NL8602382A - Catecholderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Catecholderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8602382A NL8602382A NL8602382A NL8602382A NL8602382A NL 8602382 A NL8602382 A NL 8602382A NL 8602382 A NL8602382 A NL 8602382A NL 8602382 A NL8602382 A NL 8602382A NL 8602382 A NL8602382 A NL 8602382A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- catechol
- tosylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
&
Reg.nr: 125690 dH/SE
Catecholderivaten, werkwijze voor de bereiding'ervan alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. * .*-* * * . ·* · % - ·?*
De uitvinding heeft betrekking op catecholderivaten/ op een werkwijze voor de bereiding ervan en op therapeutische ' preparaten die ze bevatten. :
De uitvinding verschaft nieuwe catecholderivaten met de - 5 algemene formule 1, waarin R voor stelt een acyclische jcoolwater- _ ^ stofgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 8 koolstofatomen, waarvan er één eventueel asymmetrisch is, een mono- of bicyclo- alkylgroep welke eventueel door één of meer aikylgroepen met * "* ...» . 1 tot 7 koolstofatomen gesubstitueerd is, waarbij één van de kool- 10 stofatomen van de mono- of bicycloalkylgroep eventueel asymmetrisch is, een fenylgroep, een halogeenfenylgroep, een nitrofenyl-. grgep of een fenylgroep welke gesubstitueerd is door één of meer ·' ‘ - aikylgroepen met 1 tot 7 koolgtofatomen of trifluormethylgroepen of COOY-groepen, waarinΎ een waterstofatoom'of een alkylgroep t 15 met 1 tot 5 koolstofatomen voorstelt.
De hierboven gedefinieerde verbindingen zijn remmers van lipoxygenase en cyclooxygenase. Zij kunnen bij de humane therapie gebruikt worden als niet-steroïde middelen tegen ontstekingen, trombose, allergie, ischemieen anafylaxie.
20 De uitvinding verschaft voorts een werkwijze voor de bereiding van de catecholderivaten, waarbij men, bij terugvloei-·. temperatuur in een water vrije alkanol, S-(3,4-dihydroxyfenyl)- isothioureum met de formule 2 laat reageren met een tosylaat met de algemene formule 3,waarin R de hierboven gedefinieerde beteke-25 nis heeft.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reagentia in watervrije methanol gedurende 48 tot 72 uur onder een inerte atmosfeer onder terugvloeiing te verwarmen. Het S-(3,4-dihydroxyfenvl)-isothioureum met formule 2 wordt bij voorkeur 30 als het hydrochloride gebruikt. De door R voorgestelde groep in het tosylaat met formule 3 kan racèmisch of optisch aktief zijn.
8502332 * -i - 2 -
Het S-(3,4-dihydroxyfenyl)-isothioureum met formule 2 kan bereid worden met een methode die afgeleid is van die welke beschreven wordt door J. Daneke, U. Jaenke, B. Pankow en H.W.Wanzlick, Tetrahedron Letters 1970, 15, 1271. Het tosylaat 5 met formule 3 kan bereid worden met een methode die afgeleid is van die welke beschreven wordt door A. Stritwieser Jr en A.C.
Wais Jr, J. Qrg. Chem., 1962, 27, 290.
De uitvinding heeft tenslotte'betrekking op farmaceutische preparaten waarin als een werkzaam bestanddeel tenminste één 10 van de hierboven gedefinieerde verbindingen gebruikt wordt.
Voorbeeld I
4- (2-methylbutylthio) -catechol (R = -CH^-CH (CH^) -CH^,-CH^) 22 g (0,1 mol) S-(3,4-dihydroxyfenyl)-isothioureum werd in 50 ml watervrije methanol opgelost. in een 1 1 kolf voor-15 zien van een magnetische roerder en onder een stikstofstroom.
De oplossing werd verwarmd en een natriummethanolaatoplossing die 9,2 g natrium (4 equivalenten) in 150 ml watervrije methanol bevatte, werd toegevoegd. 24,2 g (0,1 mol) 2-methylbutyltosylaat opgelost in 50 ml methanol werd bij het kookpunt van methanol 20 in het reactiemengsel gegoten.
Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur onder terug-vloeiing verwarmd, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk (2000 pascal) afgedampt werd. Het residu werd in gedeminerali-seerd water opgenomen en met 20% zoutzuur aangezuurd. Na extrac-25 ties met diethylether werd de organische fase met water gewassen en vervolgens over watervrij natriumsulfaat gedroogd. Door afdampen van de diethylether werd een rode olie verkregen die door chromatografie over silicagel gezuiverd werd, met hexaan:ethyl-acetaat in volumeverhouding 95:5 als eluens. De opbrengst be-30 droeg 54%. De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C H O S
% berekend 62,24 7,60 15,06 15,10 % gevonden 62,08 7,69 15,18 14,99 8602382 r h - 3 -
Voorbeeld II
(+)-4-(2-methylbutylthio)-catechol (R = -CH^-CH(CH^)-CH?-CH.J
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met λ-2-methylbutyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, 5 werd de titelverbinding in een opbrengst van 54% verkregen. Het produkt is een gele olie. - + 22,52, C = 0,6, chloroform.
