RU2521286C2 - Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани - Google Patents

Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани Download PDF

Info

Publication number
RU2521286C2
RU2521286C2 RU2011106356/15A RU2011106356A RU2521286C2 RU 2521286 C2 RU2521286 C2 RU 2521286C2 RU 2011106356/15 A RU2011106356/15 A RU 2011106356/15A RU 2011106356 A RU2011106356 A RU 2011106356A RU 2521286 C2 RU2521286 C2 RU 2521286C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
alkyl
compound
cyclohexyl
propionic acid
Prior art date
Application number
RU2011106356/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011106356A (ru
Inventor
Сохайл АХМЕД Сайид
ЛОНДЕЙ Марко
РАЙТ Тимоти
ГЕРГЕЛИ Петер
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40090418&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2521286(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2011106356A publication Critical patent/RU2011106356A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2521286C2 publication Critical patent/RU2521286C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Предложена группа изобретений, включающая применение 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-бензилэтил}азетидин-3-карбоновой кислоты, её N-оксида, или смеси изомеров, её солей, сольватов или гидратов для получения лекарственного средства для профилактики, подавления, или лечения воспалительного состояния, выбранного из полимиозита и дерматомиозита (варианты), соответствующий способ лечения и фармацевтическая композиция того же назначения, включающая указанное соединение. Технический результат: показана практически полная блокада атрофии мышечных волокон, индуцированной цитокином. 4 н.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к специфическим модуляторам рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), и более подробно к их применению для лечения воспаления мышечных тканей, такого как полимиозит, и других воспалительных состояний, таких как дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Полимиозит является иммунно-опосредованным нарушением, которое приводит к воспалению мышечных тканей, что в свою очередь вызывает слабость, которая может достигать тяжелой степени. Полимиозит является хроническим заболеванием с периодами повышенного проявления симптомов, которые называют внезапным обострением заболевания или рецидивами, и с периодами ослабления или отсутствия симптомов, которые называют ремиссиями.
Лечение таких заболеваний, как воспаление мышечной ткани, и прежде всего полимиозит, эффективно лишь частично, а в большинстве случаев приводит только к кратковременному замедлению прогрессирования заболевания, несмотря на противовоспалительную и иммунодепрессантную терапию. Таким образом, существует потребность в агентах, которые являются эффективными при подавлении развития или лечении заболеваний мышечной ткани, например, полимиозита, включая снижение интенсивности, стабилизацию или ослабление симптомов, которые поражают мышечную ткань.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора рецептора S1P формулы Ia или Ib:
Figure 00000001
Figure 00000002
где
А обозначает -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR5 или 1Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает Н или C1-С6алкил,
W обозначает связь, С1-С3алкилен или С2-С3алкенилен,
Y обозначает С6-С10арил или С2-С9 гетероарил, например, С3-С9 гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбраны из галогена, -ОН, -NO2, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенный C1-С6алкил и галогензамещенную C1-С6алкоксигруппу,
Z выбирают из:
Figure 00000003
;
Figure 00000004
;
Figure 00000005
;
Figure 00000006
;
Figure 00000007
;
Figure 00000008
;
Figure 00000009
;
Figure 00000010
;
Figure 00000011
;
Figure 00000012
;
Figure 00000013
;
Figure 00000014
;
Figure 00000015
;
Figure 00000016
;
Figure 00000017
;
Figure 00000018
;
Figure 00000019
;
Figure 00000020
;
Figure 00000021
;
Figure 00000022
;
Figure 00000023
;
Figure 00000024
;
Figure 00000025
и
Figure 00000026
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R3)(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C1-С6алкила, и J1 и J2 независимо обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR5, где R5 выбран из водорода и C1-С6алкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбраны из галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, или R6 присоединен к атому углерода в составе остатка Y с образованием 5-7-членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,
R1 обозначает C6-С10арил или С2-С9 гетероарил, например, С3-С9гетероарил, необязательно замещенный С1-С6алкилом, С6-С10арилом, С6-С10арил(С1-С4)алкилом, С3-С9гетероарилом, С3-С9гетероарил(C1-С4)алкилом, С3-С8циклоалкилом, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкилом, С3-С8 гетероциклоалкилом или С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1 могут содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенных C1-С6алкила или C1-С6алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 выбирают из водорода или C1-С6алкила,
R2 обозначает Н, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкенил или С2-С6алкинил и
каждый R3 или R4 независимо обозначает Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу или галогензамещенные C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу,
и их N-оксидов или пролекарств, индивидуальных изомеров и смесей изомеров, а также их фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов,
для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
Во втором объекте настоящего изобретения предлагается модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, такого как полимиозит, дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, у пациента, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, описанного в первом объекте настоящего изобретения.
