EA010977B1 - Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств - Google Patents

Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств Download PDF

Info

Publication number
EA010977B1
EA010977B1 EA200700489A EA200700489A EA010977B1 EA 010977 B1 EA010977 B1 EA 010977B1 EA 200700489 A EA200700489 A EA 200700489A EA 200700489 A EA200700489 A EA 200700489A EA 010977 B1 EA010977 B1 EA 010977B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
methyl
hydrogen
sulfamide
Prior art date
Application number
EA200700489A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700489A1 (ru
Inventor
Майкл Х. Паркер
Аллен Б. Рейтц
Брюс Э. Марьянофф
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200700489A1 publication Critical patent/EA200700489A1/ru
Publication of EA010977B1 publication Critical patent/EA010977B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается новых бензокондесированных гетероарилсульфамидных производных формулы (I)где R-R, X, Y и А имеют значения, указанные в формуле изобретения, фармацевтических композиций, содержащих указанные производные, и применения этих производных для лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/604134, поданной 24 августа 2004 г., которая полностью включена посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых бензоконденсированных гетероарилсульфамидных производных, фармацевтических композиций, содержащих указанные производные, и применения этих производных для лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений.
Предпосылки изобретения
Эпилепсия характеризует состояние, при котором субъект испытывает периодически повторяющиеся припадки, вызванные лежащими в основе хроническими процессами. Эпилепсия скорее относится к клиническому феномену, чем к отдельной нозологической форме, поскольку существует множество форм и факторов эпилепсии. Если применять определение эпилепсии по отношению к двум или более неспровоцированным припадкам, распространенность заболеваний эпилепсией в мире среди различных слоев населения по различным оценкам составляет 0,3-0,5%, при этом частота заболеваний эпилепсией оценивается как 5-10 человек на 1000.
Существенной стадией в обследовании и лечении страдающего эпилептическим припадком пациента является установление типа испытываемого припадка. Основной характеристикой, позволяющей распознать различные категории эпилептических припадков, является отнесение активности пароксизма к парциальной (являющейся синонимом фокальной) или генерализованной.
Парциальными эпилептическими припадками являются те припадки, при которых активность пароксизма ограничивается отдельными участками коры головного мозга. Если сознание полностью сохраняется во время приступа, клинические проявления считаются довольно легкими и приступ носит название простого парциального эпилептического припадка. Если сознание нарушено, эпилептический припадок носит название комплексно-парциального эпилептического припадка. Важная дополнительная подгруппа включает эпилептические припадки, которые начинаются как парциальные припадки, а затем диффузно распространяются по всей коре головного мозга, известные как парциальные припадки с вторичной генерализацией.
Генерализованные эпилептические припадки одновременно вовлекают диффузные участки головного мозга в двухсторонне симметричной форме. Малые эпилептические припадки или эпилептические припадки в легкой форме характеризуются внезапными, кратковременными потерями сознания без утраты постурального контроля. Атипичные малые эпилептические припадки обычно включают большую длительность потери сознания, менее внезапное начало и прекращение и более явные моторные симптомы, которые могут включать фокальные или латерализующие характеристики. Генерализованные тоническо-клонические или большие эпилептические припадки, основной тип генерализованных эпилептических припадков, характеризуются бурным началом без предвещающих симптомов. Начальной фазой эпилептического припадка являются обычно тонические сокращения мышц, нарушенное дыхание, заметное усиление симпатического тона, ведущее к повышенной частоте сердечных сокращений, повышенному кровяному давлению и увеличенному размеру зрачка. Через 10-20 с тоническая фаза эпилептического припадка обычно переходит в клоническую фазу, возникающую при наложении периодов мышечной релаксации на тоническое напряжение мышц. Периоды релаксации постепенно нарастают до конца иктальной фазы, обычно длящейся не более 1 мин. Послеприпадочная фаза характеризуется неотвечаемостью, мышечной вялостью и повышенным слюноотделением, что может служить причиной свистящего дыхания и частичной обструкции дыхательных путей. Атонические эпилептические припадки характеризуются внезапной утратой постурального мышечного тонуса, длящейся 1-2 с. Кратковременно нарушается сознание, но обычно не наблюдается послеприпадочной спутанности сознания. Миоклонические эпилептические припадки характеризуются внезапным и кратковременным сокращением мышц, в которое может быть вовлечена одна из частей тела или тело целиком.
Ингибиторы угольной ангидразы (СА1) широко используются в медицине, в основном как лекарственные средства против глаукомы и антисекреторные средства или диуретические средства, и являются чрезвычайно полезными соединениями. Однако системные средства против глаукомы (такие как ацетазоламид) потенциально обладают нежелательными побочными действиями, включающими парестезию, нефролитиаз и потерю в весе. Топирамат является хорошо известным противоконвульсивным средством, которое проявляет ингибирование карбоангидразы при концентрации на уровне единиц микромолей и которое, как предполагается, вызывает парестезию, обнаруживаемую у ряда пациентов, принимающих топирамат.
Сохраняется потребность в разработке эффективного лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений, и предпочтительно лечения, не сопровождаемого побочными эффектами, связанными с ингибированием угольной ангидразы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается соединения формулы (I)
- 1 010977
где К.1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, метокси, трифторметил, нитро и циано;
Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -Ы(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
К2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
каждый из К3 и К4 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-4алкил;
альтернативно, К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Иллюстративным примером изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из вышеуказанных соединений. Иллюстрацией изобретения служит фармацевтическая композиция, полученная смешением любого из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
Иллюстративным примером изобретения является способ лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций.
Другим примером изобретения является применение вышеуказанных соединений при получении лекарственного средства для лечения у нуждающегося в этом пациента эпилепсии или связанных с эпилепсией нарушений.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I)
где К1, К2, К3, К4, Х-Υ и А имеют указанные здесь значения. Соединения формулы (I) полезны для лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений.
По одному из вариантов осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы (I)
где К1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, метокси, трифторметил, нитро и циано;
Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -^СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
К2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
каждый из К3 и К4 независимо выбирают из группы, включающей водород и метил;
альтернативно, К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержа
- 2 010977 щую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
Вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где
Я1 выбирают из группы, включающей водород и галоген;
Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -Ν(ΟΗ3)-ΟΗ- и -СН=СН-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
Я2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
каждый из Я3 и Я4 независимо выбирают из группы, включающей водород и метил;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где
Я1 выбирают из группы, включающей водород и галоген; где галоген присоединен в 4, 5 или 7 положении;
Х-Υ выбирают из группы, включающей -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -8-СН-, -8-С(СН3)-, -^СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
Я2 означает водород;
каждый из Я3 и Я4 означает водород;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где Я1 означает водород;
Х-Υ выбирают из группы, включающей -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -8-СН-, -8-С(СН3)-, -^СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
Я2 означает водород;
каждый из Я3 и Я4 означает водород;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где
Я1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, метокси, трифторметил, нитро и циано; предпочтительно Я1 выбирают из группы, включающей водород и галоген; более предпочтительно Я1 выбирают из группы, включающей водород и галоген, где галоген присоединен в 4, 5 или 7 положении;
Х-Υ означает -8-СН-;
А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
Я2 выбирают из группы, включающей водород и метил; предпочтительно Я2 означает водород; каждый из Я3 и Я4 независимо выбирают из группы, включающей водород и галоген; предпочтительно каждый из Я3 и Я4 означает водород;
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород, хлор, фтор и бром. По другому варианту осуществления настоящего изобретения группа Я1 отлична от водорода и присоединена в 4, 5 или 7 положение, предпочтительно в 5 положение. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения группа Я1 отлична от водорода и присоединена в 5, 6 или 8 положение, предпочтительно в 6 положение. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород и галоген. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей гидрокси и метокси. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород, галоген и трифторметил. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, циано и нитро. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и циано. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей трифторметил и циано. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Я1 выбирают из группы, включающей водород, 4-бром, 5-хлор, 5-фтор, 5-бром, 5-трифторметил, 5-циано и 7циано.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения Я2 означает водород. По другому варианту осуществления настоящего изобретения каждый из Я3 и Я4 означает водород. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Я2 означает водород, Я3 означает водород и Я4 означает водород.
По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый из Я3 и Я4 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-4алкил. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Я3 и Я4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8.
- 3 010977
По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил и этил. По другому варианту осуществления настоящего изобретения каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород и метил. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород и этил. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения В3 означает водород и В4 означает этил.
По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N. По другому варианту осуществления настоящего изобретения В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N.
Предпочтительно В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N. Более предпочтительно В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N.
Предпочтительно В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7- (более предпочтительно, 5-6-) членную, насыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 (предпочтительно один) дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N (предпочтительно О или N более предпочтительно Ц).
По другому варианту осуществления настоящего изобретения В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членную, насыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 (предпочтительно один) дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N (предпочтительно О или N более предпочтительно ^).
Предпочтительно, 5-7-членная, насыщенная, частично ненасыщенная или ароматическая кольцевая структура содержит 0-1 дополнительных гетероатомов, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N. Предпочтительно гетероатом независимо выбирают из группы, включающей О и N более предпочтительно гетероатом означает N.
Подходящие примеры 5-7-членных, насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических кольцевых структур, необязательно содержащих 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N включают, но не в порядке ограничения, пирролил, пирролидинил, пирролинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, имидазолил, тиоморфолинил, пиразинил, триазинил, азепинил и тому подобное. Предпочтительные 5-7-членные, насыщенные, частично ненасыщенные или ароматические кольцевые структуры, необязательно содержащие 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, 8 и N включают, но не в порядке ограничения, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.
По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения А означает -СН2-.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(Сн3)-, -Л(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)- и -СН=СН-СН-. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)- и -Л(СН3)-СН-. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -Л(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -О-СН- и -СН=СН-С-. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН- и -Ο-СН-. По еще одному варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, Ю-ЦСНз)- и -Л(СН3)-СН-.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ означает -8-СН-. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ означает -СН=СН-СН-. По еще одному варианту осуществления настоящего Х-Υ означает -Л(СН3)-СН-. По другому варианту осуществления настоящего изобретения Х-Υ выбирают из группы, включающей -О-СН- и -Ο-^№3)-.
Согласно варианту осуществления настоящее изобретение касается соединений, выбираемых из группы, включающей N-(бензо[Ь]тиен-3-илметил)сульфамид; N-[(5-хлорбензо[Ь]тиен-3-ил)метил] сульфамид; N-(3-бензофуранилметил)сульфамид; N-[(5-фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; N-(1-бензо [Ь]тиен-3-илэтил)сульфамид; N-(1-нафталинилметил)сульфамид; N-[(2-метил-3-бензофуранил)метил] сульфамид; N-[(5-бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; N-[(4-бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульф- 4 010977 амид; Ы-[(7-фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; Ы-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]сульфамид; Ν[(4-трифторметилбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; №[(4-цианобензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; №[(бензо [Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамоилпирролидин; Ν-| (бензо [Ь]тиен-3-ил)метил]-№-этилсульфамид;
[(бензо [Ь]тиен-3-ил)метил] амид имидазол-1-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают те случаи, где заместители, выбираемые для одной или более указанных здесь переменных (т.е. Я1, Я2, К3, Я4, Х-Υ и А), независимо выбирают так, что такие заместители означают любой отдельный заместитель или подгруппу заместителей, выбираемых из полного указанного списка.
Вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где МЕ8активность, измеренная по методике, описанной в примере 17, при дозе 300 мг/кг равна либо составляет свыше 3/5 мыши на любом интервале времени. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где МЕ8-активность, измеренная по методике, описанной в примере 17, при дозе 100 мг/кг равна либо составляет свыше 3/5 мыши на любом интервале времени.
Характерные примеры соединений по настоящему изобретению приведены ниже в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Характерные примеры соединений формулы (I)
А--МН Ν—К3 К4
В ΙΟ К1 -Χ-Υ- А к3 к4
1 Н -з-сн- -сн2- н н
3 5-С1 -з-сн- -сн2- н н
6 н -о-сн- -СН2- н н
7 н -Ν(СНз) -СН- -сн2- н н
8 5-Г -з-сн- -СН2- н н
9 н -з-сн- -СН(СНз)- н н
10 н -сн=сн-сн- -СН2- н н
13 н -О-С(СНз)- -СН2- н н
15 5-Вг -з-сн- -СН2- н н
17 4-Вг -з-сн- -СН2- н н
18 7-Е -з-сн- -СН2- н н
19 5-СГз -з-сн- -СН2- н н
20 5-СМ -з-сн- -СН2- н н
21 Н -з-сн- -СН2- н этил
- 5 010977
Таблица 2
07 '--ΝΗ к4
В 10 -Χ-Υ- НЗ+Н4 вместе с атомом N
101 -5-СН- Ν-пирролиДИНИЛ
102 -5-СН- N-имидазолил
Как использовано здесь, галоген означает хлор, бром, фтор и йод.
Как принято здесь, термин алкил, независимо, используется отдельно или как составная часть группы заместителя, включает линейные и разветвленные цепи. Например, радикалы алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не указано иначе, С1-4алкил означает структуру углеродной цепи из 1-4 атомов углерода.
Когда определенная группа является замещенной (например, алкил, фенил, арил, гетероалкил, гетероарил), эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно одиндва заместителя, независимо выбираемых из перечня заместителей.
Применительно к заместителям термин независимо означает, что когда возможно присутствие более одного такого заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми, либо отличными друг от друга.
Для более краткого описания некоторые приведенные здесь количественные выражения не снабжены термином приблизительно. Понятно, что независимо от того, используется термин приблизительно в явной форме или нет, подразумевается, что каждое приведенное здесь количественное выражение означает фактически заданную величину, и очевидно также, что указанный термин означает приближение к такой заданной величине, допустимое с точки зрения специалиста в данной области, включающее приближения, связанные с экспериментальными условиями и/или условиями измерения такой заданной величины.
Как использовано здесь, если не оговорено иначе, термин уходящая группа означает заряженный или незаряженный атом или группу, которые уходят во время реакции замещения или вытеснения. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, Вг, С1, I, мезилат, тозилат и тому подобное.
Если не оговорено иначе, положение, по которому связан заместитель К1, определяют, производя отсчет вокруг структуры ядра по часовой стрелке, принимая положения Х-Υ за 1, 2 и продолжая затем, как указано ниже:
Если заместитель Х-Υ представляет собой -СН=СН-СН-, то группа Х-Υ считается как 1, 2, 3 и затем счет продолжают по часовой стрелке вокруг структуры ядра, как указано выше.
Согласно стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, сначала называют концевой участок определяемой боковой цепи, впоследствии переходя к соседней функциональности, двигаясь в сторону точки присоединения. Так, например, заместитель фенилС1-С6алкиламинокарбонилС1С6алкил означает группу формулы
Обозначения, используемые в описании, в особенности, в схемах и примерах, следующие: ОСЕ = дихлорэтан
- 6 010977
ЭСМ = дихлорметан
ΌΜΕ = Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА)
ΌΜ8Ο = диметилсульфоксид (ДМСО)
ЬАН = литийалюмогидрид
МТВЕ = метил-трет-бутиловый эфир
ТНЕ = тетрагидрофуран (ТГФ)
ТЬС = тонкослойная хроматография (ТСХ)
Как использовано здесь, если не оговорено иначе, термины эпилепсия и связанные с эпилепсией нарушения или эпилепсия или связанное с эпилепсией нарушение означают любое нарушение, при котором субъект (преимущественно человек, взрослый, ребенок или грудной ребенок) испытывает один или более припадков и/или дрожания. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, такие состояния, как эпилепсия (включая, но не в порядке ограничения, связанные с локализацией эпилепсии, генерализованные эпилепсии, эпилепсии как с генерализованными, так и локальными припадками и тому подобное), эпилептические припадки как осложнение заболевания или состояния (такие как припадки, вызванные такими заболеваниями или состояниями, как энцефалопатия, фенилкетонурия, ювенильная болезнь Гоше, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия ЬипбЬогд'а. внезапный приступ, травма головы, стресс, гормональные нарушения, применение или отмена лекарственных средств, применение или отказ от применения алкоголя, депривация сна и тому подобное), эссенциальное дрожание, синдром беспокойных конечностей и тому подобное. Предпочтительно нарушение выбирают из группы, включающей такие нарушения, как эпилепсия (независимо от типа, первопричины или происхождения), эссенциальное дрожание или синдром беспокойных конечностей, более предпочтительно нарушением является эпилепсия (независимо от типа, первопричины или происхождения) или эссенциальное дрожание.
Термин субъект, как использован здесь, означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом терапии, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, как использован здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающее биологическую реакцию или медикаментозный отклик в системе тканей, организме животного или человека, которых добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает снятие симптомов излечиваемого заболевания или нарушения.
Предполагается, что термин композиция, как использован здесь, охватывает продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, образующийся, прямо или косвенно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.
Когда соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр, такие соединения могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или более хиральных центра, такие соединения могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Само собой разумеется, что все такие изомеры и смеси указанных изомеров входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что указанные полиморфы, как таковые, входят в настоящее изобретение. Вдобавок, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или общепринятыми органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений по данному изобретению. Обычно, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, легко превращающимися ίη νίνο в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин введение охватывает лечение различных указанных заболеваний конкретно указанным соединением или соединением, которое конкретно не указано, но превращается в указанное соединение ίη νίνο после ведения пациенту. Общепринятые способы выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Эскщп οί Ртобгидк, еб. Н. Випбдаагб, ΕΙκονίοΓ, 1985.
Предназначенные для применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений по настоящему изобретению или соответствующих фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть получены смешением раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотную составляющую, подходящие фармацевтически приемлемые соли таких соединений могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, полученные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Так, характерные фармацевтически приемлемые соли включают следующие:
- 7 010977 ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, соль Νметилглюкаминаммония, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.
Характерные примеры кислот и оснований, которые могут быть использованы при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие:
кислоты включают такие, как уксусная кислота, 2,2-дихлормолочная кислота, ацилированные аминокислоты, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, Ь-аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, (+)-камфорная кислота, камфорсульфоновая кислота, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, Ό-глюконовая кислота, Ό-глюкуроновая кислота, Ь-глутаминовая кислота, α-оксоглутаровая кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, бромисто-водородная кислота, хлористо-водородная кислота, (+)-Ь-молочная кислота, (±)-ЭЬ-молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, (-)-Ь-яблочная кислота, малоновая кислота, (±)-ЭЬ-миндальная кислота, метансульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, дубильная кислота, (+)-Ь-винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и ундециленовая кислота; и основания включают такие, как аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Νметилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Соединения формулы (I), где А означает -СН2-, могут быть получены способом, представленным схемой 1.
Схема 1
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (V), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где соединение формулы (VI) присутствует в количествах, изменяющихся в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 5 экв., в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, диоксан и тому подобное, предпочтительно в безводном органическом растворителе, преимущественно при повышенной температуре, изменяющейся в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно приблизительно при температуре кипения, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (1а).
Соединения формулы (I), альтернативно, могут быть получены способом, представленным схемой 2.
- 8 010977
Схема 2
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (VII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, где соединение формулы (VI) присутствует в количествах, изменяющихся в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 5 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно в безводном органическом растворителе, преимущественно при повышенной температуре, изменяющейся в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно приблизительно при температуре кипения, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (I).
Соединения формулы (VII), где А означает -СН2-, могут, например, быть получены способом, представленным схемой 3.
Схема 3
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с активирующим агентом, таким как оксалилхлорид, сульфонилхлорид и тому подобное, и затем взаимодействию с источником амина, таким как аммиак, гидроксид аммония и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, ЭСМ. ОСЕ и тому подобное, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (IX).
Соединение формулы (IX) подвергают взаимодействию с соответственно выбранным восстанавливающим агентом, таким как ЬАН, боран и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (УПа).
Соединения формулы (VII), где А означает -СН(СН3)-, могут, например, быть получены способом, представленным схемой 4.
Схема 4
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию со смесью формамида и муравьиной кислоты, где смесь формамида и муравьиной кислоты присутствует в количестве свыше приблизительно 1 экв., предпочтительно в избыточном количестве или свыше приблизительно 5 экв., при повышенной температуре порядка 150°С, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XI).
- 9 010977
Соединение формулы (XI) гидролизуют, осуществляя взаимодействие с концентрированной НС1, концентрированной Н28О4 и тому подобным, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (УПЬ).
Соединения формулы (VII), альтернативно, могут быть получены способом, представленным схемой 5.
Схема 5
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XII), где Ь означает уходящую группу, такую как Вг, С1, I, тозилат, мезилат и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с азидом натрия в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, метанол, этанол и тому подобное, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с соответственно выбранным восстанавливающим агентом, таким как ЬАН, трифенилфосфин, Н2(д) и тому подобное, согласно известным методикам, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (VII).
Соединения формулы (VII), где А означает СН2 и X-Υ означает -О-СН2-, могут, например, быть получены способом, представленным схемой 6.
Схема 6
О
Согласно схеме соответственно замещенный фенол, соединение формулы (XIV), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с бромацетоном, известным соединением в присутствии основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3, ЫаН, триэтиламин, пиридин и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФА, ТГФ и тому подобное, необязательно, при повышенной температуре, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XV).
Соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с кислотой, такой как полифосфорная кислота, серная кислота, хлористо-водородная кислота и тому подобное, предпочтительно с полифосфорной кислотой, желательно в отсутствие растворителя (для специалиста в данной области очевидно, что полифосфорная кислота выступает в качестве растворителя), что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XVI).
Соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с источником брома, таким как Νбромсукцинимид, в присутствии бензоилпероксида, Вг2 и тому подобного, предпочтительно в органическом растворителе, таком как четыреххлористый углерод, хлороформ, ЭСМ и тому подобное, желательно в галогенированном органическом растворителе, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XVII).
Соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с азидом натрия в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, метанол, этанол и тому подобное, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XVIII).
Соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с соответственно выбранным восстанавливающим агентом, таким как ЬАН, трифенилфосфин, Н2(д) и тому подобное, согласно известным методикам, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (УПе).
Соединения формулы (V), где X-Υ означает -8-СН-, могут, например, быть получены способом, представленным схемой 7.
- 10 010977
Схема 7
(XIX) (XX)
Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XIX), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с диметилацеталем хлорацетальдегида или диметилацеталем бромацетальдегида, известным соединением в присутствии основания, такого как калий-трет-бутилат, натрий-трет-бутилат, карбонат калия, гидроксид калия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ацетонитрил и тому подобное, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (ХХ).
Соединение формулы (ХХ) подвергают взаимодействию с кислотой, такой как полифосфорная кислота, серная кислота, хлористо-водородная кислота и тому подобное, предпочтительно с полифосфорной кислотой в присутствии хлорбензола, преимущественно в отсутствие растворителя (для специалиста в данной области очевидно, что полифосфорная кислота и/или хлорбензол выступают в качестве растворителя), при повышенной температуре, изменяющейся в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 200°С, преимущественно при повышенной температуре, близкой к температуре кипения, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (XXI).
Соединение формулы (XXI) подвергают взаимодействию с формилирующим реагентом, таким как дихлорметилметиловый эфир и тому подобное, в присутствии кислотного катализатора Льюиса, такого как тетрахлорид титана, трихлорид алюминия, тетрахлорид олова и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ЭСМ. хлороформ и тому подобное, при температуре в пределах от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы (Уа).
Соединения формулы (I), где К3 и/или К4 отличны от водорода или К3 и К4 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцевую структуру, могут, альтернативно, быть получены способом, представленным схемой 8.
Схема 8
Согласно схеме, соответственно замещенное соединение формулы (Λ) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным амином, соединением формулы (XXII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в воде или органическом растворителе, таком как диоксан, этанол, ТГФ, изопропанол и тому подобное, при условии, что соединение формулы (Λ) и соединение формулы (XXII), по меньшей мере, частично растворимы в воде или органическом растворителе, при температуре в пределах от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры кипения, желательно приблизительно при температуре кипения, что приводит к образованию соответствующего соединения формулы Не).
Для специалиста в данной области очевидно, что когда реакционная стадия по настоящему изобретению может быть осуществлена в ряде растворителей или систем растворителей, указанная реакционная стадия может также быть выполнена в смеси соответствующих растворителей или систем растворителей.
Когда способы получения соединений по настоящему изобретению приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, либо отдельные энантиомеры могут быть получены как энантиоспецифическим синтезом, так и путем разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие энантиомеры общепринятыми способами, такими как получение диастереомерных пар посредством образования солей с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут также быть
- 11 010977 разделены путем получения диастереомерных сложных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральных вспомогательных веществ. Альтернативно, соединения могут быть разделены с применением хиральной ВЭЖХ-колонки.
В ходе осуществления любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любых рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью общеизвестных защитных групп, таких как группы, описанные в РгоЮсОус Отоирз ίη Огдашс СНсшМгу. сб. Ι.Ρ.ν. МсОт1е, Р1епит Ргезз, 1973 и Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. νιιΚ Рго1есбуе Отоирз ίη Огдашс 8упШе815, Ло1т \νίΚ\· & 8опз, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с использованием известных из уровня техники способов.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие одно или более описанных здесь соединений по изобретению в качестве активного ингредиента, могут быть получены однородным смешением соединения или соединений с фармацевтическим носителем согласно общепринятым методикам составления фармацевтических композиций. Может быть использовано большое разнообразие форм носителя в зависимости от требуемого способа введения (например, орального, парентерального). Так, предназначенные для жидких оральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и вспомогательные средства включают такие вещества, как вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, стабилизаторы, красители и тому подобное; для твердых оральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и вспомогательные средства включают такие вещества, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие средства, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное. Твердые оральные препараты могут также быть покрыты такими веществами, как сахара, или могут иметь энетросолюбильную оболочку в целях модуляции основного участка абсорбции. Носитель для парентерального введения обычно включает стерильную воду, и могут быть добавлены другие ингредиенты, для повышения растворимости или консервации. Суспензии или растворы для инъекций могут быть также получены с использованием только водных носителей или с соответствующими добавками.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению одно или более соединений по настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, однородно смешивают с фармацевтическим носителем согласно технологии составления фармацевтических композиций, может быть использован широкий ряд носителей в зависимости от требуемой для введения формы препарата, например оральной или парентеральной, такой как внутримышечная. При получении композиций в оральной дозированной форме может быть использована любая общепринятая фармацевтическая среда. Так, для жидких оральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и вспомогательные средства включают такие вещества, как вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное; для твердых оральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, каплеты, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители могут включать крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие средства, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное. По причине легкости приема таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную оральную единичную дозированную форму, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. При необходимости, таблетки можно покрывать сахарной оболочкой или наносить энтеросолюбильное покрытие согласно стандартным способам. Носитель для парентеральных препаратов обычно включает стерильную воду, наряду с другими ингредиентами, которые могут быть включены, например, в таких целях, как повышение растворимости или консервация. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в этом случае могут также быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. Рассматриваемые здесь фармацевтические композиции содержат, на дозированную единицу, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, полную чайную ложку и тому подобное, некоторое количество активного ингредиента, необходимое для доставки вышеуказанной эффективной дозы. Рассматриваемые фармацевтические композиции содержат на единичную дозированную форму, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, полную чайную ложку и тому подобное, приблизительно 50-100 мг и могут назначаться при дозировке приблизительно 0,01-20,0 мг/кг/день, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг/день, более предпочтительно приблизительно 0,5-5 мг/кг/день, более предпочтительно приблизительно 1,0-5,0 мг/кг/день. Однако дозировки могут быть изменены в зависимости от потребности пациента, тяжести излечиваемого состояния и используемого соединения. Возможно использование либо ежедневного приема, либо последующего периодического приема.
Предпочтительно эти композиции представлены в единичных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории; для орального, парентерального, интраназального или ректального введения или для введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, пригодной для приема раз в неделю или раз в месяц; например нерастворимая соль активного соединения,
- 12 010977 такая как соль в виде деканоата, может быть адаптирована для обеспечения депо препарата, предназначенного для внутримышечного введения. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми ингредиентами для изготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими растворителями, например водой, что дает твердую композицию предварительного формулирования, содержащую гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Когда эти композиции предварительного формулирования упоминаются как гомогенные, это означает, что активный ингредиент однородно диспергирован в композиции, так что композиция легко может быть подразделена на равно эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую композицию предварительного формулирования затем подразделяют на единичные дозированные формы вышеуказанного типа, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли из новой композиции могут быть покрыты оболочкой или скомпанованы иным образом, что позволяет получить дозированную форму, предоставляющую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, последний в форме оболочки вокруг первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который предохраняет внутренний компонент от разложения в желудке, пропуская неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или обеспечивая отсроченное высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий может быть использован ряд материалов, такие материалы включают некоторые полимерные кислоты с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые новые композиции по настоящему изобретению могут быть включены, для введения орально или путем инъекции, включают водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсирами и тому подобными фармацевтическими растворителями. Подходящие диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают такие вещества, как синтетические и натуральные камеди, такие как трагакантовая, акациевая, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Способ лечения эпилепсии и связанных с эпилепсией нарушений, описанных настоящим изобретением, может быть также осуществлен с применением фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно 50-500 мг соединения и может быть сформулирована в любую пригодную для выбранного способа введения форму. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические вспомогательные вещества, включающие, но не в порядке ограничения, связующие вещества, суспендирующие средства, лубриканты, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции, пригодные для орального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждая из указанных форм включает препараты немедленного высвобождения, высвобождения в определенное время и замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Целесообразно соединения по настоящему изобретению вводить в виде разовой суточной дозы, либо суммарную суточную дозу можно вводить ежедневно в подразделенных дозах за два, три или четыре раза. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных аппаратов или с помощью трансдермальных пластырей для кожи, хорошо известных специалистам в данной области. При введении посредством трансдермальной системы доставки дозированное введение будет, конечно, осуществляться скорее по непрерывной, чем по прерывистой схеме.
Например, для орального приема в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с оральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, если желательно или необходимо, подходящие связующие вещества; лубриканты, дезинтегрирующие средства и красители могут быть также включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают, но не в порядке ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как акациевая и трагакантовая или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие средства включают, но не в порядке ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
В жидких формах используют соответственно ароматизированные суспендирующие или диспергирующие средства, такие как синтетические и природные камеди, например трагантовую, акациевую, ме
- 13 010977 тилцеллюлозу и тому подобное. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, обычно содержащие подходящие консерванты, используют, когда требуется внутривенное введение.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в любой из вышеуказанных композиций и согласно схемам дозированного приема, известным из уровня техники, будь то лечение эпилепсии или связанных с эпилепсией нарушений.
Суточная дозировка продуктов может изменяться в широких пределах, от 0,01 до 1000 мг для взрослого в день. Композиции для орального применения предпочтительно представлять в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента, что дает возможность симптоматического подбора дозировки для излечиваемого пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно интервал составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10,0 мг/кг массы тела в день, наиболее предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 5,0 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены по схеме приема от 1 до 4 раз в день.
Оптимальные для введения дозировки могут быть легко установлены специалистом в данной области, и изменяются в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата и прогрессирования заболевания. Вдобавок, факторы, связанные с конкретным излечиваемым пациентом, включающие возраст пациента, массу, диету и время введения, приводят к необходимости корректировки дозировок.
Специалисту в данной области понятно, что испытания ίη νίνο и ίη νίίτο с применением подходящих, известных и общепринятых моделей на клетках и/или на животных, позволяют прогнозировать способность испытуемого соединения излечивать или предупреждать данное нарушение.
Специалисту в данной области также ясно, что клинические испытания на человеке, включая первичные испытания на человеке, испытания по установлению пределов дозировки и испытания на эффективность, на здоровых пациентах и/или на страдающих указанным нарушением, могут быть выполнены по методикам, хорошо известным в клинической и терапевтической областях.
Следующие примеры приведены в целях лучшего понимания изобретения и не предназначены и не могут рассматриваться в качестве ограничивающих изобретение, сформулированное в приложенной формуле изобретения.
Пример 1. Ы-(Бензо[Ь]тиен-3-илметил)сульфамид (соединение № 1).
ΝΗ
Тианафтен-3-карбоксальдегид (1,62 г, 10,0 ммоль) растворяют в безводном этаноле (50 мл). Добавляют сульфамид (4,0 г, 42 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют натрийборгидрид (0,416 г, 11,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют хлороформом (3x75 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ИСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,98 (1Н, дд, 1=6,5, 2,3 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=6,6, 2,4 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,36-7,45 (2Н, м), 7,08 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,72 (2Н, с), 4,31 (2Н, д, 1=6,3 Гц).
Пример 2. Ы-[(5-Хлорбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 3).
ΝΗ
(5-Хлор-1-бензотиофен-3-ил)метиламин (0,820 г, 4,15 ммоль) и сульфамид (2,5 г, 26 ммоль) объединяют в безводном диоксане (50 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (50 мл). Раствор экстрагируют хлороформом (3x75 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ИСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,05 (2Н, м), 7,74 (1Н, с), 7,40 (1Н, д, 1=6,5 Гц), 7,07 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,72
- 14 010977 (2Н, с), 4,26 (2Н, д, 1=6,4 Гц).
Пример 3. Ы-[(1-Метил-1Н-индол-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 7).
Ν-Метилиндол-З-карбоксальдегид (1,66 г, 10,4 ммоль) растворяют в безводном этаноле (50 мл). Добавляют сульфамид (4,5 г, 47 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют дополнительное количество сульфамида (1,0 г, 10,4 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют натрийборгидрид (0,722 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют ЭС'М (3x75 мл). Экстракты концентрируют и добавляют приблизительно 1 мл метанола для образования суспензии, которую фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (С1ТО1)): δ 7,67 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 7,14-7,19 (2Н, м), 7,06 (1Н, дт, 1=7,7, 0,7 Гц), 4,36 (2Н, с), 3,75 (3Н, с).
М8 (М-Н)- 237,6.
Пример 4. №(3-Бензофуранилметил)сульфамид (соединение № 6).
Бензофуран-3-карбоновую кислоту (1,91 г, 11,8 ммоль) суспендируют в безводном ЭСМ (75 мл). Добавляют оксалилхлорид (2,0М в ЭСМ. 6,48 мл) и затем одну каплю диметилформамида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляют гидроксид аммония (концентрированный, 10 мл). Полученную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют ЭСМ (3x100 мл). Экстракты концентрируют до серого твердого вещества и растворяют в безводном ТГФ (100 мл). Добавляют литийалюмогидрид (1,0М в ТГФ, 11,8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют минимальное количество насыщенного водного №НС'О3 и затем Мд§О4. Смесь фильтруют и затем экстрагируют 1н. НС1. Водные экстракты доводят до рН 14 с помощью 3н. ΝαΟΗ и экстрагируют с помощью ЭСМ. Органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют до бесцветного масла. Масло растворяют в диоксане (50 мл) и добавляют сульфамид (3,7 г, 38 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный твердый продукт очищают хроматографией (5% метанол в ЭСМ), что дает указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 7,53 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,16-7,26 (2Н, м), 6,73 (1Н, с), 4,35 (2Н, с).
Пример 5. №[(5-фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 8).
5-Фтор-3-метилбензотиофен (1,14 г, 6,83 ммоль), бензоилпероксид (0,165 г, 0,68 ммоль) и Νбромсукцинимид (1,70 г, 7,52 ммоль) объединяют в четыреххлористом углероде (25 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Желтый раствор охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют ЭСМ (2x50 мл). Экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют до оранжевого твердого вещества. Твердый продукт растворяют в безводном ДМФА. Добавляют азид натрия (4,0 г, 61 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x75 мл). Экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют до желтого масла. Масло растворяют в смеси ТГФ (50 мл) и воды (5
- 15 010977 мл). Добавляют трифенилфосфин (3,60 г, 13,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией (2-5% метанол в ЭС'М). Образовавшийся С-(5-фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метиламин (1,04 г, 5,73 ммоль) растворяют в безводном диоксане (50 мл) и добавляют сульфамид (2,75 г, 28,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до твердого вещества, которое очищают хроматографией (5% метанол в ЭСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 7,85 (1Н, дд, 1=6,6, 3,6 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=7,4, 1,8 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,13-7,18 (1Н, м), 4,40 (2Н, с).
Пример 6. Ы-(1-Бензо[Ь]тиен-3-илэтил)сульфамид (соединение № 9).
3-Ацетилтианафтен (3,00 г, 17,0 ммоль) добавляют к смеси муравьиной кислоты (10 мл) и формамида (10 мл). Раствор нагревают до 150°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл). Эфирные экстракты промывают насыщенным водным ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли. Раствор концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ЭСМ), получая Ы-(1-бензо[Ь]тиофен-3илэтил)формамид (1,76 г) в виде белого твердого вещества, которое суспендируют в концентрированной НС1 (30 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, затем разбавляют водой (100 мл). Добавляют 3н. ЫаОН до рН 14. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл), затем сушат сульфатом магния и концентрируют до оранжевого масла. Масло растворяют в безводном диоксане (75 мл) и добавляют сульфамид. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем разбавляют водой (50 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), сушат сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографией (2,5-5% метанол в ЭСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 8,01 (1Н, дд, 1=5,5, 0,7 Гц), 7,85 (1Н, дт, 1=6,0, 0,6 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,31-7,40 (2Н, м), 4,95 (1Н, кв., 1=5,1 Гц), 1,67 (3Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 7. Ы-(1-Нафталинилметил)сульфамид (соединение № 10).
1-Нафталинметиламин (2,00 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (5,0 г, 52 ммоль) объединяют в безводном диоксане (100 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют до твердого вещества и промывают водой до тех пор, пока ТСХ не укажет на отсутствие остаточных следов сульфамида в твердом продукте. Собранный твердый продукт сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,09 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=12,9, 6,2 Гц), 7,42-7,61 (4Н, м), 4,75 (2Н, д, 1=4,4 Гц), 4,58 (1Н, шир. с), 4,51 (2Н, шир. с).
Пример 8. Ы-[(2-Метил-3-бензофуранил)метил]сульфамид (соединение № 13).
2-Метилбензофуран-3-карбальдегид (0,51 г, 3,18 ммоль) растворяют в безводном этаноле (25 мл). Добавляют сульфамид (1,5 г, 16 ммоль) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют натрийборгидрид (0,132 г, 3,50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют ЭС'М (3x75 мл). Экстракты концентрируют, суспендируют в минимальном количестве ЭС'М и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде
- 16 010977 белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,65 (1Н, дд, 1=6,4, 2,6 Гц), 7,43-7,47 (1Н, м), 7,19-7,23 (2Н, м), 6,87 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 6,63 (2Н, с), 4,11 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 2,42 (3Н, с).
Пример 9. Ы-([5-Бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 15).
5-Бромбензотиофен (1,60 г, 7,51 ммоль) и дихлорметилметиловый эфир (1,29 г, 11,3 ммоль) растворяют в безводном 1,2-дихлорэтане (75 мл). Добавляют тетрахлорид титана (2,14 г, 11,3 ммоль), что приводит к потемнению раствора. После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного ЫаНСО3 и льда. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и затем экстрагируют ЭСМ (2x100 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (0-5% этилацетат в гексане), получая 5-бромбензо[Ь]тиофен-3-карбальдегид (1,32 г). 5бромбензотиофен-3-карбоксальдегид (1,20 г, 4,98 ммоль) и сульфамид (4,0 г, 42 ммоль) объединяют в безводном этаноле (25 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют натрийборгидрид (0,207 г, 5,47 ммоль). Спустя 5 ч добавляют воду (50 мл) и раствор экстрагируют хлороформом (3x50 мл). Экстракты концентрируют, суспендируют в минимальном количестве ЭСМ и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-66): δ 8,12 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,6), 7,71 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=8,6, 1,9 Гц), 7,12 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,72 (2Н, с), 4,28 (2Н, д, 1=6,2 Гц).
Пример 10. Ы-[(4-Бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 17).
4-Бромбензотиофен (1,80 г, 8,45 ммоль) и дихлорметилметиловый эфир (1,46 г, 12,7 ммоль) растворяют в безводном ЭСМ (100 мл). Добавляют тетрахлорид титана (2,40 г, 12,7 ммоль), что приводит к потемнению раствора. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного №НСО3 и льда. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и затем экстрагируют ЭСМ (2x150 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (015% этилацетат в гексане), получая 4-бромбензотиофен-3-карбоксальдегид (0,910 г). 4-Бромбензотиофен-3-карбоксальдегид (0,910 г, 3,77 ммоль) и сульфамид (3,0 г, 31 ммоль) объединяют в безводном этаноле (25 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют натрийборгидрид (0,157 г, 4,15 ммоль). Спустя 5 ч добавляют воду (50 мл) и раствор экстрагируют хлороформом (3x50 мл). Экстракты концентрируют, суспендируют в минимальном количестве ЭСМ и фильтруют, получая указанное в заго ловке соединение в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 8,05 (1Н, дд, 1=8,1, 0,8 Гц), 7,78 (1Н, с), 7,64 (1Н, дд, 1=7,6, 0,8 Гц), 7,27 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,13 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,72 (2Н, шир. с), 4,65 (2Н, д, 1=5,3 Гц).
Пример 11. Ы-[(7-Фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 18).
Р
ΝΗ
2-Фтортиофенол (4,14 г, 32,6 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (100 мл). Добавляют третбутилат калия (1,0М в ТГФ, 35,8 мл) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют диметилацеталь 2-хлорацетальдегида и смесь перемешивают в течение 3 дней. До- 17 010977 бавляют воду (100 мл) и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Экстракты концентрируют до желтого масла и очищают хроматографией (5-20% этилацетат в гексане), получая 1-(2,2диметоксиэтилсульфанил)-2-фторбензол (6,42 г) в виде бесцветного масла. Хлорбензол (25 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют полифосфорную кислоту (1 мл). Затем добавляют 1-(2,2-диметоксиэтилсульфанил)-2-фторбензол, что приводит к медленному потемнению раствора. После нагревания в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл). Раствор экстрагируют бензолом (250 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (0-15% этилацетат в гексане), получая 7-фторбензотиофен (0,77 г). 7Фторбензотиофен (0,77 г, 5,1 ммоль) и дихлорметилметиловый эфир (0,872 г, 7,6 ммоль) растворяют в безводном ЭСМ (25 мл). Добавляют тетрахлорид титана (1,0М в ЭСМ, 7,6 мл, 7,6 ммоль), что приводит к потемнению раствора. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного NаΗСΟ3 и льда. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и затем экстрагируют ЭСМ (2x50 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (015% этилацетат в гексане), получая 7-фторбензотиофен-3-карбоксальдегид (0,642 г). 7Фторбензотиофен-3-карбоксальдегид (0,642 г, 3,77 ммоль) и сульфамид (1,7 г, 18 ммоль) объединяют в безводном этаноле (20 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют натрийборгидрид (0,148 г, 3,92 ммоль). Спустя 2 ч добавляют воду (25 мл) и раствор экстрагируют хлороформом (3x25 мл). Экстракты концентрируют, суспендируют в минимальном количестве ЭСМ и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,78 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,43-7,50 (1Н, м), 7,27 (1Н, дд, 1=10,3, 7,9 Гц), 7,14 (1Н, т, 1=6,4 Гц), 6,74 (2Н, шир. с), 4,31 (2Н, д, 1=6,4 Гц).
Пример 12. №[(4-Трифторметилбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 19).
ΝΗ
4-Трифторметилбензотиофен (0,27 6 г, 1,37 ммоль) и дихлорметилметиловый эфир (0,236 г, 2,06 ммоль) растворяют в безводном ЭСМ (10 мл). Добавляют тетрахлорид титана (1,0М в ЭСМ, 2,1 мл, 2,1 ммоль), что приводит к потемнению раствора. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного NаΗСΟ3 и льда. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и затем экстрагируют ЭСМ (2x25 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (0-15% этилацетат в гексане), получая 4-трифторметилбензотиофен-3карбоксальдегид.
4-Трифторметилбензотиофен-3-карбоксальдег (0,226 г, 0,982 ммоль) и сульфамид (0,471 г, 4,91 ммоль) объединяют в безводном этаноле (5 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют натрийборгидрид (0,056 г, 1,47 ммоль). Спустя 5 ч добавляют воду (10 мл) и раствор экстрагируют хлороформом (3x10 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ЭСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,30 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,68 (1Н, дд, 1=8,5, 1,4 Гц), 6,7-6,9 (2Н, шир. с), 4,4-4,5 (1Н, шир. с), 4,37 (2Н, с).
Пример 13. №[(4-Цианобензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (соединение № 20).
N0'
ΝΗ2
4-Цианобензотиофен (1,15 г, 7,22 ммоль) и дихлорметилметиловый эфир (1,25 г, 10,8 ммоль) растворяют в безводном ЭСМ (100 мл). Добавляют тетрахлорид титана (1,0М в ЭСМ, 10,8 мл, 10,8 ммоль), что приводит к потемнению раствора. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного NаΗСΟ3 и льда. Смесь перемешивают приблизительно 30 мин и затем экстрагируют ЭСМ (2x50 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (0-15% этилацетат в гексане), получая 4-цианобензотиофен-3-карбоксальдегид.
4-Цианобензотиофен-3-карбоксальдег (0,298 г, 1,59 ммоль) и сульфамид (0,766 г, 7,97 ммоль) объединяют в безводном этаноле (20 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в
- 18 010977 течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют натрийборгидрид (0,091 г, 2,39 ммоль). Спустя 5 ч добавляют воду (20 мл) и раствор экстрагируют хлороформом (3x20 мл). Экстракты концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ИСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,37 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,87 (1Н, с), 7,70 (1Н, дд, 1=8,5, 1,4 Гц), 6,7-6,9 (2Н, шир. с), 4,4-4,5 (1Н, шир. с), 4,40 (2Н, с).
Пример 14. И-[(Бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамоилпирролидин (соединение № 101).
ΝΗ
И-[(Бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (0,250 г, 1,03 ммоль) и пирролидин (0,25 мл) объединяют в безводном диоксане (5 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 32 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают хроматографией, используя 5% метанол в ЭСМ, что дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 7,84-7,89 (2Н, м), 7,38-7,45 (3Н, м), 4,49 (3Н, шир. с), 3,25 (4Н, т, 1=4,0 Гц), 1,80 (4Н, т, 1=4,0 Гц).
Пример 15. П-[(Бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]-И'-этилсульфамид (соединение № 21).
И-[(Бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид (0,250 г, 1,03 ммоль) и этиламин (70% в Н2О, 0,10 мл) объединяют в безводном диоксане (5 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 32 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают хроматографией, используя 5% метанол в ЭСМ, что дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,83-7,90 (2Н, м), 7,36-7,47 (3Н, м), 4,51 (2Н, с), 2,90 (2Н, кв., 1=7 Гц), 1,03 (3Н, т, 1=7 Гц).
Пример 16. [(Бензо [Ь]тиен-3-ил)метил] амид имидазол-1-сульфоновой кислоты (соединение № 102).
3-Бензотиенилметиламин и 3-(имидазол-1-сульфонил)-1-метил-3Н-имидазол-1-ийтрифлат объединяют в безводном ацетонитриле. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют и очищают хроматографией (5% метанол в ЭСМ), получая указанное в заголовке соеди нение в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): δ 8,05 (1Н, дд, 1=7,0, 1,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=7,1, 1,7 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,42-7,65 (5Н, м), 4,34 (2Н, с).
Пример 17. Испытание ίη νίνο: тест максимального электрошока (МЕ8).
Противоконвульсивную активность определяют, используя МЕ8 тест, осуществляемый согласно методике, описанной подробно ниже. 8\ушуагб Е.А., ХУообйеаб ГН., \У1Шс Н.8., ГтапкБп М.В. Ехрептеп!а1 ке1ес!юп, ςυαηΐίΓίοαΙίοη. апб еνа1иаΐ^οη οί апбсопуц1кап1к. В ^еνу Р.Н.. е! а1., ебк. Апберйербс Итидк. 3гб еб. Иете Уотк: Кауеп Ргекк, 1989:85-102.
СГ-1 самцов мышей-альбиносов (25-35 г) выдерживают голодными в течение 16 ч до тестирования. Мышей произвольно делят на контрольную и испытуемую группы, в которых животным дозированно вводят, варьируя концентрации, растворитель или испытуемое соединение соответственно. На день ис
- 19 010977 пытания за 30 мин до шока мышам орально дозированно вводят растворитель (0,5% метилцеллюлоза) или испытуемое соединение (100-300 мг/кг). Припадки вызывают путем транскорнеального электрошока, используя переменный ток 60 Гц, 50 мА, подаваемый в течение 0,2 с. Мышей в испытуемых группах подвергают воздействию электрического раздражителя при интервалах времени от 15 мин до 4 ч после введения испытуемого соединения. Шок приводит к немедленному тоническому вытяжению всего тела. Испытание завершают после наблюдения полного цикла конвульсии (обычно менее 1 мин после электростимуляции) и после этого сразу же применяют к мышам эйтаназию посредством ингаляционного воздействия углекислого газа.
Устранение компонента припадка, выражающегося в тоническом вытяжении всего тела, принимают за конечную точку тестирования. Отсутствие этого компонента свидетельствует о том, что испытуемое соединение обладает способностью предупреждать распространение разряда припадка через нервную ткань. Значение ΕΌ50 для испытуемого соединения (рассчитанное, когда целесообразно) соответствует расчетной дозе, требуемой для блокирования тонического экстензорного компонента задней конечности испытуемого грызуна при ΜΕδ-индуцируемом припадке на 50%. Пробит-анализ используют для расчета ΕΌ50 и 95% доверительных пределов (ЕЬ).
Характерные соединения по настоящему изобретению тестируют по вышеуказанной методике, результаты приведены в табл. 3 ниже. Результаты представлены в виде соотношения (число мышей с полностью предупрежденным тоническим вытяжением всего тела)/(общее число испытуемых мышей) (за заданный период).
Таблица 3
ΜΕ8 активность
В ΙΕ МЕЗ при 100 мг/кг МЕЗ при 300 мг/кг
1 1/5 (0,5 часа) 3/5 (2 часа) 2/5 (4 часа)
3 неактивный 1/5 (0,5 часа) 3/5 (2 часа) 1/5 (4 часа)
6 неактивный 5/5 (0,5 часа) 0/5 (2 часа) 0/5 (4 часа)
7 неактивный 5/5 (0,5 часа) 0/5 (2 часа) 0/5 (4 часа)
8 0/5 (0,5 часа) 4/5 (2 часа) 1/5 (4 часа)
9 1/5 (0,5 часа) 0/5 (2 часа) 0/5 (4 часа)
10 2/5 (0,5 часа) 1/5 (2 часа) 0/5 (4 часа)
13 4/5 (0,5 часа) 0/5 (2 часа) 0/5 (4 часа)
15 0/3 (0,5 часа) 0/3 (2 часа) 1/3 (4 часа)
17 0/3 (0,5 часа) 0/3 (2 часа) 1/3 (4 часа)
18 0/3 (0,5 часа) 2/3 (2 часа) 0/3 (4 часа)
- 20 010977
Пример 18. В качестве конкретного варианта оральной композиции 100 мг соединения № 1, полученного по примеру 1, смешивают с достаточно тонкоизмельченной лактозой, обеспечивая суммарное количество от 580 до 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.
Хотя в приведенном выше описании изложены основные принципы настоящего изобретения, сопровождаемые в целях иллюстрации примерами, ясно, что практическое осуществление изобретения охватывает все возможные изменения, адаптации и/или модификации, входящие в объем приложенной формулы изобретения, а также ее соответствующих эквивалентов.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где В1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, метокси, трифторметил, нитро и циано;
    Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -Ν(ΟΗ3)-ΟΗ- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    В2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
    каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород и С1-4алкил;
    альтернативно, В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    В1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил, циано и нитро;
    Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -№(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    В2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
    каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил и этил;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    В1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и циано;
    Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -№(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    В2 означает водород;
    каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород и этил;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    В1 выбирают из группы, включающей водород, 5-хлор, 5-фтор, 5-бром, 4-бром, 7-фтор, 5трифторметил и 5-циано;
    Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -№(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    В2 означает водород;
    каждый из В3 и В4 означает водород; альтернативно, В3 означает водород и В4 означает этил;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    В1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и циано;
    Х-Υ выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -Ο-Ο(ίΉ3)-, -№(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    В2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
    В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, Ν и 8;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  6. 6. Соединение по п.5, где
    - 21 010977
    К1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и циано;
    XX выбирают из группы, включающей -8-СН-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -Л(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    К2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
    К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членную, насыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  7. 7. Соединение по п.6, где К1 означает водород;
    XX означает -8-СН-;
    А означает -СН2-;
    К2 означает водород;
    К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-членную кольцевую структуру, выбираемую из группы, включающей пирролидинил и имидазолил;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  8. 8. Соединение по п.2, выбираемое из группы, включающей №(бензо [Ь]тиен-3 -илметил)сульфамид;
    №[(5-хлорбензо [Ь]тиен-3 -ил)метил] сульфамид;
    №(3-бензофуранилметил)сульфамид;
    №[(5-фторбензо [Ь]тиен-3 -ил)метил] сульфамид;
    N-(1 -бензо [Ь]тиен-3-илэтил)сульфамид;
    N-(1 -нафталинилметил)сульфамид;
    №[(2-метил-3-бензофуранил)метил]сульфамид;
    №[(5-бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; №[(4-бромбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид;
    №[(7-фторбензо [Ь]тиен-3 -ил)метил] сульфамид;
    №[(1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил]сульфамид;
    №[(4-трифторметилбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид; №[(4-цианобензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид;
    №[(бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамоилпирролидин; №[(бензо[Ь]тиен-3-ил)метил]-Ы'-этилсульфамид;
    [(бензо [Ь]тиен-3-ил)метил]амид имидазол-1-сульфоновой кислоты и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
  9. 9. Соединение по п.8, выбираемое из группы, включающей №(бензо[Ь]тиен-3-илметил)сульфамид; №[(5-фторбензо[Ь]тиен-3-ил)метил]сульфамид и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
  10. 10. Соединение, выбираемое из группы, включающей №(бензо[Ь]тиен-3-илметил)сульфамид и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
  11. 11. Соединение, выбираемое из группы, включающей 0 иг и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.
  12. 12. Соединение формулы (I) где К1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, метокси, трифторметил, нитро и циано;
    XX выбирают из группы, включающей -8-СН-, -8-С(СН3)-, -Ο-СН-, -О-С(СН3)-, -Ы(СН3)-СН- и -СН=СН-СН-;
    А выбирают из группы, включающей -СН2- и -СН(СН3)-;
    - 22 010977
    В2 выбирают из группы, включающей водород и метил;
    каждый из В3 и В4 независимо выбирают из группы, включающей водород и метил;
    альтернативно, В3 и В4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членную, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую структуру, необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей О, N и 8;
    или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, полученная смешением соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  15. 15. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  16. 16. Способ лечения эпилепсии или связанных с эпилепсией нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  17. 17. Способ лечения эпилепсии, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  18. 18. Способ по п.16, где связанное с эпилепсией нарушение означает эссенциальное дрожание или синдром беспокойных конечностей.
  19. 19. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии или связанных с эпилепсией нарушений у нуждающегося в этом субъекта.
EA200700489A 2004-08-24 2005-08-22 Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств EA010977B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60413404P 2004-08-24 2004-08-24
PCT/US2005/029814 WO2006023861A1 (en) 2004-08-24 2005-08-22 Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700489A1 EA200700489A1 (ru) 2007-10-26
EA010977B1 true EA010977B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=35134694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700489A EA010977B1 (ru) 2004-08-24 2005-08-22 Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20060047001A1 (ru)
EP (1) EP1794143B8 (ru)
JP (1) JP4912312B2 (ru)
KR (1) KR20070057848A (ru)
CN (1) CN101090896B (ru)
AR (1) AR050530A1 (ru)
AT (1) ATE400565T1 (ru)
AU (1) AU2005277134A1 (ru)
BR (1) BRPI0514278A (ru)
CA (1) CA2578407A1 (ru)
CR (1) CR9014A (ru)
DE (1) DE602005008084D1 (ru)
EA (1) EA010977B1 (ru)
EC (1) ECSP077275A (ru)
ES (1) ES2310366T3 (ru)
HK (1) HK1105411A1 (ru)
IL (1) IL181518A0 (ru)
MX (1) MX2007002309A (ru)
MY (1) MY142329A (ru)
NI (1) NI200700056A (ru)
NO (1) NO20071549L (ru)
PE (1) PE20060500A1 (ru)
TW (1) TW200621745A (ru)
WO (1) WO2006023861A1 (ru)
ZA (1) ZA200702440B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8095589B2 (en) * 2002-03-07 2012-01-10 Compete, Inc. Clickstream analysis methods and systems
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
TW200738669A (en) * 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
TW200812574A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
EA200870556A1 (ru) 2006-05-19 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств
CA2696253A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfamide derivative useful for the treatment of epilepsy
WO2009089235A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of sulfamide derivatives
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
WO2009120191A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates and crystalline form of n- ( ( (2s) -6-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl-sulfamide
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
NZ590682A (en) 2008-06-23 2012-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US9018260B2 (en) * 2012-06-21 2015-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Indanesulfamide derivatives
CN105399697A (zh) * 2014-09-12 2016-03-16 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途
US11660275B2 (en) 2018-03-20 2023-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Epilepsy treatment agent

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolyl derivatives
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO2002096424A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Hetereocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) * 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (ru) * 1962-09-14
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) * 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5273993A (en) * 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) * 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) * 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
EP0809624B1 (en) * 1995-02-15 2001-08-29 Bearsden Bio, Inc. Alkylcarboxy amino acids-modulators of the kainate receptor
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO1997029092A1 (en) * 1996-02-09 1997-08-14 James Black Foundation Limited Histamine h3 receptor ligands
HU226775B1 (en) * 1996-06-28 2009-09-28 Ortho Mcneil Pharm Inc The use of topiramate and its derivatives for preparation of pharmaceutical compositions useful for treating obesity or for weight loss
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
US5753694A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
AU4078897A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5935933A (en) * 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
AU9021298A (en) * 1997-08-15 1999-03-08 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
AU771388B2 (en) * 1999-01-19 2004-03-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches
DK1158973T3 (da) * 1999-02-24 2005-05-30 Univ Cincinnati Anvendelse af sulfamatderivater til behandling af impulskontrolafvigelser
CA2369093C (en) * 1999-04-08 2005-10-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
AU782344C (en) * 1999-04-08 2006-08-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
HUP0203198A3 (en) * 1999-08-20 2005-07-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug, process for its preparation and its use
US6322503B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
EP1309324B1 (en) * 2000-07-07 2006-03-22 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x
US6627653B2 (en) * 2000-08-02 2003-09-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
WO2002060388A2 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
US6949518B1 (en) * 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2008538575A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキソラン誘導体ならびにそれらの使用
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
EA200870556A1 (ru) * 2006-05-19 2009-06-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств
WO2009089210A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N. V. Preparation of sulfamide derivatives
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
NZ590682A (en) * 2008-06-23 2012-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolyl derivatives
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO2002096424A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Hetereocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EA200700489A1 (ru) 2007-10-26
CN101090896A (zh) 2007-12-19
MY142329A (en) 2010-11-15
EP1794143B1 (en) 2008-07-09
CR9014A (es) 2009-01-16
ES2310366T3 (es) 2009-01-01
ATE400565T1 (de) 2008-07-15
JP4912312B2 (ja) 2012-04-11
US20060047001A1 (en) 2006-03-02
IL181518A0 (en) 2007-07-04
BRPI0514278A (pt) 2008-06-10
CA2578407A1 (en) 2006-03-02
JP2008510813A (ja) 2008-04-10
DE602005008084D1 (de) 2008-08-21
NO20071549L (no) 2007-05-15
PE20060500A1 (es) 2006-07-13
MX2007002309A (es) 2007-10-08
NI200700056A (es) 2008-02-04
WO2006023861A1 (en) 2006-03-02
HK1105411A1 (en) 2008-02-15
AU2005277134A1 (en) 2006-03-02
EP1794143B8 (en) 2008-12-24
ECSP077275A (es) 2007-03-29
AR050530A1 (es) 2006-11-01
KR20070057848A (ko) 2007-06-07
TW200621745A (en) 2006-07-01
ZA200702440B (en) 2009-01-28
CN101090896B (zh) 2011-10-26
EP1794143A1 (en) 2007-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010977B1 (ru) Бензоконденсированные гетероарилсульфамидные производные, полезные в качестве противоконвульсивных средств
US20060276528A1 (en) Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
ES2716832T3 (es) Compuestos carbamatos de fenilo para su uso en el alivio o el tratamiento del dolor y el dolor neuropático
WO2007137164A2 (en) Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20070232685A1 (en) Crystalline forms of n-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
JP2015528470A (ja) ブメタニド、フロセミド、およびピレタニドを含むループ利尿薬の類似体およびプロドラッグ、組成物、ならびに使用方法
CN102030700B (zh) 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
JP2005508288A (ja) Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３含有受容体を阻害するトリ置換−ｎ−［（１ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］ベンズアミド類
BRPI0614701A2 (pt) usos de um composto para melhorar a vigìlia e composições farmacêuticas
WO2007095608A2 (en) Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of disease modification of epileptogenesis
EP4337666A1 (en) Psilocybin and psilocin conjugates for treatment of mental illnesses
JP6321274B2 (ja) トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法
US20070191453A1 (en) Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191461A1 (en) Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
WO2007095606A1 (en) Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of depression
WO2007095609A2 (en) Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
CN114344313A (zh) 用于预防或治疗神经系统退行性疾病的白桦脂酸衍生物
ES2520021T3 (es) Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona como aperturas de canal de potasio
JP2023507025A (ja) ３，４－ジヒドロキシ－ｎ－（１’－ベンジル－２’－ヒドロキシエチル）－２－メチルピリジニウムクロリド、その製造方法及び使用
US20090176996A1 (en) Process for the preparation of sulfamide derivatives
US8455550B2 (en) Derivatives of aminocyclobutane or aminocyclobutene, their method of preparation and their use as medical products
CN110938064B (zh) N-取代哌啶酰胺衍生物及其用途
DK163183B (da) N-(4-acetylaminophenacyl)-aminderivater, et terapeutisk middel indeholdende disse og deres fremstilling
JPS59231057A (ja) カルボン酸アミド化合物およびその誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU