DK142173B

DK142173B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf.

Info

Publication number: DK142173B
Application number: DK302373AA
Authority: DK
Inventors: Marcel Descamps; Alex Areschka
Original assignee: Labaz
Priority date: 1972-06-01
Filing date: 1973-05-30
Publication date: 1980-09-15
Also published as: IE37579B1; SE396078B; NL7307108A; HU165378B; BE799718A; AU5619473A; AR197137A1; FR2186254A1; NO137693C; YU90473A; FR2186254B1; IE37579L; SU468413A3; DK142173C; US3891648A; NO137693B; CH572052A5; CA1003834A; FI55339C; YU35020B

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2173 (Bp \Ra>

DANMARK ,5,,ln, c,Sc ll S

§(21) Ansøgning nr. 5023/73 (22) Indleveret den 30 · maj 1 973 (24) Lebedag 30. maj 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaggeiseeskriftet offentliggjort den 15« ββρ. 1980

Dl REKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Prioritet begær* fra den

1. jun. 1972, 25697/72, GB

(71) LABAZ, 39, avenue Pierre 1er de Serbie, Paris 8e, PR.

(72) Opfinder: Marcel Des c amps, 28, avenue de Crainhem, 1950 Crainhem, BE: Alex Areschka, 450, avenue de 1*Exposition, 1090 Bruxelles, BE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Dansk Patent Kontor ApS.

(e*) Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte acetamidinderivater med den almene formel 0 fY') f /(CH2>nX (I) 4vA(/-ch2-c-nv /1 1°Η2>«Τ eller farmaceutisk acceptable mono- eller disyreadditionssalte deraf, hvori Y betyder et oxygenatom, CHg» CH-CH^, NH, methylamino, ethyl-amino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, 2-hydroxyethyl-amino, 2-hydroxy-n-propylamino, carbethoxyamino, phenylamino, chlor-phenylamino, fluorphenylamino, trifluormethyl-phenylamino , benzyl-amino, 2-pyridylamino eller 4-pyridylamino, n er et helt tal 1-3, og m er 2 eller 3.

2 142173

Forbindelserne med formlen I eller syreadditionssaltene fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at et iminoestersalt med den almene formel . 0 \ ΕΉ.ΗΧ I II (II) hvori H"*· er en ligekædet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er anion en af en stærk uorganisk syre, i et inaktivt organisk medium omsættes med en sekundær cyclisk amin med den almene formel /'°hA\ ' m y (ni)

Nch2)/ hvori T, n og m har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af det tilsvarende salt af det ønskede acetamidinderivat, som om ønsket derpå enten omdannes til et disyreadditionssalt ved reaktion med den nødvendige mængde af en syre eller omsættes med en base til dannelse af det ønskede acetamidinderivat i fri baseform, som om ønsket derpå omsættes med en støkiometrisk mængde af en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et andet farmaceutisk acceptabelt mono- eller disyreadditionssalt.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved under i det væsentlige vandfrie betingelser og i nærværelse af en stærk uorganisk syre at omsætte 2-eyanomethyl-l,4-benzodioxan med en ligekædet, primær alkohol med 1-4 carbonatomer. 2-Cyanomethyl-l,4-benzodioxan er en kendt forbindelse, der f.eks. er publiceret i J. Med. Chem. 8, 446-456 (1965).

De omhandlede forbindelser har vist sig at besidde værdifulde farmakologiske egenskaber, idet nogle af dem udøver en udpræget antihyper-tensiv virkning koblet med en sedativ virkning på motiliteten, medens de andre kun er blevet iagttaget at besidde en sedativ virkning på motiliteten, hvilket kunne tyde på, at der ikke nødvendigvis er nogen direkte sammenhæng mellem de to egenskaber, når de er til stede i et og samme molekyle.

3 142173

De antihypertensive egenskaber hos de omhandlede forbindelser vil sandsynligvis gøre dem værdifulde til klinisk behandling af lidelser i det cardiovaskulære system, der er karakteriseret ved et højt blodtryk. Det forhold, at disse forbindelser også besidder en sedativ virkning på motiliteten, kan meget vel tjene til at forbedre deres antihypertensive virkning. Det er faktisk anerkendt, at en tilstand af hypertension kan opretholdes og endog intensiveres ved hyperaktivitet af de dele af det centrale nervesystem, som normalt modulerer aktiviteten af bulbærcentrene indbefattet det vasomotoriske system. Dette sidste påvirker direkte tonusen af arterievæggene og følgelig niveauet af det arterielle blodtryk.

