, en nítro- fenylgrupp eller en fenylgrupp eubstítuerad med en eller flera alkylgrupper med från 1 till 7 kolatomer eller trífluorometyl- grupper eller COOY-grupper, vari Y betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med från 1 till 5 kolatomer till användning som läkemedel med lípooxigenas och cyklogenas- ínhíberande effekt såsom antíínflammatoríska, antítrombotíska, antíallergíska, antííschemieka och antíanafylaktíska medel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8603793D0 SE8603793D0 (sv) | 1986-09-10 |
SE8603793L SE8603793L (sv) | 1987-03-27 |
SE467053B true SE467053B (sv) | 1992-05-18 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8603792A SE464522B (sv) | 1985-09-26 | 1986-09-10 | Nya bicykliska katekolderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
SE8603793A SE467053B (sv) | 1985-09-26 | 1986-09-10 | Katekolderivat till anvaendning som terapeutikum, foerfarande foer framstaellning daerav samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8603792A SE464522B (sv) | 1985-09-26 | 1986-09-10 | Nya bicykliska katekolderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4699919A (sv) |
JP (2) | JPS6284055A (sv) |
AR (2) | AR241702A1 (sv) |
AT (2) | AT402070B (sv) |
BE (2) | BE905433A (sv) |
CA (2) | CA1278299C (sv) |
CH (2) | CH668421A5 (sv) |
DE (2) | DE3632841A1 (sv) |
DK (2) | DK165115C (sv) |
DZ (2) | DZ991A1 (sv) |
ES (2) | ES2001705A6 (sv) |
FI (2) | FI87646C (sv) |
FR (4) | FR2587699B1 (sv) |
GB (3) | GB8523776D0 (sv) |
HK (2) | HK91289A (sv) |
IE (2) | IE59479B1 (sv) |
IT (2) | IT1235761B (sv) |
LU (2) | LU86590A1 (sv) |
MA (2) | MA20779A1 (sv) |
MY (2) | MY103521A (sv) |
NL (2) | NL189410C (sv) |
NO (2) | NO165238C (sv) |
OA (2) | OA08416A (sv) |
PT (2) | PT83437B (sv) |
SE (2) | SE464522B (sv) |
SG (1) | SG65889G (sv) |
TN (2) | TNSN86134A1 (sv) |
ZA (2) | ZA866905B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
AU1520699A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Johns Hopkins University, The | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
AU2009274571A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation of histone deacetylase 1 (HDAC1) protects against DNA damage and increases neuronal survival |
WO2013016193A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Massachusetts Istitute Of Technology | Activators of class i histone deacetlyases (hdacs) and uses thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
JPS506340A (sv) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-10 SE SE8603792A patent/SE464522B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866905A patent/ZA866905B/xx unknown
- 1986-09-10 ZA ZA866906A patent/ZA866906B/xx unknown
- 1986-09-10 SE SE8603793A patent/SE467053B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AR AR86305208A patent/AR241702A1/es active
- 1986-09-11 AR AR86305207A patent/AR242559A1/es active
- 1986-09-15 BE BE0/217166A patent/BE905433A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 BE BE0/217165A patent/BE905432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 FI FI863742A patent/FI87646C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 FI FI863743A patent/FI84480C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86590A patent/LU86590A1/fr unknown
- 1986-09-16 US US06/908,407 patent/US4699919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-16 LU LU86591A patent/LU86591A1/fr unknown
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602383,A patent/NL189410C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518782A patent/CA1278299C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 CA CA000518781A patent/CA1318686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602382,A patent/NL189334C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DZ DZ860203A patent/DZ991A1/fr active
- 1986-09-23 DZ DZ860202A patent/DZ990A1/fr active
- 1986-09-25 ES ES8602173A patent/ES2001705A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 GB GB8623075A patent/GB2189782B/en not_active Expired
- 1986-09-25 DK DK457486A patent/DK165115C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 PT PT83437A patent/PT83437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863834A patent/NO165238C/no unknown
- 1986-09-25 IE IE253386A patent/IE59479B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 PT PT83436A patent/PT83436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 CH CH3849/86A patent/CH668421A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623074A patent/GB2181431B/en not_active Expired
- 1986-09-25 DK DK457386A patent/DK168334B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 CH CH3848/86A patent/CH668261A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253286A patent/IE59478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58962A patent/OA08416A/xx unknown
- 1986-09-25 NO NO863835A patent/NO170415C/no unknown
- 1986-09-25 OA OA58963A patent/OA08417A/xx unknown
- 1986-09-25 ES ES8602155A patent/ES2001440A6/es not_active Expired
- 1986-09-26 FR FR8613427A patent/FR2587699B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 FR FR868613426A patent/FR2587698B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 IT IT8621837A patent/IT1235761B/it active
- 1986-09-26 FR FR8613428A patent/FR2587702B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 DE DE19863632841 patent/DE3632841A1/de active Granted
- 1986-09-26 MA MA21007A patent/MA20779A1/fr unknown
- 1986-09-26 JP JP61226318A patent/JPS6284055A/ja active Granted
- 1986-09-26 AT AT0257486A patent/AT402070B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 DE DE19863632824 patent/DE3632824A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613429A patent/FR2587703B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 AT AT0257386A patent/AT396469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 MA MA21008A patent/MA20780A1/fr unknown
- 1986-09-26 TN TNTNSN86134A patent/TNSN86134A1/fr unknown
- 1986-09-26 IT IT8621836A patent/IT1235760B/it active
- 1986-09-26 JP JP61226319A patent/JPS6284080A/ja active Granted
- 1986-09-26 TN TNTNSN86135A patent/TNSN86135A1/fr unknown
-
1988
- 1988-05-06 MY MYPI88000476A patent/MY103521A/en unknown
- 1988-05-09 MY MYPI88000490A patent/MY105863A/en unknown
-
1989
- 1989-05-23 US US07/356,568 patent/US5013756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 SG SG658/89A patent/SG65889G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK912/89A patent/HK91289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 HK HK461/90A patent/HK46190A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Piper et al. | Stimulation of arachidonic acid metabolism and generation of thromboxane A2 by leukotrienes B4, C4 and D4 in guinea-pig lung in vitro. | |
DE69328716T2 (de) | CoA-IT- UND PAF-INHIBITOREN | |
US4857558A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
Piper et al. | Leukotrienes | |
US5688821A (en) | Unsaturated fatty acyl derivatives of 2-aminothiazoleacetic acid and their salts as inhibitors of phospholipase A2 derived from human sources | |
SE467053B (sv) | Katekolderivat till anvaendning som terapeutikum, foerfarande foer framstaellning daerav samt terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
Samhoun et al. | Actions and interactions of lipoxygenase and cyclo-oxygenase products in respiratory and vascular tissues | |
JPH0379337B2 (sv) | ||
Vane | Anti-inflammatory drugs and the arachidonic acid cascade | |
US4659732A (en) | Lipoxygenase inhibiting 1-arylalkyl-, 1-arylthio-, and 1-aryloxypyrazole-4,5-diones | |
US5496855A (en) | Anti-inflammatory compounds | |
US4624964A (en) | Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors | |
US5229421A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
DE69008428T2 (de) | Leukotrienantagonisten. | |
HUPPERICH et al. | Substrate and inhibitor specificity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase determined with substrate-analogue CoA-thioesters and CoA-thioethers | |
McGuire et al. | Metabolism of (5E)-6a-carboprostaglandin I2 by rhesus monkey lung 15-OH prostaglandin dehydrogenase | |
JPH1149675A (ja) | Ab5366物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8603793-4 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8603793-4 Format of ref document f/p: F |