De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C HOS
10 % berekend 62,24 7,60 15,06 15,10 % gevonden 62,21 7,67 15,22 15,01
Voorbeeld III
4-menthylthio-catechol (R ~ menthyl)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar 15 met menthyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 8% verkregen. Deze verbinding is een vaste stof die smelt bij 124°C (Kofler). De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
20 C H 0 S
% berekend 68,53 8,63 11,41 11,43 % gevonden 68,48 8,74 11,23 11,28
Voorbeeld IV
4-(+)-menthylthio-catechol (R = £-menthyl) 25 Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met λ-menthyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 10% verkregen. Deze verbinding is een vaste stof die smelt bij 119°C (Kofler).
23 @ = + 93,98, C = 5, ethanol. De identiteit en structuur van 30 deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
8602382 ψ « - 4 -
C Η Ο S
% berekend 6S,53 8,63 11,41 11,43 % gevonden 67,99 8,37 11,22 12,05
Voorbeeld V
5 4-(1-methylheptylthio)-catechol (R = -ca(GH3)-(CHJ=-CHj)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met i-methylheptyltosylaat in plaats van 2-methylbutylto.sy-laat, werd· de titelverbinding in een opbrengst van 26%"verkregen. Deze verbinding is een olie. De identiteit en structuur van deze 10 verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C H OS
% berekend 66,10 8,70 12,58 12,60 % gevonden. 65,90 8,65 12,74 12,50
15 Voorbeeld VI
(+)-4-(1-methylheptylthio)-catechol (R - -CH(CHj) - (CH^) ^-CH.j)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met β-1-methylheptyltosylaat in plaats van 2-methylbutyItosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 6,5% verkregen. De- 23 20 ze verbinding is een olie. = + 7, C = 0,7, chloroform.
De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C H O S
% berekend 66,10 8,70 12,58 12,60 25 % gevonden 65,97 8,68 12,83 12,71
Voorbeeld VII
4-fenylthio-catechol (R = fenyl)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met fenyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, werd dé 30 titelverbinding in een opbrengst van 17% verkregen. Deze verbin-ding is een vaste stof die smelt bij 164°C (KofIer). De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR- SS02382 - 5 - * % spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C H OS
% berekend 66,03 4,62 14,66 14,69 % gevonden 66,00 4,70 14/64 14,66
5 Voorbeeld VIII
4-cyclohexylthio-catechol (R - cyclohexyl)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met cyclohexyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 31% verkregen. Deze ver-10 binding is een vaste stof die smelt bij 148°C (KofIer) . De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
C H 0 S
% berekend 64,25 7,20 14,26 14,29 15 % gevonden 64,19 7,31 14,23 14,27
Voorbeeld IX
4-(3,5-dimethyl)-fenylthio-catechol (R - -(3,5-dimethyl)-fenyl)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar 20 met 3,5-dimethylfenyltosylaat in plaats van 2-methylbutyltosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 23% verkregen.
Deze verbinding is een olie. De identiteit en s time tuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
25 C H 0 S
% berekend 68,26 5,73 12,99 13,02 % gevonden 68,20 3,93 12,91 12,96
Voorbeeld X
4-(2,6-di-trifluormethyl)-fenylthio-catechol) 30 /R = 1,6—di-tr ·? tluormethvl) -fenyl)
Onder toepassing van de werkwijze van voorbeeld I, maar met (2,6-ditrifluormethyl)-fenyltosylaat in plaats van 2-methyl- 3602382 ψ ë - 6 - butyltosylaat, werd de titelverbinding in een opbrengst van 13% verkregen. Deze verbinding is een vaste stof die smelt bij 110°C (Koffer). De identiteit en structuur van deze verbinding werden met behulp van PMR-spectroscopie en elementenanalyse bevestigd.
5 C H 0 S
% berekend 47,46 2,28 9,03 32,18 % gevonden 47,36 2,55 8,98 32,13
Farmacologie
Lipoxygenases (LOs) zetten arachidonzuur (AZ) om tot 10 hydroxyderivaten en leukotriënen. Deze produkten zijn krachtige farmacologische middelen met mogelijk belangrijke rollen bij ontstekingen en overgevoeligheden.. Verschijdene LOs werken op AZ, voornamelijk 5 LO dat tot leukotriënen leidt, 15 12 LO dat tot 12-hydroperoxyeicosatetraeenzuur (12-ΗΡΕΊΈ) en andere 12-hydroxyverbindingenleidt, 15 LO dat tot 15-HPETE en andere 15-hydroxyverbindingen leidt, en (op een lager niveau) 8 LO en 11 LO.
20 De belangrijkste produkten van de LO-wegen zijn leuko triënen die door 5-LO gevormd worden. Het veronderstelde belang van SRS-A bij astma en anafylactische reacties en de vondst dat SRS-A· tot de leukotriënen behoorde, stimuleerde de belangstelling in studies van het biologische belang van deze stoffen. LTC 4 en 25 LTD 4 (0,1 tot 1 nM) veroorzaakten concentratieafhankelijke contracties van het ileum van een guinees biggetje, toen het gebruikt werd om de biologisch aktiviteit van SRS-A in verhouding tot histamine te bepalen. Gevonden werd dat op een molaire basis histamine 200 maal minder aktief was dan LTC 4, wat doet vermoeden 30 dat 1 eenheid SRS-A (6 ng Hist, HCl) overeenkomt met ongeveer 0,2 pmoi LTC 4.
LTC 4 en LTD 4 vergrootten eveneens de doordringbaarheid van de vaten in de huid van een guinees biggetje en stimuleerden 8602382 • - 7 - de gladde spieren op dezelfde wijze als eerder voor SRS-A waargenomen was. LTC 4 en LTD 4 spelen een kritische rol in de micro-circulatie van het hart of de longen.
LTB 4 beinvloedtde beweging van leukocyten door de aan-5 hechting van leukocyten aan het endotheel in post-capillaire adertjes te veroorzaken en door krachtige chemotactische effek-ten. Leukotriënen zijn dan ook belangrijke tussenstoffen bij verdedigingsmechanismen van de gastheer als onmiddellijke overgevoeligheidsreacties en acute ontstekingsreacties. Bovendien vullen 10 de effekten van sommige cyclooxygenase (CO) produkten en de leukotriënen elkaar aan. Synergisme tussen de leukotriënen die het weglekken van plasma veroorzaken en de vaatverwijdende stoffen PGE 2 en PGI 2 zou derhalve van belang kunnen zijn bij de vorming van oedeem. Bovendien moet groot belang gehecht worden aan syner-15 gistische effekten tussen de leukotriënen en thromboxan (TxA2) bij bronchoconstrictie. LTC 4 en LTD 4 veroorzaken een afgifte van TxA2 in de long AS van een guinees biggetje. TxA2„is een krachtige luchtwegen vernauwende stof, en de afgifte ervan zou kunnen bijdragen tot het bronchospasme bij allergische aandoeningen. Bovendien 20 schijnen sommige resultaten aan te tonen, dat bij sommige werkingen van PAF-Acether LTB 4 als tussenstof zou kunnen optreden. Niet-steroïde geneesmiddelen tegen ontstekingen (AINS) voorkomen anafylaxie niet. Omgekeerd versterken zij overgevoeligheidsreacties daar zij AZ mobiliseren voor LOs-wegen. Corticosteroïden (CS) 25 voorkomen de afgifte van de voorloper doordat zij aanzetten tot de synthese van lipomoduline, een peptideremmer van fosfolipase A2. Door de afgifte van AZ te remmen, voorkomen CS niet alleen de vorming van CO-produkten maar ook van LOs-produkten en vervolgens de vorming van leukotriënen.
30 De toegenomen kennis omtrent: het LOs-systeem schijnt nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe en meer therapeutische middelen aan te geven, in hét bijzonder bij aandoeningen die in verband staan met onmiddellijke overgevoeligheidsreacties zoals astma, allergie, hartanafylaxie,hersenischemie en 8502382 * . β
, I
- 8 - ontsteking. Dergelijke geneesmiddelen zouden gebaseerd kunnen zijn op antagonisme van eindprodukten of remming van enzymen welke betrokken zijn bij de vorming en verdere omzetting van het sleu-teltussenprodukt LTA 4. Een tweeledig effekt op de leukotrieenweg 5 en de cyclooxygenaseweg zou eveneens van waarde kunnen zijn.
1) "In vitro" onderzoek van 7 verbindingen als mogelijke remmers van sojaboon-lipoxygenase.
a. Inleiding
Monohydroxy-eicosatetraeenzuur (HETEs) zijn kwantitatief 10 belangrijke metahalièten van arachidonzuur (AZ) in een verscheidenheid aan zoogdiercellen en weefsels. 12-L-HETE is bijvoorbeeld uit de bloedplaatjes geïdentificeerd? 5-D-HËTE uit konijn-PMN; 12-L-HETE, 11-HETE en 15-HETE uit de longen van guinese biggetjes en ratten-mestcellen; en 5-HETE, 8-HETE, 9-HETE, 11-HETE en 15 12-HETE uit neutrof ielen van de mens. De HETEs-verdeling hangt af van de soort en representeert het enzymatisch door lipoxygenases gekatalyseerde AZ-methabolisme. De mogelijke biologische rollen van deze produkten zijn nog niet volledig opgehelderd. üit bloedplaatjes van de mens verkregen 12-HETE vertoonde echter een 20 chemotactische aktiviteit wat betreft polymorfonucleaire leuko-cyten van de mens (Siegel, M.I. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 77, 308-312 ? 1980)'. 5-HPETE (het hydroperoxyzuur) is de voorloper van de Slow Reacting Substance, een zeer krachtig middel dat gladde spieren samentrekt en dat als tussenstof optreedt bij symptomen 25 van onmiddellijke overgevoeligheid. Het lijkt derhalve dat de remming van lipoxygenase slechts heilzaam zou kunnen zijn, in het bijzonder wanneer stoffen onderzocht worden op.anti-allergie of anti-inflammatore werking. Lipoxygenase van zoogdieren en planten (sojaboon) hebben vele biochemische eigenschappen gemeen, en aan-30 getoond is, dat de meeste remmers van het planteenzym eveneens lipoxygenases afkomstig uit bloedplaatjes of leukocyren remmen (Baumann, J. et al., Prostaglandins 20, 627-639, 1980). Sojaboon-lipoxygenase induceert de uitsluitende vorming van §602382 __________________________=** * * - 9 - 15-HPETE (C.P.A. Van Os et al, Biochim. et Biophys. Acta 663, 177-193, 1981), en aangetoond, is dat dit lipoxygenase tien maal gevoeliger is dan lipoxygenase uit bloedplaatjes (Wallach, D.P.
et al, Biochim. and Biophys. Acta 663, 361-372, 1981). Bovendien 5 is 15-HETE een krachtige en specifieke remmer van lipoxygenase uit bloedplaatjes (12-BETE) die indirekt aanzet tot de vorming van thromboxan A (Vanderhoek, J., et al., J. Biolog. Chem. 225, £» ' 5996-5998 ; 1980). Ook is vermeld dat het 15-hydroperoxyanalogon de prostacycline-synfchetase aktiviteit van varkens-aorta onderdrukt 10 (Gryglewski, R.J. et al. Prostaglandins _12, 685-713 ; 1976).
Deze remmende werking wordt uitgeoefend door de vorming van een afbrekende oxydatieve stof, waarschijnlijk een QH-radicaal of een stof met soortgelijke werking (Weiss, S.J., et al. Blood, 53, 1191, 1979).
15 b. Materialen en methoden bl) Spectrofotometrische bepaling *
Een spectrofotometrische methode is ontwikkeld voor de bepaling van de enzymaktiviteit volgens Corey E.J, et al. (J. Amer.
Chem. Soc, 104, 1750-1752 ; 1982). In een eindvolume van 1,8 ml 20 werd 0,2 M beluchte Borax-buffer met pH = 9,00 gemengd met 500 eenheden sojaboon-lipoxygenase. Wanneer remmers beproefd werden, werden zij toegevoegd in 0,6 ml tot uiteindelijke concentraties —3 —8 van 10 M tot 10 M, gevolgd door een preincubatie van 10 minuten bij kamertemperatuur. De reactie werd op gang gebracht door -4 25 10 M arachidonzuur. Na incubatie bij kamertemperatuur gedurende 90 minuten werd 15-HPETE bepaald door absorptiemetingen bij 236 nu. b2) Uitdrukking van de resultaten
Deze methode bleek te voldoen met bekende remmers van lipoxygenase. Voor elke proefverbinding werd een controle opge-30 nomen met gekookt lipoxygenase om rekening te houden met eventuele absorptie van de verbinding bij de gebruikte golflengte. Het percentage enzymatische aktiviteit werd berekend voor elke concentratie, en de hoeveelheid verbinding die nodig was om 50% van de en- 8602382 Τ' « -10- zymaktiviteit te remmen, werd berekend door een lineaire regressie van een stel punten waarmee het verband tussen de log concentratie (M) en de procentuele remming beschreven wordt, c. Resultaten
Verbindingen IC^q (concentratie die 50% _remt)_
H0y^ /NH
nletaktief h5“~
Jts JJ—SH 9,30.10-5 H
HO v Xü-S-CHa-CH-CH,-CHs 1,04..10-4 m
Voorbeeld II CHj HO - “ 1 X)Ls__0 2'41-1g'5m
Voorbeeld IV_^_ HVv CH,
Γ Π > , 2,76.10 M
Voorbeeld V
H0S^- CHj
Xj-S-CH-fCHjl-CHj 2,45.1ο-5 m HO *
Voorbeeld VI
Difenylthiocarbazon 1,51.10 6 M
8602382 » φ - 11 - 2) "in vitro" mogelijke remming van het superoxyde anionradicaal a. Inleiding
Het ontstekingsproces wordt gekenmerkt door een afgeno-5 men ongeschondenheid van de endotheelcelbarrière, verandering van de doordringbaarheid van de vaten en aktivering van fagocytcellen zoals polymorfonucleaire leukocyten (PMN) met vervolgens de afgifte en vorming in de extra-cellulaire ruimte van een groep aktieve verbindingen, waarvan sommige vrije radicalen zijn. Het 10 verband van deze radicalen met de andere ontstekingskenmerken is niet volledig duidelijk. Een wezenlijk bestanddeel van het respiratore openbarsten van geaktiveerde inflammatore cellen zoals PMN is de eenwaardige enzymatische reductie van 0^ tot het superoxyde anionradicaal . Een grote hoeveelheid van het ge-15 vormde 0^ wordt in de extra-cellulaire ruimte af gegeven,waar spontane dismutatie kan plaats hebben waarbij H2°2 en °2 9evorm<^ - worden. De gelijktijdige aanwezigheid van 0^ , H2°2 en chelatie' metaalkatalysatoren in de extra-cellulaire ruimte kan resulteren in verdere vorming van meer van aktieve zuurstof afkomstige mole- l 20 culen zoals het hydroxylradicaal (OH.) en singlet-zuurstof ( °2^ * Superoxydedismutase (SOD) funktioneert als een enzymatische ver-wijderaar van 0^ (McCord et al. J. Biol. Chem. 244, 6049-6055 ; 1969), terwijl 1-methionine en DMSO beide OH.-verwijderaars zijn.
Enz-^ - O2-^ Enz + °2 + 2H+
SOD
25 } (verwi jderaar) 02 - h2o oh. . OH- + \ (verwijderaar) O2 ^ 1-methionine of 30 DMSO vverwijde raar) «302332 - 12 -
Voorlopig mechanisme van het substraat-xanthineoxydase model voor de vorming van vrije radicalen Schema 1
Het substraat-xanthineoxydase model voor de vorming van 5 vrije radicalen is grondig bestudeerd (Fridowich, I,, J. Biol.
Chem. 215? 4053-4057 ; 1970) en toegepast voor het vormen van vrije radicalen zowel "in vitro" als "in vivo" (Chmori, H., et al. Biochem. Pharmacol. _27, 1397-1400 ; 1978).
Een doelmatige en gevoelige spectrofotometrische bepaling 10 voor het specifiek bepalen en volgen van 0 is gebaseerd op 1 3+ de eigenschap van dit radicaal ferricytochroom C (Cyt c ) te reduceren. De aanwezigheid van xanthineoxydase met hypoxanthine en Cyt c^+ in bicarbonaatbuffer doet 0 ontstaan dat eerst Cyt 3+ 2+ ^ c tot Cyt c reduceert (Del Maestro, R.F., Microvascular Res.
2+ 15 22r 255-270 ; 1981), gevolgd door heroxydatie van wat Cyt c door OH' (Fong, K., et al., Chem. Biol. Interact. 15, 77-89 ; 1976).
3+ \ - 2+
. Hypoxanthine + Xanthineoxydase + Cyt c -7 0_ + Cyt c +OH
_ 3+
Cyt c
Waterstofperoxyde wordt gevormd door de. reductie met 20 twee elektronen van moleculair zuurstof of door de dismutatie van O2 · Catalase (CAT) reduceert H^O tot ^O.
b. Materialen en methoden Vorming van het superoxyde anionradicaal 0^
De gevolgde handelwijze was gelijk aan die welke beschre- 25 ven wordt door Del Maestro, R.F., J. Bjork en K.E. Arfors (Micro- 3+ vascular Res. 22, 239-254 ; 1981). De reductie van cytochroom c (Cyt c ) werd namelijk bepaald in een systeem dat bestond uit 0,96 mM hypoxanthine,5.10 Cyt c^+ in bicarbonaatbuffer pH = 7,35 -3 -3 -3 (0,132M NaCl, 4,7.10 M KCl, 2.10 M CaCl2, 1,2.10 M MgSC>4, 30 0,018 M NaHCO^)- De reactie werd gestart door de toevoeging van xanthineoxydase in een concentratie van 0,07 ü/ml. De toeneming van de absorptie bij 550 nm werd elke minuut gedurende 4 minuten gevolgd bij 37°C in een thermostaat geregelde spectrofoto- #802382 * s - 13 - metrische cel*
Elke proef verbinding- werd toegevoegd voor het xanthine-oxydase. Een aktiviteitseenheid werd gedefinieerd als een verandering van 0,001 eenheden/minuut. Het percentage enzymatische 5 aktiviteit werd voor elke concentratie van de proefverbindingen berekend, en de hoeveelheid verbinding die nodig was om 50% van het enzym te remmen (IC^q) werd berekend door een lineaire regressie van een stel punten waarmee het verband tussen de logconcen-tratie M en de procentuele remming beschreven werd.
3502382 - 14 - c. Resultaten
Verbindingen Overwijderaar IC5Q
(concentratie die 50% __ remt)_ ,NH i,oo.io'4m unAji-S-C^ ,HCl nN Hz ’_
Y Π 4,91.10 M
ho^-sh
S-CHjCH 4,48.10'6M
\pu
Voorbeeld I__^**3_ HGL^ β ,
γ' fl * 1,97.10 M
HQji5JJ- S-CHsCH-CHj-CHi
Voorbeeld II . CH3__
HqX)-3-^1 2'41'10'5m
Voorbeeld IV - _
Vil ^ HOjcï;jJ_S-CH-(CH2)i.-CH} 4,48.io-6m
Voorbeeld V__ ho*n ch, CH— (CH2)£”CH4 7,76. io~5m il*
Voorbeeld VI_______
Camferol 9,05.10 -5
3,4-Dihydroxyfenylazijnzuur 3,87.10 M
8802382 - 15 - 3) "In vitro" onderzoek van verbindingen op cascade metabolisme van arachidonzuur in micro somen in bloedplaatj es van de mens a. Materialen en methoden
De enzymatische bepaling werd in gesilaniseerd glaswerk 5 uitgevoerd volgens de methode van P. Ho, p. Walters en H, Sullivan (Prostaglandins 12, 951 ; 1976). Het reactiemengsel dat 50 mM tris HCl buffer, pH * 7,9, 5mM 2-Tryptofaan, 2 M methe- 'moglobine, 0,2 mg micro somaalpoeder, en de proef verb inding in een totaal volume van 0,2 ml bevatte, werd gedurende 5 minuten bij 14 10 37°C geincubeerd voor de toevoeging van 10 ƒ11 20 jM C arachi donzuur (0,08 ^CI). Na 5 minuten incubatie werd de reactie beëindigd door de toevoeging van 10 ƒ11 1M citroenzuur.
Het mengsel werd viermaal met 0,5 ml watervrij diethyl-ether geextraheerd en met natriumsulfaat gedroogd. Het residu 15 werd opnieuw gesuspendeerd in ongeveer 40 ƒ11 ether en op silica-gelplaten gechromatografeerd. Het elutiesysteem bestond uit di-ethylether/methanol/azijnzuur (90:1:2). De RF-waarden werden gemeten ten opzichte van arachidonzuur. Dunne-laagchromatog-rafie-platen (TLC) werden op LKB-ultrafilm gelegd gedurende ongeveer 20 24 uur. Gedeeltelijke indentificatie van de vlekken werd uitge voerd door standaards (PGA„, PGB„, PGE_, PGF_ , PXB„, arachidon- 2 2 2 2c <£ zuur) in hetzelfde oplosmiddelsysteem te laten lopen. Kwantitatieve resultaten werden verkregen door de ontwikkelde film af te tasten met een transmissie-densitometer (EC Apparatus 910), aange-25 sloten op een Hewlett Packard 3390a integrator. Imidazool en indomethacine werden als positieve standaards opgenomen voor de specifieke remming van respectievelijk thromboxansynthetase en cyclooxygenase.
8502382 - 16 - b. Remming van cycloxygenase in micro somen in bloedplaatjes van de mens
Verbindingen IC^q *'conceïltrat;i-e die 5Q% remt) H<Vv H0AAsh 9'23·10 m
HO
)0-S —CH2CH CH,-CH» 4,3i.io-6m
Voorbeeld II_CH3, HO ^ 1 „„KjLsjy
Voorbeeld IV A_ HO. CHj .6
N^Tj ) 5 3,46.10 ÖM
hoaJ-S-ch(ch^-ch,
Voorbeeld VI_
Indomethac ine 1,12.10-¾ -4
Fenylbutazon 2,74.10 M
De werkzaamheid van de verbindingen op het cyclooxygenase wordt bepaald door de twee vlekken die overeenkomen metPCT^ en TxB2 (verhouding PGE2/txB2).
4) "In vitro1' remming van prostaglandinesynthetase in microsomen in zaadblaasjes van een ram a.. Materialen en methoden
Een verbeterde bepaling werd ontworpen, gebaseerd op de gepubliceerde 'werkwijzen van Baumann et al (Naunyn-Schmiedeberg's 8602382 »- ½ - - 17 -
Arch. Pharm, 307, 73 ; 1979) en Takeguchi, C. et al (Biochem. 10, 2372 ; 1971). De enzymatische radioassay werd in gesilaniseerd glaswerk uitgevoerd. Het reactiemengsel dat 50 mM tris HCl buffer, pH = 8,3, in aanwezigheid van gereduceerd glutathion (GSH), ImM, 5 als ook hydrochinon, 0,55 mM, de proefverbinding en 50 jig microso- maalpoeder van zaadblaasjes van een ram in een totaal volume van.
0,2 ml bevatte, werd gedurende 5 minuten bij 37°C geincubeerd 14 -6 voor de toevoeging van 10 ^il c arachidonzuur 10 M (0,08 ^iCI) .
Na 30 minuten incubatie onder af en toe schudden werd de reactie 10 beëindigd door de toevoeging van 10 ^il 1M citroenzuur.
Het mengsel werd viermaal met 0,5 ml watervrij diethyl-ether geextraheerd en met natriumsulfaat gedroogd. Het residu werd opnieuw gesuspendeerd in ongeveer 40 jxl ether en op silica-gelplaten gechromatografeerd. Het elutiesysteem bestond uit di-15 ethylether/methanol/azijnzuur (45:1:2). De RF-waarden werden be paald ten opzichte van arachidonzuur. Dunne-laagchromatografiepla-ten werden op LKB-ultrafilm gelegd gedurende ongeveer 20 uur. Gedeeltelijke identificatie van de vlekken werd uitgevoerd door standaards (PGE1, PGE2, PGFla, PGF2a, PGA^, PGA2, PGB^, PGB2) 20 in hetzelfde oplosmiddelsysteem te laten lopen. Kwantitatieve resultaten werden met behulp van densitometrie verkregen.
3502382 - 18 - b. Resultaten
Verbindingen Au toradiqjram-bepaling van percenta ge verandering PGF2a PGE2 PGD2 HO ^ + 64,25 - 44,77 - 19,53 ho^sh 8.10~5M__ HVn - S- CHjCHCH,-CH, + 20,19 - 5,48 + 11,70 .« ch3 3,2.10 M Voorbeeld II__ "°η_5-ώ 5^ - 17,97 - 2,05 - 2,06 3,2.10~6M Voorbeeld IV_ _ . - 43,36 - 15,37 - 21,98
Fenylbutazon 8.10~5M_ 5) "In vitro" onderzoek van verbindingen als mogelijke remmers van xanthjneoxydase a. Materialen en methoden
De xanthineoxydase aktiviteit. werd bepaald met de methode van H.M. Kalckar (J, Biol. Chem. 167, 429-443, 1947) waarbij de voinning van urinezuur spectrofotometrisch gemeten wordt.
Aan een spectrofotometrische cuvet werd xanthineoxydase toegevoegd tot een uiteindelijke concentratie van 0,01 eenheden/fnl, gevolgd door' 0,05 M fosfaatbuffer, pH = 7,4 of de remmer. De reactie werd gestart door toevoeging van xanthine in een aindcon-centratie van 5.10 De afgifte van urinezuur werd elke 30 seconden gedurende 2 minuten (lineaire fase) bij 295 nm gevolgd.
8602382 - 19 -
Een aktiviteitseenheid werd gedefinieerd ais een verandering van OfOOI eenheden/min. Het percentage enzymatische aktiviteit werd voor elke concentratie van de proefverbindingen berekend, en de hoeveelheid verbinding die nodig was om 50% van het enzym te 5 remmen (IC^q) werd berekend door een lineaire regressie van een stel punten waarmee de log concentratie M als een funktie van het percentage remming beschreven werd. b. Resultaten
Verbindingen ic_„ (concentratie die 50% remt} .
1° 2,37.10 H0N^s :
LjL S_ CHj-CH- CHS -CH3 s,n.icf4M
Au
Voorbeeld X ^ n3 H0v^, tH3 H0jyLs_CH-(CHa)r-CHi 5,57.10** m 15 Voorbeeld V_ _7
Foliumzuur 6,76.10 M
Camferol 7,89.10 6) Remming van lipoxygenase (LO) uit leukocyten van de mens a) Remming van 5- en 12-lipoxygenases uit polynucleaire 20 leukocyten van de mens
Protocol voor experiment No. 1; g 1. Incubatie van 15 x 10 leukocyten van de mens/ml 2+ 2+ met 2 mM Ca ,0,5mMMg in aanwezigheid van de remmers bij 37°C gedurende 20 minuten.
25 2. Prikkeling met 1 ug ionofoor(A23187)/ml oedurende / 4 minuten.
3.Stoppen van de incubatie met 1 volume methanol.
8602382 J - *
V
- 20 - 4. Analyse metbehu^vanRP-HPLC, kolom Cl8, 5^im.
5. Meten van de hoogte van de pieken en vergelijking met de interne standaard (PGB^)·
Experiment No. 1 : Analyse van de resultaten 5 Produkten IC^q
5-HETE LTB4 12-HETE
H0s^r. CHa io“6m io~6m io'6m X]Lsch2chch2-ch3 H 0^^
Voorbeeld I ___i_
HO
2 x lo“6M 2 x 10“6M 2 x 10'6M
JL JJ—SH
10 b) Remming van 5-, 12- en 15-lipoxgenases uit polynu- cleaire leukocyten van de mens
Protocol voor experiment No. 2; 6 1. Incubatie van 11 x 10 leukocyten van de mens/ml 2+ 2+· met de remmers gedurende 20 minuten (2 mM Ca en 0/5 mM Mg ) 15 bij 37°C.
2. Prikkeling met 10 ^ig arachidonzuur en 1 jxq ionofoor (A23187)/ml'gedurende 4 minuten.
3. Stoppen van de incubatie met 1 volume methanol en analyse met behulp van RP-HPLC.
20 4. Meten van de hoogte van de pieken en vergelijking met de interne' standaard (PGB^) .
Experiment No. 2 : Analyse van de resultaten _ . . . IC50
Produkten _5-HETE 12-HETE 15-HETE HHT LTB.
25 10~βΜ 2.10_δΜ 5.10"5M 2.10~5M 3.10'6M
ho-U-sh _ 8602382 • - - 21 -
Produkten 5-HETE 12-HETÉ 15-HETÊ HHT LTB4 HO. CH3 _ 5 _g
Π 1 10 M 10 M 10 M 5.10 M 3.10 M
S-CHjCH-CHj-CHj
HU
Voorbeeld I
HO CHj -6 _6 _5 _δ *6
V^n \ 10 M 2.10 M 10 M 2.10 M 10 M
jy.s-c^c^ 5 Voorbeeld V _^
Opmerkingen
Het 15-lipoxygenase wordt door de bovenstaande drie verbindingen in concentraties van 10 M tot 3 x 1θ”°Μ aangespoord, terwijl het 5-lipoxygenase bij deze concentraties geremd wordt.
10 Opgemerkt wordt, dat in experiment No. 1 de leukocyten door het ionofooralleen aangespoord zijn, terwijl in experiment No. 2 de cellen met ionofooren arachidonzuur aangespoord zijn.
De aanwezigheid van het exogene arachidonzuur vergroot de ID^ van de remmers 10 maal; aan de andere kant maakt de toevoeging 15 van het arachidonzuur meting mogelijk van de aktiviteit van 15-lipoxygenase, welke normaliter niet gedetecteerd kan worden in leukocyten die door ionofooralleen aangespoord worden.
8602302
Claims (3)
1. Catecholderivaat met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarin R voorstelt een acyclische koolwaterstofgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 8 koolstofatomen, waarvan er één eventueel asymmetrisch is, een mono- of bicyclo-5 alkylgroep welke eventueel door één of meer alkylgroepen met 1 tot 7 koolstofatomen gesubstitueerd is, waarbij één van de koolstofatomen van de mono- of bicycloalkylgroep eventueel asymmetrisch is, een fenylgroep, een halogeenfenylgroep, een nitrofenyl-groep of een fenylgroep welke gesubstitueerd is door één of meer 10 alkylgroepen met 1 tot 7 koolstofatomen of trifluormethylgroepen of COOY-groepen, waarin Y een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen voorstelt.
2. Werkwijze voor de bereiding van de catecholderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men, bij terugvloeitem- 15 peratuur in een watervrije alkanol, S-(3,4-dihydroxyfenyl)-isothio-ureum met de formule 2 laat reageren met een tosylaat met de algemene formule 3, waarin R de hierboven gedefinieerde betekenis heeft.
3. Therapeutisch preparaat waarbij het werkzame bestand-20 deel een voldoende hoeveelheid van tenminste één van de verbindingen volgens conclusie 1 is, desgewenst tezamen met een geschikt verdunningsmiddel of drager. 8602382
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8523776 | 1985-09-26 | ||
GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8602382A true NL8602382A (nl) | 1987-04-16 |
NL189334C NL189334C (nl) | 1993-03-16 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8602382,A NL189334C (nl) | 1985-09-26 | 1986-09-22 | Therapeutisch preparaat dat catecholderivaten bevat. |
NLAANVRAGE8602383,A NL189410C (nl) | 1985-09-26 | 1986-09-22 | Bicyclische pyrocatecholderivaten met lipoxygenase- en cyclooexygenaseremmende werking, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8602383,A NL189410C (nl) | 1985-09-26 | 1986-09-22 | Bicyclische pyrocatecholderivaten met lipoxygenase- en cyclooexygenaseremmende werking, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4699919A (nl) |
JP (2) | JPS6284080A (nl) |
AR (2) | AR241702A1 (nl) |
AT (2) | AT396469B (nl) |
BE (2) | BE905432A (nl) |
CA (2) | CA1278299C (nl) |
CH (2) | CH668421A5 (nl) |
DE (2) | DE3632824A1 (nl) |
DK (2) | DK168334B1 (nl) |
DZ (2) | DZ991A1 (nl) |
ES (2) | ES2001705A6 (nl) |
FI (2) | FI87646C (nl) |
FR (4) | FR2587699B1 (nl) |
GB (3) | GB8523776D0 (nl) |
HK (2) | HK91289A (nl) |
IE (2) | IE59479B1 (nl) |
IT (2) | IT1235760B (nl) |
LU (2) | LU86590A1 (nl) |
MA (2) | MA20780A1 (nl) |
MY (2) | MY103521A (nl) |
NL (2) | NL189334C (nl) |
NO (2) | NO165238C (nl) |
OA (2) | OA08417A (nl) |
PT (2) | PT83436B (nl) |
SE (2) | SE467053B (nl) |
SG (1) | SG65889G (nl) |
TN (2) | TNSN86135A1 (nl) |
ZA (2) | ZA866906B (nl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
EP1044002A4 (en) * | 1997-11-07 | 2003-05-02 | Univ Johns Hopkins | METHODS FOR THE TREATMENT OF HEART CONTRACTILITY |
WO2010011318A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
TR201901856T4 (tr) | 2011-07-22 | 2019-03-21 | Massachusetts Inst Technology | Sınıf I histon deasetilazların (HDAC'ler) aktivatörleri ve kullanımları. |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
JPS506340A (nl) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-10 SE SE8603793A patent/SE467053B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866906A patent/ZA866906B/xx unknown
- 1986-09-10 ZA ZA866905A patent/ZA866905B/xx unknown
- 1986-09-10 SE SE8603792A patent/SE464522B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AR AR86305208A patent/AR241702A1/es active
- 1986-09-11 AR AR86305207A patent/AR242559A1/es active
- 1986-09-15 BE BE0/217165A patent/BE905432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 BE BE0/217166A patent/BE905433A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 US US06/908,407 patent/US4699919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-16 FI FI863742A patent/FI87646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 FI FI863743A patent/FI84480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86590A patent/LU86590A1/fr unknown
- 1986-09-16 LU LU86591A patent/LU86591A1/fr unknown
- 1986-09-22 CA CA000518782A patent/CA1278299C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602382,A patent/NL189334C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602383,A patent/NL189410C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518781A patent/CA1318686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-23 DZ DZ860203A patent/DZ991A1/fr active
- 1986-09-23 DZ DZ860202A patent/DZ990A1/fr active
- 1986-09-25 GB GB8623074A patent/GB2181431B/en not_active Expired
- 1986-09-25 IE IE253386A patent/IE59479B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863834A patent/NO165238C/no unknown
- 1986-09-25 NO NO863835A patent/NO170415C/no unknown
- 1986-09-25 DK DK457386A patent/DK168334B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 CH CH3849/86A patent/CH668421A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58963A patent/OA08417A/xx unknown
- 1986-09-25 PT PT83436A patent/PT83436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253286A patent/IE59478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623075A patent/GB2189782B/en not_active Expired
- 1986-09-25 ES ES8602173A patent/ES2001705A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 PT PT83437A patent/PT83437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 DK DK457486A patent/DK165115C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 CH CH3848/86A patent/CH668261A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58962A patent/OA08416A/xx unknown
- 1986-09-25 ES ES8602155A patent/ES2001440A6/es not_active Expired
- 1986-09-26 FR FR8613427A patent/FR2587699B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 DE DE19863632824 patent/DE3632824A1/de active Granted
- 1986-09-26 AT AT0257386A patent/AT396469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 JP JP61226319A patent/JPS6284080A/ja active Granted
- 1986-09-26 IT IT8621836A patent/IT1235760B/it active
- 1986-09-26 JP JP61226318A patent/JPS6284055A/ja active Granted
- 1986-09-26 IT IT8621837A patent/IT1235761B/it active
- 1986-09-26 FR FR868613426A patent/FR2587698B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 MA MA21008A patent/MA20780A1/fr unknown
- 1986-09-26 DE DE19863632841 patent/DE3632841A1/de active Granted
- 1986-09-26 TN TNTNSN86135A patent/TNSN86135A1/fr unknown
- 1986-09-26 FR FR8613429A patent/FR2587703B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 AT AT0257486A patent/AT402070B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 TN TNTNSN86134A patent/TNSN86134A1/fr unknown
- 1986-09-26 MA MA21007A patent/MA20779A1/fr unknown
- 1986-09-26 FR FR8613428A patent/FR2587702B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-06 MY MYPI88000476A patent/MY103521A/en unknown
- 1988-05-09 MY MYPI88000490A patent/MY105863A/en unknown
-
1989
- 1989-05-23 US US07/356,568 patent/US5013756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 SG SG658/89A patent/SG65889G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK912/89A patent/HK91289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 HK HK461/90A patent/HK46190A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1316932C (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
Aguirre et al. | Benzo [1, 2-c] 1, 2, 5-oxadiazole N-oxide derivatives as potential antitrypanosomal drugs. Part 3: Substituents-clustering methodology in the search for new active compounds | |
EP2744487B1 (en) | No- and h2s- releasing compounds | |
AU779408B2 (en) | Vitamin D3 analogs | |
JPH0662556B2 (ja) | 新規アニリド | |
NL8602382A (nl) | Catecholderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
US4663333A (en) | Acylaminoalkylpyridines ad use in treatment of inflammation and allergy reactions | |
AU709131B2 (en) | Antioxidant compounds | |
US4801611A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
WO2001092220A1 (fr) | Composes aminothiolesters, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations | |
US5229421A (en) | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase | |
US5036105A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
FR2539413A1 (fr) | Carbostyriloximinopropanolamines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19990401 |