CH669599A5

CH669599A5 -

Info

Publication number: CH669599A5
Application number: CH4154/86A
Authority: CH
Inventors: Charles John Robert Hedgecock; David Alun Rowlands; Peter David Kennewell; Martret Odile Le
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-10-18
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1989-03-31
Also published as: GB2183637B; IT1214729B; JPS6299372A; FR2588871B1; FR2588871A1; GB8525716D0; GB2183637A; GB8624893D0; DE3635413A1; NL8602610A; IT8648565A0

Description

669 599

REVENDICATIONS

2

L'invention a pour objet les produits de formule (I):

1. Dérivés de l'acide thiophène acétique sous forme racémique ou optiquement active, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):

.y'2

5l_c s>chT \

0 OH

dans laquelle R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle, trihalogénométhyle, alcoxy, cyclohexyle ou hétérocyclique, ainsi que leurs sels.

2. Dérivés de l'acide thiophène acétique selon la revendication 1 et leurs sels, caractérisés en ce que R! représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle.

3. Dérivés selon la revendication 1, dont les noms suivent:

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophénacétamide,

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthylacét-amide,

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-isopropyl-acétamide,

et leurs sels.

4. Dérivés de l'acide thiophène acétique selon la revendication 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

5. Dérivés de l'acide thiophène acétique selon la revendication 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

6. Dérivés selon la revendication 3 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique répondant à la formule (I) de la revendication 1 ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):

J

// W î1

" n -CH-C-OH

(II)

dans laquelle A et Rx ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III):

R, — NH—OH HCl iOV

II \ 0 OH

(I)

dans laquelle Rj et R2, identiques ou différents, représentent un io atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle, trihalogénométhyle, alcoxy, cyclohexyle ou hétérocyclique, ainsi que leurs sels.

15 Certains composés de formule (I) possèdent un ou plusieurs carbones asymétriques, et il va de soi que ces produits peuvent se trouver sous forme racémique ou optiquement active.

Dans la formule (I) et dans ce qui suit:

— le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 20 4 atomes de carbone désigne un radical méthyléthyle, propyle, iso-

propyle, butyle linéaire ou ramifié;

— le terme atome d'halogène désigne par exemple un atome de fluor, de chlore ou de brome;

— le terme radical trihalogénométhyle désigne par exemple un 25 radical trifluorométhyle;

— le terme radical alcoxy désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire ou ramifié;

— le terme radical hétérocyclique désigne par exemple un radical thiényle, furyle, tètrahydrofuryle ou pyridyle.

30 Les sels des produits de formule (I) selon l'invention peuvent être les sels alcalins et notamment les sels de sodium et de potassium.

Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que Rt représente un radical alcoyle renfermant de 35 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un radical phényle. Parmi ceux-ci, on retient plus particulièrement les produits dont les noms suivent:

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophénacétamide,

40 — le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthylacét-amide,

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-isopropyl-acétamide,

et leurs sels.

45 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II):

50

an)

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, en présence d'un agent de condensation et, si désiré, on salifie le produit ainsi obtenu.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que:

— l'agent de condensation est le N,N'-carbonyldiimidazole;

— la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

9. Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des composés selon l'une des revendications. 4, 5 ou 6.

DESCRIPTION

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation et les compositions les renfermant.

R,

JU ^-S-OH

ai)

dans laquelle A et R! ont la signification déjà indiquée, avec un 55 produit de formule (III) :

R, — NH—OH HCl

(IH)

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, en présence d'un 60 agent de condensation et, si désiré, on salifie le produit ainsi obtenu.

Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation décrit ci-dessus est caractérisé en ce que:

— l'agent de condensation est le N,N'-carbonyldiimidazole; 65 — la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.

La salification éventuelle des produits de formule (I) est effectuée selon les méthodes usuelles.

3

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On peut préparer ces sels sans isoler intermédiairement les bases correspondantes.

Les produits objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés inhibitrices de la lipoxygénase et de la cyclooxygénase de l'acide arachidonique.

