DK142173B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142173B DK142173B DK302373AA DK302373A DK142173B DK 142173 B DK142173 B DK 142173B DK 302373A A DK302373A A DK 302373AA DK 302373 A DK302373 A DK 302373A DK 142173 B DK142173 B DK 142173B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzodioxan
- acetamidine
- pentamethylene
- aza
- compound
- Prior art date
Links
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 23
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 19
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- -1 methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, 2-hydroxyethylamino, 2-hydroxy-n-propylamino, carbethoxyamino, phenylamino, chlorophenylamino, fluorophenylamino Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZUIIYOJGQRBR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyanilino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC1=CC=C(O)C(O)=C1 VWZUIIYOJGQRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJIGZSWNQSAPS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)COC2=C1 ZJJIGZSWNQSAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical class C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002568 adrenergic antihypertensivea Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002638 denervation Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000001065 vasomotor system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^2173 (Bp \Ra>
DANMARK ,5,,ln, c,Sc ll S
§(21) Ansøgning nr. 5023/73 (22) Indleveret den 30 · maj 1 973 (24) Lebedag 30. maj 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaggeiseeskriftet offentliggjort den 15« ββρ. 1980
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30> Prioritet begær* fra den
1. jun. 1972, 25697/72, GB
(71) LABAZ, 39, avenue Pierre 1er de Serbie, Paris 8e, PR.
(72) Opfinder: Marcel Des c amps, 28, avenue de Crainhem, 1950 Crainhem, BE: Alex Areschka, 450, avenue de 1*Exposition, 1090 Bruxelles, BE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Dansk Patent Kontor ApS.
(e*) Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte acetamidinderivater med den almene formel 0 fY') f /(CH2>nX (I) 4vA(/-ch2-c-nv /1 1°Η2>«Τ eller farmaceutisk acceptable mono- eller disyreadditionssalte deraf, hvori Y betyder et oxygenatom, CHg» CH-CH^, NH, methylamino, ethyl-amino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, 2-hydroxyethyl-amino, 2-hydroxy-n-propylamino, carbethoxyamino, phenylamino, chlor-phenylamino, fluorphenylamino, trifluormethyl-phenylamino , benzyl-amino, 2-pyridylamino eller 4-pyridylamino, n er et helt tal 1-3, og m er 2 eller 3.
2 142173
Forbindelserne med formlen I eller syreadditionssaltene fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at et iminoestersalt med den almene formel . 0 \ ΕΉ.ΗΧ I II (II) hvori H"*· er en ligekædet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er anion en af en stærk uorganisk syre, i et inaktivt organisk medium omsættes med en sekundær cyclisk amin med den almene formel /'°hA\ ' m y (ni)
Nch2)/ hvori T, n og m har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af det tilsvarende salt af det ønskede acetamidinderivat, som om ønsket derpå enten omdannes til et disyreadditionssalt ved reaktion med den nødvendige mængde af en syre eller omsættes med en base til dannelse af det ønskede acetamidinderivat i fri baseform, som om ønsket derpå omsættes med en støkiometrisk mængde af en organisk eller uorganisk syre til dannelse af et andet farmaceutisk acceptabelt mono- eller disyreadditionssalt.
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved under i det væsentlige vandfrie betingelser og i nærværelse af en stærk uorganisk syre at omsætte 2-eyanomethyl-l,4-benzodioxan med en ligekædet, primær alkohol med 1-4 carbonatomer. 2-Cyanomethyl-l,4-benzodioxan er en kendt forbindelse, der f.eks. er publiceret i J. Med. Chem. 8, 446-456 (1965).
De omhandlede forbindelser har vist sig at besidde værdifulde farmakologiske egenskaber, idet nogle af dem udøver en udpræget antihyper-tensiv virkning koblet med en sedativ virkning på motiliteten, medens de andre kun er blevet iagttaget at besidde en sedativ virkning på motiliteten, hvilket kunne tyde på, at der ikke nødvendigvis er nogen direkte sammenhæng mellem de to egenskaber, når de er til stede i et og samme molekyle.