В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для применения при профилактике, подавлении или лечении воспалительного состояния, выбранного из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
Краткое описание фигур
На фиг.1а и фиг.1б показано благоприятное действие соединений по настоящему изобретению на цитокининдуцированную атрофию мышечных трубочек.
На фиг.1а указан диаметр мышечных трубочек после выдерживания в ДМСО (контроль), в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.
На фиг.1б указан диаметр мышечных трубочек в процентах от контрольного диаметра мышечных трубочек (после выдерживания в ДМСО) после выдерживания в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.
Подробное описание настоящего изобретения
Модуляторы рецептора S1P, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соединения формулы Ia или Ib, например, как описано в заявках WO 04/103306А, WO 05/000833, WO 05/103309 и WO 05/113330, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки в объеме, установленным национальным законодательством.
Например, модулятор рецептора S1P может представлять собой соединение формулы Ia или Ib, как определено ниже:
Figure 00000001
Figure 00000027
где
А обозначает -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR5 или 1Н-тетразол-5-ил, R5 обозначает Н или C1-С6алкил, W обозначает связь, C1-С3алкилен или С2-С3алкенилен, Y обозначает С6-С10арил или С2-С9 гетероарил, например, С3-С9гетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, -ОН, -NO2, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенный C1-С6алкил и галогензамещенную C1-С6алкоксигруппу, Z выбирают из:
Figure 00000003
;
Figure 00000004
;
Figure 00000005
;
Figure 00000006
;
Figure 00000007
;
Figure 00000008
;
Figure 00000009
;
Figure 00000010
;
Figure 00000011
;
Figure 00000012
;
Figure 00000013
;
Figure 00000014
;
Figure 00000015
;
Figure 00000016
;
Figure 00000017
;
Figure 00000018
;
Figure 00000019
;
Figure 00000020
;
Figure 00000021
;
Figure 00000022
;
Figure 00000023
;
Figure 00000024
;
Figure 00000025
и
Figure 00000026
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R3)(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C1-С6алкила, и J1 и J2 независимо обозначают метилен или гетероатом, которые выбирают из S, О и NR5, где R5 выбирают из водорода и C1-С6алкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила, или R6 присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 5-7 членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,
R1 обозначает С6-С10арил или С2-С9гетероарил, например, С3-С9гетероарил, необязательно замещенный C1-С6алкилом, С6-С10арилом, С6-С10арил(С1-С4)алкилом, С3-С9гетероарилом, Сз-С9гетероарил(С1-С4)алкилом, С3-С8диклоалкилом, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкилом, С3-С8гетероциклоалкилом или С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R1 может содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы и галогензамещенного C1-С6алкила или C1-С6алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 выбирают из водорода или C1-С6алкила,
R2 обозначает Н, C1-С6алкил, галогензамещенный C2-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил и
каждый R3 или R4 независимо обозначает Н, галоген, ОН, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу или галогензамещенный C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу,
и их N-оксиды или пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, а также их фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В указанных соединениях формулы Ia или Ib в одном варианте R1 обозначает фенил, нафтил или тиенил, необязательно замещенный С6-С10арилом, С6-С10арил(С1-С4)алкилом, С2-С9гетероарилом, С2-С9гетероарил(С1-С4)алкилом, С3-С8диклоалкилом, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкилом, С3-С8гетероциклоалкилом, С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкилом или С1-С6алкилом, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R1 необязательно может содержать от одного до пяти заместителей, которые выбирают из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенного C1-С6алкила и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R1 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из - S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 обозначает водород или C1-С6алкил.
В другом варианте, Y выбирают из:
Figure 00000028
;
Figure 00000029
;
Figure 00000030
;
Figure 00000031
;
Figure 00000032
;
Figure 00000033
;
Figure 00000034
;
Figure 00000035
;
Figure 00000036
;
Figure 00000037
и
Figure 00000038
где R7 обозначает водород или C1-С6алкил, а левая и правая звездочки обозначают связь, через которую группа Y присоединена а) либо к -C(R2)=NOWR1 и к -CR3R4-, либо к -CR3R4- и к -C(R2)=NOWR1 формулы Ia, соответственно, или б) либо к -CR3R4- и к W или к W и к -CR3R4 - формулы Ib соответственно, где любой арил или гетероарил в составе Y необязательно может содержать от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенного C1-С6алкила и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы.
В еще одном варианте R1 выбирают из:
Figure 00000039
;
Figure 00000040
и
Figure 00000041
где звездочка обозначает связь, через которую R1 присоединен к W, R8 обозначает С6-С10арил, С6-С10арил(С1-С4)алкил, С2-С9гетероарил, С2-С9гетероарил(С1-С4)алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил, С3-С8гетероциклоалкил, С3-С8гетероциклоалкил(С1-С4)алкил или C1-С6алкил, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа в составе R8 необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенного C1-С6алкила и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R8 необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- и -О-, где R5 обозначает водород или C1-С6алкил, a R9 выбирают из галогена, C1-С6алкила, C1-С6алкоксигруппы, галогензамещенного C1-С6алкила и галогензамещенной C1-С6алкоксигруппы.
В другом варианте А обозначает -С(O)ОН, a Z выбирают из:
Figure 00000025
;
Figure 00000004
;
Figure 00000005
;
Figure 00000042
;
Figure 00000007
;
Figure 00000008
;
Figure 00000009
;
Figure 00000013
;
Figure 00000022
;
Figure 00000015
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую Z присоединен к остатку -C(R3)(R4)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R6 выбирают из водорода и C1-С6алкила, и R3 и R4 оба обозначают водород.
В еще одном варианте Y выбирают из фенила, пиридинила, тиенила и фуранила, где любой фенил, пиридинил, тиенил или фуранил в составе Y необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора и метоксигруппы, или где Y обозначает фенил, R6 присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ила.
В другом варианте, W обозначает связь или метилен, R1 выбирают из:
Figure 00000039
;
Figure 00000040
и
Figure 00000041
где R8 выбирают из фенила, циклогексила, тиенила, 3,3-диметилбутила, пиридинила, циклопентила и пиперидинила, причем R8 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из трифторметила, метоксигруппы, фтора, трифторметоксигруппы и метила, a R9 выбирают из трифторметила, фтора, метила, хлора, метоксигруппы и этила.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:
3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино} пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-({2-хлор-6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2- этилпиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 4-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, {4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}уксусная кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}циклопентанкарбоновая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(5-фенилфуран-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-3-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(3'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-гидрокси-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-2-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-фтор-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 3-{4-[1-(5-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метил-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-(4-{1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}бензиламино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-4-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({2-метокси-6-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-бром-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклопентил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]тиофен-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]фуран-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({2-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-4-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-фторбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилпиридин-3-илметил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-хлор-4-циклогексилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}-азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота и 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота.
В настоящем изобретении предлагаются формы соединения, которые содержат гидроксильную или аминогруппу в защищенной форме, т.е. указанные соединения представляют собой пролекарства. Пролекарствами называются соединения, которые превращаются в активную форму после введения препарата в результате одного или нескольких химических или биохимических превращений. Формы соединений по настоящему изобретению, которые быстро превращаются в заявленное соединение в физиологических условиях, являются пролекарствами заявляемых соединений и включены в объем настоящего изобретения. Примеры пролекарств включают формы, в которых гидроксильную группу ацилируют с образованием относительно лабильного сложного эфира, такого как эфир уксусной кислоты, и формы, в которых аминогруппу ацилируют карбоксилатной группой глицина или L-аминокислоты, такой как серии, с образованием амидной связи, которые, прежде всего, чувствительны к гидролизу в присутствии основных метаболических ферментов.
Если соединения формулы Ia или Ib содержат асимметрические центры, то образуются различные оптические изомеры. В настоящее изобретение также включены энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Кроме того, если соединения формулы Ia или Ib включают геометрические изомеры, то в настоящее изобретение включены цис-соединения, транс-соединения и их смеси. То же самое относится к исходным материалам, содержащим асимметрические атомы углерода или ненасыщенные связи, как указано выше.
Соединения формулы Ia или Ib могут существовать в свободной форме или в форме солей, например, в форме аддитивных солей неорганических или органических кислот. Если в соединении содержатся гидроксильные группы, то они могут также существовать в форме соли, например, в форме соли аммония или солей металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, цинк или магний, или их смеси. Соединения формулы Ia или Ib и их соли в форме гидратов или сольватов также включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительным соединением формулы Ia является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этил бензил}азетидин-3-карбоновая кислота (соединение А), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут содержать прямые или разветвленные цепи.
Галоген обозначает F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl. Галогензамещенные алкильные группы и соединения могут являться частично или полностью галогенированными, причем в случае нескольких атомов галогена заместители являются одинаковыми или разными. Предпочтительной пергалогенированной алкильной группой является, например, трифторметил или трифторметоксигруппа.
Любые двойные связи могут присутствовать в цис- или трансконфигурации. "Алкинил", в виде группы и в виде структурного элемента других групп и соединений, содержит по крайней мере одну тройную связь С=С, а также может содержать одну или более двойных связей С=С, и если допустимо, может включать прямую или разветвленную цепь. Любая циклоалкильная группа, сама по себе или в виде структурного элемента других групп, может содержать от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. "Алкилен" и "алкенилен" являются двухвалентными радикалами, образующимися из "алкильной" и "алкенильной" групп, соответственно. В настоящей заявке любая алкильная группа R1 необязательно является прерванной группой, которую выбирают из -S-, -S(O)-, --S(O)2-, -NR20 - и -О- (где R20 обозначает водород или C1-С6алкил). Указанные группы включают -CH2-O-CH2-,-CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2-NR20-CH2-, -CH2-O-(СН2)2- и т.п.
"Арил" обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, которая содержит от шести до десяти атомов углерода в цикле. Примеры арила включают С6-С10арил, например, бифенил, дифенил или нафтил, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Конденсированный бициклический цикл является частично насыщенным, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п.
"Гетероарил" обозначает арил, как описано в настоящей заявке, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, который выбирают из N, О или S, и каждое кольцо содержит от 5 до 6 атомов, если не указано иное. Например, С2гетероарил включает оксадиазол, триазол и т.п. С2гетероарил включает хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п. С2-С9гетероарил, использованный в настоящей заявке, включает тиенил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, бензоксазолил или бензо[1,3]диоксолил, предпочтительно тиенил, фуранил или пиридинил. Конденсированная бициклическая гетероарильная кольцевая система может являться частично насыщенной, например, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п.
Согласно настоящему изобретению, воспалительная миопатия включает, но не ограничиваясь только ими, воспаление мышечной ткани, полимиозит, дерматомиозит, нервно-мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия, и миозит с включенными тельцами.
Было установлено, что модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению подавляют воспалительную миопатию, например, полимиозит.
В настоящем изобретении предлагаются следующие конкретные или альтернативные варианты:
1.1. Способ профилактики, подавления или лечения воспаления мышечной ткани или воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.2. Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.4. Способ замедления прогрессирования воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, находящегося в возвратно-ремиттирующей фазе заболевания, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
2. Фармацевтическая композиция для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.
4. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.
5. Применение модулятора S1P рецептора по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено выше, по любому из способов 1.1-1.5, например, по 1.1.
6. Применение модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, например, по п.1.1.
7. Способ, применение или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов 1.1-1.5 и 2-6, где модулятором рецептора S1P по настоящему изобретению является 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Способы введения
Суточные дозы, необходимые на практике при осуществлении способа по настоящему изобретению, если модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению используют в отдельности, можно изменять в зависимости, например, от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг, в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов составляют, например, от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению можно вводить любым стандартным способом, прежде всего энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, или местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или форме суппозиториев. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг, например от 1 до 50 мг модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Соединения формулы Ia или Ib можно вводить в виде активного ингредиента в отдельности или в комбинации с агентами, например, с адъювантом, с другими лекарственными средствами, например, с иммунодепрессантными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы Ia или Ib можно использовать в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, с циклоспорином А или FK 506, аскомицином, проявляющим иммунодепрессантные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.п., кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, мофетилом микофенолята, 15-деоксиспергуалином или иммунодепрессантным гомологом, аналогом или производными указанных соединений, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандами, другими иммуномодуляторами, например, рекомбинантным связывающим соединением, содержащим, по крайней мере, участок внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по крайней мере, внеклеточный участок CTLA4 или его мутант, присоединенный к не-CTLA4-белковой последовательности, например, CTLA4Ig (например, АТСС 68629) или его мутант, например, LEA29Y, ингибиторами молекулярной адгезии, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или ICAM-3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4.
Способы получения соединений для применения по настоящему изобретению
Соединения для применения, как описано в объектах настоящего изобретения, можно получать, например, по методикам, описанным в заявке WO 2004/103306.
Примеры
Эффективность модуляторов рецептора S1P по настоящему изобретению, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты (соединения А), в отношении профилактики или лечения воспалительной миопатии, например, полимиозита, как описано в данном контексте, можно оценивать методом анализа in vitro и на моделях животных, а также при проведении клинических испытаний, например, по схеме, описанной в данном контексте.
Анализ in vitro: влияние на цитокин-индуцированную атрофию первичных мышечных трубочек человека.
Для анализа использовали клетки скелетных мышц (skMC) человека фирмы Cambrex (№СС-2561). Для проведения испытаний клеточную суспензию skMC размораживали и культивировали в среде SkBM (Lonza СС-3161), содержащей 20% ЭТС (эмбриональная телячья сыворотка) и 0,1% гентамицина, при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO2. Через 4-5 сут клетки, предназначенные для анализа, высевали в 6-луночные планшеты, покрытые матригелем (450000 клеток в лунке) и культивировали при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO2 в течение одних сут. Затем клетки промывали 3 раза средой SkBM и дифференцировали в мышечные трубочки в среде SkBM, содержащей 1 мкМ SB431542 (ингибитор ALK4/5, Sigma №S4317) в течение 4 сут (SB431542 удаляли за 24 ч до обработки клеток). Мышечные трубочки затем обрабатывали исследуемым соединением в отсутствие или в присутствии смеси цитокинов (10 нг/мл ФНОа, 2 нг/мл ИЛ-1 В, 10 нг/мл ИНФу) в течение 24 ч в среде SkBM, содержащей 0,1% гентамицина, промывали один раз буферным раствором CSB следующего состава: 80 мМ PIPES, 5 нМ EGTA, 1 мМ MgCl2-6H2O и 4% ПЭГ 35000 (Fluka №94646), и фиксировали 4% полиоксиметиленом (Electron Microscopy Sciences №15714) в CSB в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем клетки промывали CSB, и повышали проницаемость мембран при промывке 0,2% тритоном Х-100 (Merk №1.12298.0100) в течение 20 мин при комнатной температуре, промывали CSB и блокировали 10% нормальной козьей сывороткой (Zymed Laboratories №50-062Z) в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли первичные антитела (тяжелая цепь антитела против миозина, Upstate №05-716) в разведении 1:500 в ФСБ, содержащие 1,5% козьей сыворотки, в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем мышечные трубочки промывали CSB (2 раза по 5 мин), добавляли вторичные антитела (Alexa Fluor 488 F(ab'), Invitrogen №A11017), в разведении 1:750 в ФСБ в течение 1 ч при комнатной температуре. Мышечные трубочки промывали один раз CSB (10 мин), затем ФСБ (Invitrogen №14190) и два раза дистиллированной водой. Затем добавляли консервирующий реагент (ProLong Gold antifade), содержащий DAPI (Invitrogen №P36931) и мышечные трубочки фотографировали. Для определения среднего диаметра по крайней мере 40 мышечных трубочек измеряли в каждом состоянии в трех точках на расстоянии 50 мкм вдоль мышечной трубочки.
Первичные миобласты человека, дифференцированные в течение 4 сут и обработанные смесью цитокинов в течение 24 ч, фиксировали и оценивали изменение диаметра мышечных трубочек. При этом наблюдалось уменьшение диаметра мышечных трубочек на 20% по сравнению с контролем (наполнитель), что свидетельствовало о явном атрофическом фенотипе. После добавления соединения А в концентрации 1 нМ наблюдалась практически полная блокировка цитокин-индуцированной атрофии. Более высокие концентрации соединения А оказывали аналогичное действие. Результаты приведены на фиг.1а и 1б.
Испытания in vivo: регуляция ГКГ (главный комплекс гистосовместимости) класса I с повышением активности в скелетных мышцах мышей с использованием контролируемой промотерной системы, специфичной в отношении мышечной ткани, как описано, например, в статье К. Nagaraju и др., PNAS, т.97, №16, с.9209-9214 (1 августа 2000 г.), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Для испытаний использовали трансгенных мышей по трансактиватору (tTA) под контролем мышечного промотера креатинкиназы (Т+), а также по элементу (TRE)-H-2Kb (Н+), чувствительному к тетрациклину. У мышей Н+Т+, связывание аналога тетрациклина с tTA предотвращает связывание трансактиватора с участком TRE, тем самым, предотвращая экспрессию гена-мишени. Таким образом, при удалении аналога тетрациклина можно индуцировать трансгенную экспрессию Н-2Kb, и подавлять ее при введении аналога тетрациклина. Мышей с чувствительным к тетрациклину элементом (TRE)-H-2Kb (Н+) использовали в качестве контроля. У мышей Н+Т+ развивается миозит с клиническими, биохимическими, гистологическими и иммунологическими признаками, аналогичными миозиту человека. Первым признаком заболевания является мышечная слабость (у самок возрастом приблизительно 3 месяца, т.е. через 2 месяца после трансгенной индукции).
Для оценки развития мышечной слабости использовали поведенческие тесты (например, беговая дорожка, способность удерживаться на вращающемся барабане (RotaRod), тест на двигательную активность в открытом поле, беличье колесо, тест на мышечную силу сжатия). Другие параметры состояния модели включают маркеры в крови, которые связаны с повреждением мышц (СК, GOT и т.д.), гистопатологический и иммуногистохимический анализ скелетных мышц (в том числе инфильтрат мононуклеарных клеток, инфильтрат CD3+Т-клеток, ICAM и т.п.).
Лечение соединением начинали при введении самкам мышей в возрасте приблизительно 3 месяца (2 месяца после трансгенной индукции), т.е. в период проявления первых клинических симптомов мышечной слабости и продолжали, например, в течение 2 месяцев. Соединения вводили внутримышечно, подкожно или перорально в виде сиропа по каплям в ротовую полость. Пероральное введение через желудочный зонд не рекомендуется в связи с дистрофией мышц глотки. Использовали группы мышей по 8 особей в группе (n=8). Соединения вводили мышам, трансгенным по Н+Т+, по чувствительному к тетрациклину элементу (TRE)-H-2Kb (Н+, контроль). Животных, которым вводили наполнитель, сравнивали с животными, которым вводили активное вещество.
Профилактику соединением начинали при введении в день трансгенной индукции. Оба курса лечения, терапевтический и профилактический, можно проводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как, например, преднизон или сопоставимые стероиды.

Claims (4)

1. Применение соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксида или смеси изомеров, а также фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита.
2. Применение соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксида или смеси изомеров, а также фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов, для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита.
3. Способ профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заключающийся во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил} азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксид или смесь изомеров, а также фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
4. Фармацевтическая композиция, для применения при профилактике, подавлении или лечении воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита или дерматомиозита, включающая 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил} азетидин-3-карбоновую кислоту (соединение A), его N-оксид или смесь изомеров, а также его фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
RU2011106356/15A 2008-07-23 2009-07-22 Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани RU2521286C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08161005 2008-07-23
EP08161005.7 2008-07-23
PCT/EP2009/059440 WO2010010127A1 (en) 2008-07-23 2009-07-22 Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011106356A RU2011106356A (ru) 2012-08-27
RU2521286C2 true RU2521286C2 (ru) 2014-06-27

Family

ID=40090418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011106356/15A RU2521286C2 (ru) 2008-07-23 2009-07-22 Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9149459B2 (ru)
EP (2) EP2307007B1 (ru)
JP (2) JP5878015B2 (ru)
KR (2) KR101608108B1 (ru)
CN (1) CN102105144B (ru)
AU (1) AU2009273259B2 (ru)
BR (1) BRPI0916232A2 (ru)
CA (1) CA2730751A1 (ru)
CL (1) CL2011000138A1 (ru)
CY (1) CY1115662T1 (ru)
DK (1) DK2307007T3 (ru)
ES (1) ES2522345T3 (ru)
HK (1) HK1155096A1 (ru)
HR (1) HRP20141152T1 (ru)
IL (2) IL210550A (ru)
MA (1) MA32557B1 (ru)
MX (1) MX2011000881A (ru)
NZ (1) NZ590328A (ru)
PL (1) PL2307007T3 (ru)
PT (1) PT2307007E (ru)
RU (1) RU2521286C2 (ru)
SG (1) SG10201503157PA (ru)
SI (1) SI2307007T1 (ru)
WO (1) WO2010010127A1 (ru)
ZA (1) ZA201100166B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2326325B1 (en) * 2008-08-18 2014-11-12 Novartis AG Azetidine derivative for the treatment of peripheral neuropathies
WO2012097330A2 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 University Of Washington Compositions and methods for treating degenerative muscle conditions
FR3000959B1 (fr) 2013-01-14 2015-08-21 Holis Technologies Nouveaux intermediaires de synthese permettant d'acceder avec de bons rendements a des derives de sphingosines, ceramides et sphingomyelines
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
EP3311161B1 (en) 2015-06-18 2021-04-21 Cytoo High throughput and functional screening method for muscle related disorders and biological processes
WO2017120124A1 (en) 2016-01-04 2017-07-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Azetidine modulators of the sphingosine 1-phosphate receptor
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
WO2022037525A1 (zh) * 2020-08-20 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 苯乙酮肟类化合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006133148A (ru) * 2004-02-16 2008-04-10 Лабораториос Дель Др. Эстеве С.А. (Es) Замещенные азетидиновые соединения как ингибиторы циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 и их получение и применение в качестве лекарств

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL178612B1 (pl) 1994-03-10 2000-05-31 Bayer Ag Pochodne oksymów, sposób wytwarzania pochodnych oksymów i środek grzybobójczy
AR035411A1 (es) 2000-12-29 2004-05-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de un derivado de tacrolimus para fabricar un agente neurotrofico, composiciones y articulos de fabricacion o kits que lo comprenden, metodo para fabricar un agente que lo comprende y tejidos e injertos con una celula nerviosa tratada con este compuesto
US20050043534A1 (en) * 2001-07-11 2005-02-24 Alicja Bielawska Modulators of ceramidase and methods of used based thereon
WO2003062252A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20050070506A1 (en) * 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
TW200424187A (en) * 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ATE537825T1 (de) * 2003-05-19 2012-01-15 Irm Llc Immunosuppressive verbindungen und zusammensetzungen
UA74941C2 (en) 2004-04-26 2006-02-15 Fos Internat S A A metal-thermal process for producing magnesium and vacuum induction furnace for realizing the same
WO2005113330A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Adler, Richard, S. Systems and methods for protecting ship from attack on the surface or under water
JP2008517915A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
MX2007006373A (es) * 2004-11-29 2007-06-20 Novartis Ag Regimen de dosificacion de un agonista del receptor s1p.
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
AU2007284337B2 (en) * 2006-08-17 2012-07-19 University Of Chicago Treatment of inflammatory diseases
CN101522645B (zh) * 2006-09-21 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 苯衍生物及其免疫调节剂的用途
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
CA2684385A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate (s1p) agonists
TW200920355A (en) 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
WO2010072703A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Novartis Ag Dosage regimen of an s1p receptor agonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006133148A (ru) * 2004-02-16 2008-04-10 Лабораториос Дель Др. Эстеве С.А. (Es) Замещенные азетидиновые соединения как ингибиторы циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 и их получение и применение в качестве лекарств

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БУРМЕСТЕР Г-Р. и др. Наглядная иммунология М., БИНОМ Лаборатория знаний 2007 с.192, 202-203. *
СОВРЕМЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ С-Пб Норипринт 2004 с.189-190 Раздел "Полимиозит и дерматомиозит" *

Also Published As

Publication number Publication date
IL210550A0 (en) 2011-03-31
CN102105144A (zh) 2011-06-22
KR20110031996A (ko) 2011-03-29
EP2695615A3 (en) 2014-04-30
JP2011528695A (ja) 2011-11-24
EP2307007A1 (en) 2011-04-13
CY1115662T1 (el) 2017-01-25
CL2011000138A1 (es) 2011-07-01
MA32557B1 (fr) 2011-08-01
RU2011106356A (ru) 2012-08-27
US20110124620A1 (en) 2011-05-26
JP5878015B2 (ja) 2016-03-08
KR101608108B1 (ko) 2016-03-31
KR101624098B1 (ko) 2016-05-24
PT2307007E (pt) 2014-11-13
IL243612A0 (en) 2016-02-29
BRPI0916232A2 (pt) 2017-08-29
PL2307007T3 (pl) 2015-03-31
CN102105144B (zh) 2013-11-13
IL210550A (en) 2016-02-29
NZ590328A (en) 2013-04-26
EP2307007B1 (en) 2014-08-27
US9149459B2 (en) 2015-10-06
SG10201503157PA (en) 2015-06-29
SI2307007T1 (sl) 2014-11-28
WO2010010127A1 (en) 2010-01-28
AU2009273259A1 (en) 2010-01-28
JP2015038100A (ja) 2015-02-26
KR20160039694A (ko) 2016-04-11
ZA201100166B (en) 2011-09-28
HRP20141152T1 (hr) 2015-01-16
CA2730751A1 (en) 2010-01-28
MX2011000881A (es) 2011-03-02
US20160175282A1 (en) 2016-06-23
EP2695615A2 (en) 2014-02-12
HK1155096A1 (en) 2012-05-11
DK2307007T3 (da) 2014-11-10
AU2009273259B2 (en) 2013-05-02
ES2522345T3 (es) 2014-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2521286C2 (ru) Модуляторы рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и их применение для лечения воспаления мышечной ткани
US9701631B2 (en) TIP60 inhibitors
US20130224151A1 (en) Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
JP2004525179A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤でのｉｉ型糖尿病の処置
CA3093749A1 (en) Method of treating fibrotic disease
WO2020047168A1 (en) Methods of treating hypersensitive cough or itching using ion channel inhibitory compounds
KR20200085278A (ko) 공유 에피토프-칼레티쿨린 상호 작용의 소분자 억제제　및 사용 방법
TW201808269A (zh) 用於治療搔癢症及／或發癢之方法
US20050070565A1 (en) Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders
WO2022226078A1 (en) Therapy for alcohol-related liver disease
EP3833354B1 (en) Tissue transglutaminase modulators for medicinal use
JP2005336173A (ja) 骨粗鬆症治療剤
WO2014165701A1 (en) Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
US20220315548A1 (en) Small molecule agonists of mucolipin 1 and uses thereof
AU2013209344B2 (en) Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
Wheeler et al. Prostaglandin EP 4 antagonists
US20100227844A1 (en) Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer's disease
JPWO2016084870A1 (ja) アシルアミノフェニル基を有する化合物及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170723