De plus, ils présentent une bonne activité anti-inflammatoire in vivo et in vitro ainsi qu'un pouvoir inhibiteur in vitro de la constric-tion induite par un antigène, dans le poumon du cochon d'Inde.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique de formule (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

La présente invention a ainsi également pour objet les nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique tels que définis par la formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Parmi ceux-ci, on retient notamment les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un radical phényle ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les dérivés de formule (I) dont les noms suivent:

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophénacétamide,

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthylacét-amide,

— le N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-isopropyl-acétamide,

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme et des troubles du système immunitaire.

L'invention s'étend en outre aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments tels que définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 1 et 300 mg, et de préférence entre 50 et 200 mg de principe actif par jour.

Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention peuvent être préparés selon le procédé du brevet français N° 2 068 425.

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1:

N-Hydroxy-a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène-N-mèthylacétamide

On agite pendant 10 minutes à température ambiante 4,7 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans une solution comprenant 5 g d'acide a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène acétique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 3,2 g de chlorhydrate de N-méthylhydroxy-amine et agite pendant 48 heures à température ambiante. On élimine le solvant sous pression réduite, reprend le résidu par un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (6-4) et le Chromatographie sur silice. On recueille 3,28 g de produit attendu. F = 94-96° C.

Spectre IR: v0h = 3200, vc = 0 = 1625 cm-1.

Spectre RMN{DMSO): 10,18 (s, IH, OH), 7,81 (dd, 2H, aromatique), 7,50-7,75 (m, 4H, aromatique), 7,13 (d, 1H, aromatique), 4,75 (q, IH, CH), 3,15 (s, 3H, MeN), 1,44 (d, 3H, Me-C).

Analyse pour ClsH14N03S:

Calculé: C 62,48 H 4,89 N4,86 S 11,12 Trouvé: C 62,29 H 5,23 N4,95 S 10,74

Exemple 2:

N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophénacétamide

En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant le chlorhydrate d'hydroxylamine, on obtient le produit attendu.

Exemple 3:

N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-isopropylacétamide

En opérant comme à l'exemple 1, mais en utilisant le chlorhydrate de N-isopropylhydroxylamine, on obtient le produit attendu. F = 114°C.

Spectre IR: v0H = 3100, vc = 0 = 1630 cm-1.

Spectre RMN (DMSO): 9,61 (s, IH, OH), 7,8-7,85 (m, 2H, aromatique), 7,5-7,7 (m, 4H, aromatique), 7,1 (d, 1H, aromatique), 4,5-4,75 (m, 2H, 2 x CH), 1,4 (d, J = 7Hz, 3H CH3), 1,05,1,1 (2d, J = 7Hz, 6H, 2 x CH3 isopropyl).

Exemple 4:

On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante:

— N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthyl-acétamide 50 mg

— excipient q.s. pour un comprimé terminé à . . . . 300 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.)

Exemple 5:

On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante:

— N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-isopropyl-acétamide 50 mg

Etude pharmacologique

Modification de métabolisme de l'acide arachidonique A) On a déterminé la capacité d'inhibition en même temps de la voie lipoxygénase et de la voie cyclooxygénase de l'acide arachidonique en utilisant 2 modes opératoires.

1) On a marqué préalablement, avec de l'acide arachidonique tritié, des leucocytes polynucléaires péritonéaux de rat, puis, après incubation en présence du produit à tester, on les a soumis au calcium ionophore A 23187. La quantité de produit marqué libéré en 5-lipoxygénase ou autres produits est calculée par Chromatographie en couche mince. L'activité du produit à tester est exprimée en IC50, dose en micromoles permettant l'inhibition de la libération totale du produit marqué dans le solvant ou transformé en 5-lipoxygénase.

2) Selon une seconde méthode, on soumet à une incubation des leucocytes polynucléaires péritonéaux de cochon d'Inde et le composé à tester, puis on les soumet à de l'acide arachidonique tritié et du calcium ionophore. Cette méthode ne tient pas compte de l'assimilation de l'acide arachidonique dans les phospholipides cellulaires. Les produits incubés sont séparés par Chromatographie en couche mince en différents produits dérivant de l'acide arachidonique. L'effet du produit à tester

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

est exprimé en IC5Û, dose micromolaire permettant l'inhibition de la formation de thromboxane B2 (TxB2), d'acide 12-hydroxy heptadêcatriénoïque (HHT) et d'acide 5-hydroxy ei-cosatétraénoïque (5-HETE).

Résultats:

Transformation de l'acide arachidonique (ICS0)

N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthyl-acétamide

Acide a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène acétique

Leucocytes polynucléaires de rat

— libération totale

— 5-lipoxygénase

>1 0,35

>100 >100

Leucocytes polynucléaires de cochon d'Inde

— TxB2

— HHT

— 5-HETE

2,8 2,5 0,2

<0,01 <0,01 >1

B) On détermine l'activité du composé de l'exemple 1 comme inhibiteur de synthèse d'eicosanoïdes dans les neutrophiles péritonéaux de cochon d'Inde en présence d'acide arachidonique marqué au Carbone 14 et de calcium ionophore A. 21387 selon la méthode de J. Harvey et DJ. Osborne, modifiée (J. Pharmacol. Methods 9(2). 147-55, 1983).

Produit de l'exemple

CI50 (micromoles) neutrophiles de cochon d'Inde

Thromboxane B2

5-HETE

1

2,8

0,22

2

0,32

10

3

4,0

0,22

Les produits ci-dessus montrent tous une activité inhibitrice importante sur la formation de thromboxane B2. Les produits des exemples 1 et 3 sont également de bons inhibiteurs de la lipoxygénase.

C) Activité anti-inflammatoire.

• Essais in vivo

1) Œdème à la carraghénine

Dans le test de l'œdème à la carraghénine, le composé à tester est administré par voie orale 30 minutes avant l'administration de la carraghénine, et on évalue l'œdème formé 3 heures plus tard. Les résultats de ce test sont donnés dans le tableau ci-dessous.

2) Inhibition de l'accumulation cellulaire de l'éponge

Le composé à tester est administré par voie orale 30 minutes et 6 heures après l'implantation.

On recueille les cellules 24 heures après cette implantation. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition dans le tableau ci-dessous.

• Essai in vitro

Inhibition de l'agrégation induite par le PAF des leucocytes polynucléaires du rat.

Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Activité anti-inflammatoire (% inhibition)

N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthyl-acétamide

Acide a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène acétique

Œdème à la carraghénine 20 mg/kg p.o. lOOmg/kgp.o.

50,5** 61,8**

DE30=0,33 mg/kg p.o.

Accumulation cellulaire 5 mg/kg p.o. x 2 10 mg/kg p.o. x 2 25 mg/kg p.o. x 2 50 mg/kg p.o. x 2

23,0** 32,8**

18,5 50,9**

Agrégation des leucocytes polynucléaires 1 nM 10 nM 100 nM

9,2 12,8 21,7

-13,9 24,6

** p < 0,005

D) Activité antiasmathique

On détermine le pouvoir inhibiteur in vitro de la constriction induite par un antigène dans le poumon du cochon d'Inde. On prélève les poumons d'animaux sensibilisés et on les perfuse par les bronches. 30 minutes avant de les soumettre à l'antigène, on administre par voie orale une dose de produit à tester qui permet de mesurer l'accroissement de l'inhibition du disfonctionnement du poumon induit par l'antigène chez les cochons d'Inde sensibilisés.

Résultats:

Activité antiasthmatique (% inhibition)

N-hydroxy-a-méthyl-5-benzoyl-2-thiophène-N-méthylacétamide

Poumon perfusé

1 nM

-16,7

10 nM

68,3*

100 nM

100**

Disfonctionnement du poumon 10 mg/kg p.o.

50 mg/kg p.o.

100 mg/kg p.o.

-49,0

61,3**, 37,4* -6,7

*p < 0,05; **p < 0,005

5

10

15

20

25

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R