3 142173
De antihypertensive egenskaber hos de omhandlede forbindelser vil sandsynligvis gøre dem værdifulde til klinisk behandling af lidelser i det cardiovaskulære system, der er karakteriseret ved et højt blodtryk. Det forhold, at disse forbindelser også besidder en sedativ virkning på motiliteten, kan meget vel tjene til at forbedre deres antihypertensive virkning. Det er faktisk anerkendt, at en tilstand af hypertension kan opretholdes og endog intensiveres ved hyperaktivitet af de dele af det centrale nervesystem, som normalt modulerer aktiviteten af bulbærcentrene indbefattet det vasomotoriske system. Dette sidste påvirker direkte tonusen af arterievæggene og følgelig niveauet af det arterielle blodtryk.
De fundamentale årsager til hypertension hos mennesker er ukendte, og der er fremsat mange teorier, af hvilke dog ingen giver et fuldstændigt tilfredsstillende svar. Det er imidlertid sikkert, at hypertension ikke har en enkelt årsag, men skyldes en kombination af faktorer, som kan variere fra et tilfælde til et andet.
Der haves for tiden talrige stoffer, der er i stand til at nedsætte højt blodtryk. Selv om mange af disse stoffer giver tilfredsstillende resultater med hensyn til selve den aktuelle hypertension, er de ikke fri for uønskede bivirkninger. Således kan antihypertensive di-uretika f.eks. føre til en udtømmelse af legemets reserver af kalium, medens antiadrenergiske antihypertensive stoffer, og nærmere betegnet α-antiadrenergiske midler, som er adrenolytiske, kan give anledning til orthostatisk hypotension, bradykardi, hyperaktivitet af det ga-stro-intestinale system og endog svær depression. Antihypertensive midler, som er baseret på alanin, er kendt for at bevirke retention af salt og vand, kongestion i næsen og undertiden orthostatisk hypotension, medens β-receptor-blokerende antihypertensive midler kan føre til træthed, letargi og svimmelhed. Antihypertensive hydrazino-phthalaziner kan forårsage hovedpine, kvalme og appetitløshed.
Visse af disse hidtil kendte antihypertensive midler udøver endvidere en ganglieblokerende virkning, idet de afbryder de sympaticotoniske impulser og således bevirker afslapning af karvæggene. Det fænomen kan være farligt i tilfælde, hvor patienten kræver forøget tonicitet af karvæggene som et resultat af f.eks. et stillingsskifte. Andre kendte antihypertensive midler udøver en så pludselig og kraftig anti-hypertensiv effekt, at deres virkning er vanskelig at styre.
4 142173
Mange af disse ulemper undgås eller i det mindste formindskes af de her omhandlede antihypertensive forbindelser og i særdeleshed af de foretrukne forbindelser, nemlig 2-[ (1,4-benzodioxan) -2-yl] -ΪΓ ,ΓΓ-( 3 -n-propyl-3 -aza-pentamethylen) -acetamidin og 2-[ (1,4-benzodioxan) -2-yl] -ΪΓ ,ΪΓ-(3-methyl-3 -aza-pentamethylen) -acetamidin, hvilke forbindelser med fordel anvendes i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. hydrochlorideme, der i det følgende kaldes henholdsvis forbindelse A og forbindelse B.
F.eks. udøver de her omhandlede antihypertensive forbindelser ikke nogen ganglieblokerende eller adrenolytisk virkning, og deres anti-hypertensive virkning er let at styre. Denne sidste fordel skyldes det forhold, at den antihypertensive virkning i begyndelsen er moderat og gradvis forøges i intensitet efter den indgivne dosis, hvorved faren elimineres for et pludseligt fald i det arterielle tryk, hvilket fald kan forekomme, når der anvendes midler, som udøver en for hurtig antihypertensiv virkning. Endvidere udøves den antihyperten-sive virkning af de her omhandlede antihypertensive forbindelser med ringe eller ingen uønskede bivirkninger og en yderst lav toksicitetsgrad, medens der indtil nu ikke er blevet iagttaget tegn på tab af aktivitet som følge af tilvænning.
I betragtning af det forhold, at årsagerne til hypertension er ukendte, men utvivlsomt er talrige og mangeartede, er det klart, at intet enkelt stof kan have maksimal effektivitet i alle tilfælde. Der er derfor altid et behov for yderligere effektive stoffer, såsom de her beskrevne.
Endelig skal det bemærkes, at de her omhandlede forbindelser kan forventes at være værdifulde til substitutionsmedikation. Når det samme terapeutiske middel er blevet givet til samme patient i et længere tidsrum, sker det faktisk hyppigt, at lægen af psykologiske eller andre grunde foretrækker at skifte middel og anvende et andet medikament, der har de samme terapeutiske indikationer. Under disse omstændigheder kan de her omhandlede forbindelser som nævnt ovenfor forventes at udgøre yderst værdifulde substitutionsmidler.