De fundamentale årsager til hypertension hos mennesker er ukendte, og der er fremsat mange teorier, af hvilke dog ingen giver et fuldstændigt tilfredsstillende svar. Det er imidlertid sikkert, at hypertension ikke har en enkelt årsag, men skyldes en kombination af faktorer, som kan variere fra et tilfælde til et andet.

Der haves for tiden talrige stoffer, der er i stand til at nedsætte højt blodtryk. Selv om mange af disse stoffer giver tilfredsstillende resultater med hensyn til selve den aktuelle hypertension, er de ikke fri for uønskede bivirkninger. Således kan antihypertensive di-uretika f.eks. føre til en udtømmelse af legemets reserver af kalium, medens antiadrenergiske antihypertensive stoffer, og nærmere betegnet α-antiadrenergiske midler, som er adrenolytiske, kan give anledning til orthostatisk hypotension, bradykardi, hyperaktivitet af det ga-stro-intestinale system og endog svær depression. Antihypertensive midler, som er baseret på alanin, er kendt for at bevirke retention af salt og vand, kongestion i næsen og undertiden orthostatisk hypotension, medens β-receptor-blokerende antihypertensive midler kan føre til træthed, letargi og svimmelhed. Antihypertensive hydrazino-phthalaziner kan forårsage hovedpine, kvalme og appetitløshed.

Visse af disse hidtil kendte antihypertensive midler udøver endvidere en ganglieblokerende virkning, idet de afbryder de sympaticotoniske impulser og således bevirker afslapning af karvæggene. Det fænomen kan være farligt i tilfælde, hvor patienten kræver forøget tonicitet af karvæggene som et resultat af f.eks. et stillingsskifte. Andre kendte antihypertensive midler udøver en så pludselig og kraftig anti-hypertensiv effekt, at deres virkning er vanskelig at styre.

4 142173

Mange af disse ulemper undgås eller i det mindste formindskes af de her omhandlede antihypertensive forbindelser og i særdeleshed af de foretrukne forbindelser, nemlig 2-[ (1,4-benzodioxan) -2-yl] -ΪΓ ,ΓΓ-( 3 -n-propyl-3 -aza-pentamethylen) -acetamidin og 2-[ (1,4-benzodioxan) -2-yl] -ΪΓ ,ΪΓ-(3-methyl-3 -aza-pentamethylen) -acetamidin, hvilke forbindelser med fordel anvendes i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorideme, der i det følgende kaldes henholdsvis forbindelse A og forbindelse B.

F.eks. udøver de her omhandlede antihypertensive forbindelser ikke nogen ganglieblokerende eller adrenolytisk virkning, og deres anti-hypertensive virkning er let at styre. Denne sidste fordel skyldes det forhold, at den antihypertensive virkning i begyndelsen er moderat og gradvis forøges i intensitet efter den indgivne dosis, hvorved faren elimineres for et pludseligt fald i det arterielle tryk, hvilket fald kan forekomme, når der anvendes midler, som udøver en for hurtig antihypertensiv virkning. Endvidere udøves den antihyperten-sive virkning af de her omhandlede antihypertensive forbindelser med ringe eller ingen uønskede bivirkninger og en yderst lav toksicitetsgrad, medens der indtil nu ikke er blevet iagttaget tegn på tab af aktivitet som følge af tilvænning.

I betragtning af det forhold, at årsagerne til hypertension er ukendte, men utvivlsomt er talrige og mangeartede, er det klart, at intet enkelt stof kan have maksimal effektivitet i alle tilfælde. Der er derfor altid et behov for yderligere effektive stoffer, såsom de her beskrevne.

Endelig skal det bemærkes, at de her omhandlede forbindelser kan forventes at være værdifulde til substitutionsmedikation. Når det samme terapeutiske middel er blevet givet til samme patient i et længere tidsrum, sker det faktisk hyppigt, at lægen af psykologiske eller andre grunde foretrækker at skifte middel og anvende et andet medikament, der har de samme terapeutiske indikationer. Under disse omstændigheder kan de her omhandlede forbindelser som nævnt ovenfor forventes at udgøre yderst værdifulde substitutionsmidler.

5 142173

Der er blevet udført farmakologiske forsøg med henblik på at vise de antihypertensive egenskaber hos de omhandlede forbindelser og deres sedative effekt på motiliteten og også med det formål at opdage en eventuel ganglieblokerende eller adrenolytisk aktivitet.

I forsøgene vedrørende den antihypertensive aktivitet er anvendt følgende skala af værdier: _Værdi_ Reduktion af det arterielle tryk 1 svarer til 5 til 10 mm Hg 2 svarer til 10 til 20 mm Hg 3 svarer til 20 til 30 mm Hg 4 svarer til 30 til 40 mm Hg I alle de antihypertensive forsøg blev forbindelsen, der skulle afprøves, indgivet intragastrisk, med mindre andet er angivet. I akutte forsøg blev én enkelt dosis givet ,og blodtrykket blev målt hver time i seks timer efter indgiften. Ved de kroniske forsøg blev blodtrykket målt hver dag,lige før dagens dosis blev givet.

Den første antihypertensive prøve blev udført på hanrotter med en vægt på mellem 140 og 170 g, hos hvilke kronisk renal hypertension var blevet fremkaldt ved Grollman-metoden [Proc. Soc. exp. Biol. Med., 57·. 102 (1944)1. Ifølge denne metode bedøves dyrene med ether, og én nyre flyttes fra sin plads uden at blive adskilt fra legemet, idet binyren først er frigjort fra nyren, men ellers er efterladt intakt. Nyren bindes så med garn i form af et ottetal, lige stramt nok til i let grad at ændre organets ellipsoide form. Ti dage senere fjernes den anden nyre fuldstændigt sammen med sin binyre. Ca. fire uger efter den anden operation udvikler de fleste af dyrene en svær hypertension, hvor det systoliske tryk i hovedparten af tilfaldene overstiger 130 mm Hg.

Grupper af således behandlede rotter fik indgivet forsøgsforbindelser- ne i en dosis på 100 mg/kg ad intragastrisk vej. Det arterielle tryk blev målt straks og 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer efter indgiften.

De ovenfor nævnte foretrukne forbindelser gav de maksimale resultater, der er vist nedenfor på de angivne tidspunkter.

6 142173

Forbindelse Værdi A 4 efter fem timer B 3 efter fire timer

Ved den samme prøve blev forbindelse A også indgivet intragastrisk i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg, hvilket gav trykreduktions-værdier på henholdsvis 1 efter fire timer, 2 efter fem timer og 3 efter fem timer.

Ved indgift ad duodenal vej i en dosis på 50 mg/kg gav forbindelse A ved den samme prøve trykreduktionsværdier på henholdsvis 3 efter en time og 4 efter 3, 4, 5 og 6 timer.

Ved den samme prøve udført med et velkendt antihypertensivt middel, nemlig a-methyl-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, viste det sig, at en . intragastrisk dosis på 400 mg/kg af sidstnævnte var nødvendig for at opnå en aktivitetsværdi på 3·

Et andet middel, der er kendt for at besidde antihypertensive egenskaber, nemlig hydrochlorthiazid,viste sig at være inaktivt ved denne prøve ved en dosis på 200 mg/kg givet ad intragastrisk vej.

Forbindelse A blev også givet intragastrisk til rotter i daglige doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg i kroniske forsøg, der varede i 11 dage. Den maksimale reduktionsværdi pr. dosis er vist nedenfor med angivelse af tiden:

Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter syv dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 50.0 mg/kg pr. dag 4 efter otte dage

Ved den anden antihypertensive prøve blev en tilstand af udpræget hyper tension fremkaldt hos hunrotter med en vægt på omkring 100 g. En nyre med den tilsvarende binyre blev fjernet under narkose, hvorefter en daglig dosis på 50 mg/kg desoxycorticosteronacetat blev indgivet subcutant i fem dage om ugen i fire på hinanden følgende uger. I denne periode indeholdt dyrenes drikkevand 1% NaCl. Mod enden af behandlingen steg det arterielle tryk til omkring 200 mm Hg.

7 142173

Forbindelse A blev givet til disse rotter i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg ved både akutte og kroniske forsøg.

Ved det akutte forsøg blev der registreret følgende maksimale reduktionsværdier:

Dosis Værdi 12.5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter fem timer 50.0 mg/kg 3 efter fire timer

De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var:

Dosis Værdi 12.5 mg/kg pr. dag 1 efter fem dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter fem dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter otte dage

Ved den tredie antihypertensive prøve fik hanrotter,21 til 23 dage gamle og med en vægt på ca. 55 g, i 6 uger efter at være vænnet fra, normal føde, til hvilken var sat 6$ NaCl. Ved slutningen af denne periode var det gennemsnitlige systoliske arterielle tryk 100 mm Hg.

Her blev akutte og kroniske forsøg også udført med forbindelse A i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg.

De opnåede maksimale reduktioner ved den akutte prøve var følgende:

Dosis Værdi 12.5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter tre timer 50.0 mg/kg 4 efter tre timer

Ved den kroniske prøve var de registrerede resultater:

Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter seks dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter fire dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter seks dage 8 142173

Ved den fjerde antihypertensive prøve fik unge rotter, så snart de var vænnet fra, fjernet den ene nyre, hvorefter de fik normal kost, til hvilken var sat 6% NaCl. Ved slutningen af fem eller seks uger oversteg det gennemsnitlige arterielle tryk ISO mm Hg.

Forbindelse A blev indgivet ved både akutte og kroniske forsøg i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg.

De maksimale trykreduktionsværdier opnået ved den akutte prøve var følgende:

Dosis Værdi 12,5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter fem timer 50.0 mg/kg 3 efter fem timer

De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var:

Dosis Værdi 12.5 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter ni dage

Ved den femte antihypertensive prøve blev hypertension fremkaldt hos hanrotter med en vægt på fra 200 til 250 g ved sinocarotid og aortisk denervation i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af E.M. Krieger i Circulation Research, vol. XV, december 1964.

Også her blev forbindelsen A givet i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg ved akutte og kroniske forsøg.

Resultaterne opnået ved det akutte forsøg var følgende:

Dosis Værdi 12.5 mg/kg 2 efter fire timer 25.0 mg/kg 3 efter fem timer 50.0 mg/kg 4 efter tre timer

De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var: 142173 9

Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter otte dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter ni dage 50.0 mg/kg pr. dag 4 efter fire dage

Den sjette antihypertensive prøve blev udført på hanrotter af en race, som var specielt fremavlet til at give dyr med højt blodtryk. De i dette forsøg anvendte dyr var omkring ti uger gamle og havde et blodtryk liggende i området ved 180 mm Hg.

Ved denne række gav forbindelse A følgende resultater ved akutte og kroniske forsøg og i doser på 25 mg/kg, 50 mg/kg og 100 mg/kg ved det akutte forsøg og 25 mg/kg, 100 mg/kg og 200 mg/kg ved det kroniske forsøg:

Akut

Dosis Værdi 25 mg/kg 2 efter fire timer 50 mg/kg 3 efter fire timer 100 mg/kg 4 efter fire timer

Kronisk

Dosis Værdi 25 mg/kg pr. dag 0 100 mg/kg pr. dag 3 efter otte dage 200 mg/kg pr. dag 4 efter seks dage

Ved de seks kroniske antihypertensive prøver, der er beskrevet ovenfor, blev det iagttaget, at de maksimale værdier for reduktion af det arterielle tryk blev opretholdt i det mindste op til slutningen af forsøgene.

De ovenfor beskrevne seks antihypertensive forsøg viser, at forbindelse A udøver en antihypertensiv effekt på alle seks typer af eksperimentel kronisk arteriel hypertension. Eftersom grundene til hypertension er talrige og mangeartede, er det væsentligt for, at et anti-hypertensivt middel kan være nyttigt, at det er effektivt mod hypertension af forskellig oprindelse. Det har vist sig, at dette især gal- 10 142173 der for forbindelse A. Ydermere blev det iagttaget ved de kroniske forsøg, at reduktionen i blodtryk fremkaldt af forbindelse A blev opretholdt, så længe forbindelsen blev indgivet, og at trykket steg meget gradvis efter behandlingens ophør, og at det tog flere dage, inden det vendte tilbage til begyndelsesniveauet.

Der er udført forsøg med bedøvede katte med henblik på at vise, at forbindelse A er blottet for ganglieblokerende aktivitet. Tonus af blinkhinden blev først noteret, hvorefter den kontraktile reaktion af hinden på elektrisk stimulation af den forud for gangliet beliggende fiber af den sympatiske halsnerve blev undersøgt. Det viste sig, at intravenøse doser af forbindelse A på op til 10 mg/kg ikke modificerede intensiteten af kontraktionerne af hinden, fremkaldt ved den elektriske stimulation. Dette viser, at forbindelse A er blottet for ganglieblokerende effekter.

En anden farmakologisk prøve, udført med hunde, der var bedøvet med natriumpentobarbital og atropiniseret, har vist, at to intravenøse doser på 10 mg/kg af forbindelse A ikke ændrede den hypertensive effekt af epinephrin, indsprøjtet i venen.

Dette viser, at forbindelse A også er blottet for adrenolytiske egenskaber.

Endelig blev der udført farmakologiske forsøg med mus for at bestemme den sedative virkning af de omhandlede forbindelser på motiliteten.

Dyrene blev først delt i to grupper, af hvilke én gruppe fik 50 mg/kg af forbindelsen, der skulle undersøges, ad intragastrisk vej, og den anden gruppe, kontrolgruppen, fik en ækvivalent mængde af fyldstoffet, der blev anvendt sammen med den forbindelse, der skulle undersøges. 30 min. senere blev hver gruppe sat i en cylindrisk beholder, gennem hvilken der blev sendt en lysstråle. Ved hjælp af en fotoelektrisk celle blev registreret det antal gange, som dyrene i hver gruppe passerede gennem lysstrålen i et tidsrum på 15 minutter. Efter de to forsøgs afslutning blev tallene for den behandlede gruppe sammenlignet med tallene for kontrolgruppen. Til dette formål blev tallet for kontrolgruppen betragtet som repræsenterende 100$. Tallet svarende til antallet af gange, som den behandlede gruppe afbrød lysstrålen, blev omdannet til en værdi ved den samme beregning som den, der blev anvendt til 11 142173 at ændre kontrolgruppetallet til 100$. Værdien for den behandlede gruppe blev så trukket fra de 100$ for kontrolgruppen, og forskellen blev betragtet som værende værdien for den motilitetsnedsættende effekt af den forbindelse, som var blevet givet til den behandlede grup pe. Således betyder en værdi for den motilitetsnedsættende effekt (M.N.E.), udtrykt som M.N.E. 63, at den vedkommende forbindelse nedsatte den motoriske aktivitet hos det behandlede dyr med 63$ sammenlignet med kontroldyrene.

Ved denne prøve blev følgende forbindelser undersøgt.

Forbindelse A.

Forbindelse B.

2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-ethy1-3-aza-pentamethylen)-acet-amidin (forbindelse C) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-isopropyl-3-aza-pentamethylen) -acetamidin (forbindelse D) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-butyl-3-aza-pentamethylen)-acet-amidin (forbindelse E) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-pentamethylen-acetamidin (forbindelse F) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-oxa-pentamethylen)-acetamidin (forbindelse G) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-chlorphenyl)-3-azapentamethylen]-acetamidin (forbindelse H) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-fluorphenyl)-3-azapentamethy-len]-acetamidin (forbindelse I) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(2-pyridyl)-3-azapentamethylen]-acetamidin (forbindelse J) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin (forbindelse K) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-Ν,Ν-heptamethylen-acetamidin (forbindelse L) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-pentamethylen)-acetamidin (forbindelse M) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methy1-3-aza-hexamethylen)-acetamidin (forbindelse N).

f 42-173 12

Alle disse forbindelser blev anvendt i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, såsom hydrochloridet.

De følgende resultater blev registreret:

Forbindelse M.N.E.

A 42 B 41 C 39 D 63 E - 57 F 60 G 50 H 5g I 61 J 34 K 47 L 29 M 45 N 10

En undersøgelse af den akutte toksicitet blev udført med intragastrisk indgift til rotter og mus, som blev holdt under observation i syv dage efter indgiften. Det viste sig, at med forbindelse A var LD^q for rotter 1900 mg/kg og for mus lSOO mg/kg. Disse tal er særdeles gunstige i betragtning af de intragastrisk aktive doser på 50 mg/kg og 100 mg/kg, af hvilke virkningerne er beskrevet ovenfor, og viser, at der er en meget vid sikkerhedsmargin mellem den toksiske dosis og den terapeutiske dosis.

Det vil forstås, at til terapeutisk brug vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet i form af et farmaceutisk præparat, som kan være en enhedsdosisform, egnet til den ønskede indgiftsmåde. Præparatet kan indgives oralt eller rektalt eller ved injektion, og følgelig kan det f.eks. antage form af en overtrukket eller ikke-over-trukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel eller en oliesuspension til oral indgift, et suppositorium til rektal indgift eller en ikke-vandig opløsning til indgift ved injektion.

13 142173

Uafhængigt af den form som præparatet antager, vil det normalt indeholde mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i forbindelse med et farmaceutisk bærestof derfor. Eksempler på anvendelige bærestoffer er lactose, stivelser, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre og kolloidt siliciumdioxid. Præparatet kan også indeholde en lak, såsom cellulose-acetophthalat,og/eller en blødgører, såsom diethyl-phthalat, og om ønsket et smagsstof.

Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel.

2-[(1,4-Benzodioxan)-2-y1]-N,N-(3-n-propy1-3-az a-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid.

Til en opløsning af 12,8 g (0,1 mol) 1-n-propylpiperazin i 100 ml methanol sættes 25,7 g (0,1 mol) ethyl-(l,4-benzodioxan)-2-yl-imino-acetat-hydrochlorid. Blandingen henstilles ved stuetemperatur i 72 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Den dannede meget viskose olieagtige remanens optages i 70-100 ml acetone. Blandingen opvarmes forsigtigt på et vandbad, og det dannede bundfald filtreres fra efter afkøling.

Ved denne procedure fås 17,7 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid (smp. 178-182°C) svarende til et udbytte af råproduktet på 52% af den teoretiske værdi.

Dihydrochlorid

Det ifølge det ovenstående opnåede 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propy1-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid omdannes til dihydrochloridet som følger:

Under hurtig omrøring syrnes en opløsning af 156 g 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propy1-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid i ca. 900 ml isopropanol ved hjælp af en etherisk opløsning af tørt hydro-genchlorid. Omrøringen fortsættes, indtil størstedelen af dihydrochloridet af ovennævnte amidinderivat er udfældet. Blandingen henstilles i 12 timer ved 0°C. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med frisk 14 142173 isopropanol og med ethylether. Det rå produkt tørres under vakuum i et tørreskab ved 50°C.

På denne måde fås 155 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl~3-aza-peirtamethylen)-acetamidin-dihydrochlorid, smp. 19$~202°C.

Fri base

Under omrøring sættes en opløsning af 16,9¾ g (0,05 mol) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid i 150 ml tørt ethanol til natriumethylat, fremstillet af 1,15 g (0,05 gramatom) natrium i 100 ml tørt ethanol. Efter at det uorganiske bundfald er filtreret fra, afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen optages i 300 ml tør ethylether. Den således opnåede opløsning behandles med dyrekul, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Efter tørring under højvakuum fås 15,1 g af en olieagtig remanens, bestående af 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin, hvad der udgør et udbytte på lOOtfo af den teoretiske værdi.

Fumarat

Ud fra den ifølge det ovenstående opnåede frie base fremstilles fumaratet som følger:

Under omrøring sættes en opløsning af 1,16 g (0,01 mol) fumarsyre i 50 ml isopropanol til en opløsning af 3,04 g (0,01 mol) 2-[(l,4-benzo-dioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin i 25 ml isopropanol. Efter at reaktionsblandingen har fået lov at henstå i 24 timer ved 20°C, filtreres det dannede bundfald fra og vaskes med isopropanol og ethylether.

På denne måde fås 3 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-fumarat, som efter omkrystallisation fra en isopropanol/ethanol-blanding smelter ved 155-158°C.

Ved samme procedure som ovenfor fås følgende forbindelser med formlen I:

Claims

15 142173 Forbindelser Smeltepunkt °C 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-pentamethylen-acetamidin-hydrochlorid 220-224 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-penta- methylen)-acetamidin-hydrochlorid 180-184 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-heptamethylen- acetamidin-hydrochlorid 184-107 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-oxa-penta- methylen)-acetamidin-hydrochlorid 224-227 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-chlor-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin- hydrochlorid 192-195 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-fluor-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin- hydrochlorid 205-208 2- [(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(2-pyridyl)- 3- aza-pentamethylen]-acetamidin-hydrochlorid 142-145 (sønderdeling) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methy1-3-aza- pentamethy len)-acetamidin-hydrochlorid 185-188 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-ethyl-3-aza- pentamethy len)-acetamidin-hydrochlorid 212-214 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-butyl-3- aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 172-174 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-3- aza-hexamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 178-181 2- [(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-isopropyl- 3- aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid I6I-I64 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(3-trifluor-methylphenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin-hydrochlorid 150-154 PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater med den almene formel