5 142173
Der er blevet udført farmakologiske forsøg med henblik på at vise de antihypertensive egenskaber hos de omhandlede forbindelser og deres sedative effekt på motiliteten og også med det formål at opdage en eventuel ganglieblokerende eller adrenolytisk aktivitet.
I forsøgene vedrørende den antihypertensive aktivitet er anvendt følgende skala af værdier: _Værdi_ Reduktion af det arterielle tryk 1 svarer til 5 til 10 mm Hg 2 svarer til 10 til 20 mm Hg 3 svarer til 20 til 30 mm Hg 4 svarer til 30 til 40 mm Hg I alle de antihypertensive forsøg blev forbindelsen, der skulle afprøves, indgivet intragastrisk, med mindre andet er angivet. I akutte forsøg blev én enkelt dosis givet ,og blodtrykket blev målt hver time i seks timer efter indgiften. Ved de kroniske forsøg blev blodtrykket målt hver dag,lige før dagens dosis blev givet.
Den første antihypertensive prøve blev udført på hanrotter med en vægt på mellem 140 og 170 g, hos hvilke kronisk renal hypertension var blevet fremkaldt ved Grollman-metoden [Proc. Soc. exp. Biol. Med., 57·. 102 (1944)1. Ifølge denne metode bedøves dyrene med ether, og én nyre flyttes fra sin plads uden at blive adskilt fra legemet, idet binyren først er frigjort fra nyren, men ellers er efterladt intakt. Nyren bindes så med garn i form af et ottetal, lige stramt nok til i let grad at ændre organets ellipsoide form. Ti dage senere fjernes den anden nyre fuldstændigt sammen med sin binyre. Ca. fire uger efter den anden operation udvikler de fleste af dyrene en svær hypertension, hvor det systoliske tryk i hovedparten af tilfaldene overstiger 130 mm Hg.
Grupper af således behandlede rotter fik indgivet forsøgsforbindelser- ne i en dosis på 100 mg/kg ad intragastrisk vej. Det arterielle tryk blev målt straks og 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer efter indgiften.
De ovenfor nævnte foretrukne forbindelser gav de maksimale resultater, der er vist nedenfor på de angivne tidspunkter.
6 142173
Forbindelse Værdi A 4 efter fem timer B 3 efter fire timer
Ved den samme prøve blev forbindelse A også indgivet intragastrisk i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg, hvilket gav trykreduktions-værdier på henholdsvis 1 efter fire timer, 2 efter fem timer og 3 efter fem timer.
Ved indgift ad duodenal vej i en dosis på 50 mg/kg gav forbindelse A ved den samme prøve trykreduktionsværdier på henholdsvis 3 efter en time og 4 efter 3, 4, 5 og 6 timer.
Ved den samme prøve udført med et velkendt antihypertensivt middel, nemlig a-methyl-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, viste det sig, at en . intragastrisk dosis på 400 mg/kg af sidstnævnte var nødvendig for at opnå en aktivitetsværdi på 3·
Et andet middel, der er kendt for at besidde antihypertensive egenskaber, nemlig hydrochlorthiazid,viste sig at være inaktivt ved denne prøve ved en dosis på 200 mg/kg givet ad intragastrisk vej.
Forbindelse A blev også givet intragastrisk til rotter i daglige doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg i kroniske forsøg, der varede i 11 dage. Den maksimale reduktionsværdi pr. dosis er vist nedenfor med angivelse af tiden:
Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter syv dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 50.0 mg/kg pr. dag 4 efter otte dage
Ved den anden antihypertensive prøve blev en tilstand af udpræget hyper tension fremkaldt hos hunrotter med en vægt på omkring 100 g. En nyre med den tilsvarende binyre blev fjernet under narkose, hvorefter en daglig dosis på 50 mg/kg desoxycorticosteronacetat blev indgivet subcutant i fem dage om ugen i fire på hinanden følgende uger. I denne periode indeholdt dyrenes drikkevand 1% NaCl. Mod enden af behandlingen steg det arterielle tryk til omkring 200 mm Hg.
7 142173
Forbindelse A blev givet til disse rotter i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg ved både akutte og kroniske forsøg.
Ved det akutte forsøg blev der registreret følgende maksimale reduktionsværdier:
Dosis Værdi 12.5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter fem timer 50.0 mg/kg 3 efter fire timer
De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var:
Dosis Værdi 12.5 mg/kg pr. dag 1 efter fem dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter fem dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter otte dage
Ved den tredie antihypertensive prøve fik hanrotter,21 til 23 dage gamle og med en vægt på ca. 55 g, i 6 uger efter at være vænnet fra, normal føde, til hvilken var sat 6$ NaCl. Ved slutningen af denne periode var det gennemsnitlige systoliske arterielle tryk 100 mm Hg.
Her blev akutte og kroniske forsøg også udført med forbindelse A i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg.
De opnåede maksimale reduktioner ved den akutte prøve var følgende:
Dosis Værdi 12.5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter tre timer 50.0 mg/kg 4 efter tre timer
Ved den kroniske prøve var de registrerede resultater:
Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter seks dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter fire dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter seks dage 8 142173
Ved den fjerde antihypertensive prøve fik unge rotter, så snart de var vænnet fra, fjernet den ene nyre, hvorefter de fik normal kost, til hvilken var sat 6% NaCl. Ved slutningen af fem eller seks uger oversteg det gennemsnitlige arterielle tryk ISO mm Hg.
Forbindelse A blev indgivet ved både akutte og kroniske forsøg i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg.
De maksimale trykreduktionsværdier opnået ved den akutte prøve var følgende:
Dosis Værdi 12,5 mg/kg 1 efter fire timer 25.0 mg/kg 2 efter fem timer 50.0 mg/kg 3 efter fem timer
De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var:
Dosis Værdi 12.5 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter otte dage 50.0 mg/kg pr. dag 3 efter ni dage
Ved den femte antihypertensive prøve blev hypertension fremkaldt hos hanrotter med en vægt på fra 200 til 250 g ved sinocarotid og aortisk denervation i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af E.M. Krieger i Circulation Research, vol. XV, december 1964.
Også her blev forbindelsen A givet i doser på 12,5 mg/kg, 25 mg/kg og 50 mg/kg ved akutte og kroniske forsøg.
Resultaterne opnået ved det akutte forsøg var følgende:
Dosis Værdi 12.5 mg/kg 2 efter fire timer 25.0 mg/kg 3 efter fem timer 50.0 mg/kg 4 efter tre timer
De tilsvarende resultater ved den kroniske prøve var: 142173 9
Dosis Værdi 12,5 mg/kg pr. dag 1 efter otte dage 25.0 mg/kg pr. dag 2 efter ni dage 50.0 mg/kg pr. dag 4 efter fire dage
Den sjette antihypertensive prøve blev udført på hanrotter af en race, som var specielt fremavlet til at give dyr med højt blodtryk. De i dette forsøg anvendte dyr var omkring ti uger gamle og havde et blodtryk liggende i området ved 180 mm Hg.
Ved denne række gav forbindelse A følgende resultater ved akutte og kroniske forsøg og i doser på 25 mg/kg, 50 mg/kg og 100 mg/kg ved det akutte forsøg og 25 mg/kg, 100 mg/kg og 200 mg/kg ved det kroniske forsøg:
Akut
Dosis Værdi 25 mg/kg 2 efter fire timer 50 mg/kg 3 efter fire timer 100 mg/kg 4 efter fire timer
Kronisk
Dosis Værdi 25 mg/kg pr. dag 0 100 mg/kg pr. dag 3 efter otte dage 200 mg/kg pr. dag 4 efter seks dage
Ved de seks kroniske antihypertensive prøver, der er beskrevet ovenfor, blev det iagttaget, at de maksimale værdier for reduktion af det arterielle tryk blev opretholdt i det mindste op til slutningen af forsøgene.
De ovenfor beskrevne seks antihypertensive forsøg viser, at forbindelse A udøver en antihypertensiv effekt på alle seks typer af eksperimentel kronisk arteriel hypertension. Eftersom grundene til hypertension er talrige og mangeartede, er det væsentligt for, at et anti-hypertensivt middel kan være nyttigt, at det er effektivt mod hypertension af forskellig oprindelse. Det har vist sig, at dette især gal- 10 142173 der for forbindelse A. Ydermere blev det iagttaget ved de kroniske forsøg, at reduktionen i blodtryk fremkaldt af forbindelse A blev opretholdt, så længe forbindelsen blev indgivet, og at trykket steg meget gradvis efter behandlingens ophør, og at det tog flere dage, inden det vendte tilbage til begyndelsesniveauet.
Der er udført forsøg med bedøvede katte med henblik på at vise, at forbindelse A er blottet for ganglieblokerende aktivitet. Tonus af blinkhinden blev først noteret, hvorefter den kontraktile reaktion af hinden på elektrisk stimulation af den forud for gangliet beliggende fiber af den sympatiske halsnerve blev undersøgt. Det viste sig, at intravenøse doser af forbindelse A på op til 10 mg/kg ikke modificerede intensiteten af kontraktionerne af hinden, fremkaldt ved den elektriske stimulation. Dette viser, at forbindelse A er blottet for ganglieblokerende effekter.
En anden farmakologisk prøve, udført med hunde, der var bedøvet med natriumpentobarbital og atropiniseret, har vist, at to intravenøse doser på 10 mg/kg af forbindelse A ikke ændrede den hypertensive effekt af epinephrin, indsprøjtet i venen.
Dette viser, at forbindelse A også er blottet for adrenolytiske egenskaber.
Endelig blev der udført farmakologiske forsøg med mus for at bestemme den sedative virkning af de omhandlede forbindelser på motiliteten.
Dyrene blev først delt i to grupper, af hvilke én gruppe fik 50 mg/kg af forbindelsen, der skulle undersøges, ad intragastrisk vej, og den anden gruppe, kontrolgruppen, fik en ækvivalent mængde af fyldstoffet, der blev anvendt sammen med den forbindelse, der skulle undersøges. 30 min. senere blev hver gruppe sat i en cylindrisk beholder, gennem hvilken der blev sendt en lysstråle. Ved hjælp af en fotoelektrisk celle blev registreret det antal gange, som dyrene i hver gruppe passerede gennem lysstrålen i et tidsrum på 15 minutter. Efter de to forsøgs afslutning blev tallene for den behandlede gruppe sammenlignet med tallene for kontrolgruppen. Til dette formål blev tallet for kontrolgruppen betragtet som repræsenterende 100$. Tallet svarende til antallet af gange, som den behandlede gruppe afbrød lysstrålen, blev omdannet til en værdi ved den samme beregning som den, der blev anvendt til 11 142173 at ændre kontrolgruppetallet til 100$. Værdien for den behandlede gruppe blev så trukket fra de 100$ for kontrolgruppen, og forskellen blev betragtet som værende værdien for den motilitetsnedsættende effekt af den forbindelse, som var blevet givet til den behandlede grup pe. Således betyder en værdi for den motilitetsnedsættende effekt (M.N.E.), udtrykt som M.N.E. 63, at den vedkommende forbindelse nedsatte den motoriske aktivitet hos det behandlede dyr med 63$ sammenlignet med kontroldyrene.
Ved denne prøve blev følgende forbindelser undersøgt.
Forbindelse A.
Forbindelse B.
2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-ethy1-3-aza-pentamethylen)-acet-amidin (forbindelse C) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-isopropyl-3-aza-pentamethylen) -acetamidin (forbindelse D) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-butyl-3-aza-pentamethylen)-acet-amidin (forbindelse E) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-pentamethylen-acetamidin (forbindelse F) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-oxa-pentamethylen)-acetamidin (forbindelse G) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-chlorphenyl)-3-azapentamethylen]-acetamidin (forbindelse H) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-fluorphenyl)-3-azapentamethy-len]-acetamidin (forbindelse I) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(2-pyridyl)-3-azapentamethylen]-acetamidin (forbindelse J) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin (forbindelse K) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-Ν,Ν-heptamethylen-acetamidin (forbindelse L) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-pentamethylen)-acetamidin (forbindelse M) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methy1-3-aza-hexamethylen)-acetamidin (forbindelse N).
f 42-173 12
Alle disse forbindelser blev anvendt i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, såsom hydrochloridet.
De følgende resultater blev registreret:
Forbindelse M.N.E.
A 42 B 41 C 39 D 63 E - 57 F 60 G 50 H 5g I 61 J 34 K 47 L 29 M 45 N 10
En undersøgelse af den akutte toksicitet blev udført med intragastrisk indgift til rotter og mus, som blev holdt under observation i syv dage efter indgiften. Det viste sig, at med forbindelse A var LD^q for rotter 1900 mg/kg og for mus lSOO mg/kg. Disse tal er særdeles gunstige i betragtning af de intragastrisk aktive doser på 50 mg/kg og 100 mg/kg, af hvilke virkningerne er beskrevet ovenfor, og viser, at der er en meget vid sikkerhedsmargin mellem den toksiske dosis og den terapeutiske dosis.
Det vil forstås, at til terapeutisk brug vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet i form af et farmaceutisk præparat, som kan være en enhedsdosisform, egnet til den ønskede indgiftsmåde. Præparatet kan indgives oralt eller rektalt eller ved injektion, og følgelig kan det f.eks. antage form af en overtrukket eller ikke-over-trukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel eller en oliesuspension til oral indgift, et suppositorium til rektal indgift eller en ikke-vandig opløsning til indgift ved injektion.
13 142173
Uafhængigt af den form som præparatet antager, vil det normalt indeholde mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i forbindelse med et farmaceutisk bærestof derfor. Eksempler på anvendelige bærestoffer er lactose, stivelser, talkum, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre og kolloidt siliciumdioxid. Præparatet kan også indeholde en lak, såsom cellulose-acetophthalat,og/eller en blødgører, såsom diethyl-phthalat, og om ønsket et smagsstof.
Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel.
2-[(1,4-Benzodioxan)-2-y1]-N,N-(3-n-propy1-3-az a-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid.
Til en opløsning af 12,8 g (0,1 mol) 1-n-propylpiperazin i 100 ml methanol sættes 25,7 g (0,1 mol) ethyl-(l,4-benzodioxan)-2-yl-imino-acetat-hydrochlorid. Blandingen henstilles ved stuetemperatur i 72 timer, hvorpå opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Den dannede meget viskose olieagtige remanens optages i 70-100 ml acetone. Blandingen opvarmes forsigtigt på et vandbad, og det dannede bundfald filtreres fra efter afkøling.
Ved denne procedure fås 17,7 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid (smp. 178-182°C) svarende til et udbytte af råproduktet på 52% af den teoretiske værdi.
Dihydrochlorid
Det ifølge det ovenstående opnåede 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propy1-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid omdannes til dihydrochloridet som følger:
Under hurtig omrøring syrnes en opløsning af 156 g 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propy1-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid i ca. 900 ml isopropanol ved hjælp af en etherisk opløsning af tørt hydro-genchlorid. Omrøringen fortsættes, indtil størstedelen af dihydrochloridet af ovennævnte amidinderivat er udfældet. Blandingen henstilles i 12 timer ved 0°C. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med frisk 14 142173 isopropanol og med ethylether. Det rå produkt tørres under vakuum i et tørreskab ved 50°C.
På denne måde fås 155 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl~3-aza-peirtamethylen)-acetamidin-dihydrochlorid, smp. 19$~202°C.
Fri base
Under omrøring sættes en opløsning af 16,9¾ g (0,05 mol) 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid i 150 ml tørt ethanol til natriumethylat, fremstillet af 1,15 g (0,05 gramatom) natrium i 100 ml tørt ethanol. Efter at det uorganiske bundfald er filtreret fra, afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen optages i 300 ml tør ethylether. Den således opnåede opløsning behandles med dyrekul, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Efter tørring under højvakuum fås 15,1 g af en olieagtig remanens, bestående af 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin, hvad der udgør et udbytte på lOOtfo af den teoretiske værdi.
Fumarat
Ud fra den ifølge det ovenstående opnåede frie base fremstilles fumaratet som følger:
Under omrøring sættes en opløsning af 1,16 g (0,01 mol) fumarsyre i 50 ml isopropanol til en opløsning af 3,04 g (0,01 mol) 2-[(l,4-benzo-dioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin i 25 ml isopropanol. Efter at reaktionsblandingen har fået lov at henstå i 24 timer ved 20°C, filtreres det dannede bundfald fra og vaskes med isopropanol og ethylether.
På denne måde fås 3 g 2-[(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentamethylen)-acetamidin-fumarat, som efter omkrystallisation fra en isopropanol/ethanol-blanding smelter ved 155-158°C.
Ved samme procedure som ovenfor fås følgende forbindelser med formlen I:
Claims (1)
15 142173 Forbindelser Smeltepunkt °C 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-pentamethylen-acetamidin-hydrochlorid 220-224 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-penta- methylen)-acetamidin-hydrochlorid 180-184 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-heptamethylen- acetamidin-hydrochlorid 184-107 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-oxa-penta- methylen)-acetamidin-hydrochlorid 224-227 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-chlor-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin- hydrochlorid 192-195 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(4-fluor-phenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin- hydrochlorid 205-208 2- [(l,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(2-pyridyl)- 3- aza-pentamethylen]-acetamidin-hydrochlorid 142-145 (sønderdeling) 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methy1-3-aza- pentamethy len)-acetamidin-hydrochlorid 185-188 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-ethyl-3-aza- pentamethy len)-acetamidin-hydrochlorid 212-214 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-n-butyl-3- aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 172-174 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-methyl-3- aza-hexamethylen)-acetamidin-hydrochlorid 178-181 2- [(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-(3-isopropyl- 3- aza-pentamethylen)-acetamidin-hydrochlorid I6I-I64 2-[(1,4-benzodioxan)-2-yl]-N,N-[3-(3-trifluor-methylphenyl)-3-aza-pentamethylen]-acetamidin-hydrochlorid 150-154 PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2569772A GB1382602A (en) | 1972-06-01 | 1972-06-01 | Benzodioxan compounds and process for preparing the same |
GB2569772 | 1972-06-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK142173B true DK142173B (da) | 1980-09-15 |
DK142173C DK142173C (da) | 1981-08-24 |
Family
ID=10231839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK302373AA DK142173B (da) | 1972-06-01 | 1973-05-30 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3891648A (da) |
JP (1) | JPS4942682A (da) |
AR (1) | AR197137A1 (da) |
AT (1) | AT325042B (da) |
AU (1) | AU468544B2 (da) |
BE (1) | BE799718A (da) |
CA (1) | CA1003834A (da) |
CH (1) | CH572052A5 (da) |
DE (1) | DE2328061A1 (da) |
DK (1) | DK142173B (da) |
ES (1) | ES415267A1 (da) |
FI (1) | FI55339C (da) |
FR (1) | FR2186254B1 (da) |
GB (1) | GB1382602A (da) |
HU (1) | HU165378B (da) |
IE (1) | IE37579B1 (da) |
IN (1) | IN139164B (da) |
NL (1) | NL7307108A (da) |
NO (1) | NO137693C (da) |
OA (1) | OA04416A (da) |
SE (1) | SE396078B (da) |
SU (1) | SU468413A3 (da) |
YU (1) | YU35020B (da) |
ZA (1) | ZA732909B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4806663A (en) * | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) * | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4831156A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-16 | The University Of Tennessee Research Corp. | 3-substituted 2-alkyl indole derivatives |
US5427068A (en) * | 1992-09-04 | 1995-06-27 | Spread Spectrum | Rotary compressor and engine machine system |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1315372A (fr) * | 1962-02-14 | 1963-01-18 | Lakeside Lab | Nouveaux dérivés de benzodioxanne et leur préparation |
US3185692A (en) * | 1962-06-28 | 1965-05-25 | Colgate Palmolive Co | Aminoalkyl-n-benzodioxyl carbamates |
GB1038333A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US3496183A (en) * | 1964-11-19 | 1970-02-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives |
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
-
1972
- 1972-06-01 GB GB2569772A patent/GB1382602A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-04 YU YU904/73A patent/YU35020B/xx unknown
- 1973-04-23 AR AR247653A patent/AR197137A1/es active
- 1973-04-27 IE IE671/73A patent/IE37579B1/xx unknown
- 1973-04-30 ZA ZA732909A patent/ZA732909B/xx unknown
- 1973-05-08 CH CH652373A patent/CH572052A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-11 SE SE7306694A patent/SE396078B/xx unknown
- 1973-05-14 US US360142A patent/US3891648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-18 BE BE131261A patent/BE799718A/xx unknown
- 1973-05-22 NL NL7307108A patent/NL7307108A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-23 JP JP48058502A patent/JPS4942682A/ja active Pending
- 1973-05-25 FR FR7319050A patent/FR2186254B1/fr not_active Expired
- 1973-05-28 AU AU56194/73A patent/AU468544B2/en not_active Expired
- 1973-05-28 FI FI1712/73A patent/FI55339C/fi active
- 1973-05-28 ES ES415267A patent/ES415267A1/es not_active Expired
- 1973-05-29 IN IN1253/CAL/73A patent/IN139164B/en unknown
- 1973-05-30 DK DK302373AA patent/DK142173B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-30 NO NO2275/73A patent/NO137693C/no unknown
- 1973-05-30 OA OA54925A patent/OA04416A/xx unknown
- 1973-05-31 SU SU1931801A patent/SU468413A3/ru active
- 1973-05-31 CA CA172,904A patent/CA1003834A/en not_active Expired
- 1973-05-31 HU HULA825A patent/HU165378B/hu unknown
- 1973-06-01 AT AT481573A patent/AT325042B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-01 DE DE2328061A patent/DE2328061A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN139164B (da) | 1976-05-15 |
FR2186254B1 (da) | 1977-04-08 |
IE37579B1 (en) | 1977-08-31 |
HU165378B (da) | 1974-08-28 |
ZA732909B (en) | 1974-04-24 |
NL7307108A (da) | 1973-12-04 |
CH572052A5 (da) | 1976-01-30 |
FI55339C (fi) | 1979-07-10 |
FR2186254A1 (da) | 1974-01-11 |
SU468413A3 (ru) | 1975-04-25 |
AU468544B2 (en) | 1976-01-15 |
AU5619473A (en) | 1974-11-28 |
FI55339B (fi) | 1979-03-30 |
YU35020B (en) | 1980-06-30 |
GB1382602A (en) | 1975-02-05 |
BE799718A (fr) | 1973-11-19 |
DE2328061A1 (de) | 1973-12-13 |
SE396078B (sv) | 1977-09-05 |
NO137693B (no) | 1977-12-27 |
JPS4942682A (da) | 1974-04-22 |
OA04416A (fr) | 1980-02-29 |
IE37579L (en) | 1973-12-01 |
YU90473A (en) | 1979-12-31 |
DK142173C (da) | 1981-08-24 |
NO137693C (no) | 1978-04-05 |
ES415267A1 (es) | 1976-02-01 |
AT325042B (de) | 1975-09-25 |
US3891648A (en) | 1975-06-24 |
AR197137A1 (es) | 1974-03-15 |
CA1003834A (en) | 1977-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5682051B2 (ja) | 細胞内キナーゼ阻害剤 | |
JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
AU2014312245B2 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use | |
RU2006130000A (ru) | Органические соединения | |
RU95112537A (ru) | Терапевтические гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
EA010977B1 (ru) | Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств | |
CZ291596A3 (en) | Novel application of serotonin antagonists | |
KR20130065634A (ko) | 비시클릭 부분을 갖는 trpv1 바닐로이드 수용체 길항제 | |
EA015514B1 (ru) | Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для лечения маниакального синдрома и биполярного расстройства | |
RU2521286C2 (ru) | Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани | |
CN102030700B (zh) | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
EP2796450A1 (en) | 6-aminopyridine-3-ol derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredients for preventing or treating diseases caused by angiogenesis | |
SE458362B (sv) | Furo-(3,4-c)-pyridinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem | |
TW200418460A (en) | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain | |
MA46342A (fr) | Dérivés de chromane, d'isochromane et de dihydroisobenzofurane en tant que modulateurs allostériques négatifs de mglur2, compositions et leur utilisation | |
EP2716302B1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome | |
DK142173B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af acetamidinderivater eller syreadditionssalte deraf. | |
EP3843731A1 (en) | Methods of treating hypersensitive cough or itching using ion channel inhibitory compounds | |
ES2796181T3 (es) | Combinación de antagonistas puros del receptor 5-HT6 con inhibidores de acetilcolinesterasa | |
KR102023748B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제 및 nmda 수용체 길항제의 조합물 | |
NO20004405L (no) | Farmasøytisk sammensetning for profylakse og terapi av sykdommer forbundet med okulær-fundus-vev cytopati | |
EP3458039A1 (en) | Triple combination of pure 5-ht6 receptor antagonists, acetylcholinesterase inhibitors and nmda receptor antagonist | |
RU2018130994A (ru) | Новое соединение бисфосфоновой кислоты | |
ES2810983T3 (es) | Combinación de agonistas inversos del receptor de histamina-3 con inhibidores de acetilcolinesterasa | |
KR20090121832A (ko) | 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |