MX2011000881A - Moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato y su uso para tratar inflamacion muscular. - Google Patents
Moduladores de los receptores de esfingosina-1-fosfato y su uso para tratar inflamacion muscular.Info
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Abstract
El uso de un modulador de los receptores de S1P de la fórmula la o Ib: (ver fórmulas) en donde el significado de los diferentes residuos es el indicado en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir, o tratar una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades nerviosas musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión.
Description
MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE ESFINGOSIN A-1 - FOSFATO Y SU USO PARA TRATAR INFLAMACIÓN MUSCULAR
Campo de la Invención
La presente invención se refiere, en términos generales, a moduladores de los receptores de esfingosina-1 -fosfato (S1P) específicos, y más específicamente a su uso para tratar inflamación muscular, tal como polimiositis y otras condiciones inflamatorias, tales como dermatomiositis y enfermedades nerviosas-musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión.
Antecedentes
La polimiositis es un trastorno inmunológicamente mediado que conduce a una inflamación de los músculos. Da como resultado debilidad, la cual puede ser grave. La polimiositis es una enfermedad crónica con períodos de aumento de los síntomas, denominados como enrojecimientos o recurrencias, y síntomas mínimos o ningún síntoma, conocidos como remisiones.
La terapia de estas enfermedades de inflamación muscular, y en particular de la polimiositis, sólo es parcialmente efectiva, y en la mayoría de los casos, solamente ofrece una demora corta en el progreso de la enfermedad, a pesar del tratamiento anti-inflamatorio e inmunosupresor. De conformidad con lo anterior, existe una necesidad de agentes que sean efectivos en la inhibición o el tratamiento de enfermedades musculares, por ejemplo, polimiositis, incluyendo reducción, alivio, estabilización, o liberación de los
síntomas que afectan a los músculos.
Breve Descripción de la Invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un modulador de los receptores de S1P de la fórmula la o Ib:
en donde:
A es -C(0)OR5, -OP(0)-(OR5)2, -P(0)-(OR5)2, -S(0)2OR5, -P(0)(R5)OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, siendo R5 H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono;
Y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, -OH, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno;
Z se selecciona a partir de:
en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ji y J2 son independientemente metileno o un heteroátomo seleccionado a partir de S, O y NR5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z puede estar adicionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 se puede unir a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, un grupo heterocíclico como se indica en la Publicación Internacional Número WO 04/103306A, por ejemplo, azetidina;
Ri es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R^ puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno; y cualquier grupo alquilo de puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- y -O-; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y
cada uno de R3 o R es independientemente H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno;
y los derivados de N-óxido de los mismos o los pro-fármacos de los mismos, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos; y las sales, solvatos, o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos,
en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir, o tratar una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades nerviosas-musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión.
De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un modulador de los receptores de S1P como se define en el primer aspecto, para utilizarse en la prevención, inhibición, o tratamiento de una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades nerviosas-musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, inhibir, o tratar una condición inflamatoria, tal como polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades nerviosas-musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión, en un sujeto que lo necesite, el cual
comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P como se define en el primer aspecto.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un modulador de los receptores de S1P como se define en el primer aspecto, para utilizarse en la prevención, inhibición, o tratamiento de una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades nerviosas-musculares, por ejemplo, distrofias musculares y miositis de cuerpos de inclusión, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Breve Descripción de las Figuras
Las Figuras 1(a) y 1(b) muestran los efectos benéficos de los compuestos de la invención sobre la atrofia de miotubos inducida por citoquina.
La Figura 1(a) muestra el diámetro del miotubo en seguida de la exposición a sulfóxido de dimetilo (control); a concentraciones variables del compuesto A; y a citoquina con concentraciones variables del compuesto A.
La Figura 1(b) muestra el diámetro del miotubo como un porcentaje del diámetro del miotubo de control (expuesto al control de sulfóxido de dimetilo) en seguida de la exposición a concentraciones variables del compuesto A; y a citoquina con concentraciones variables del compuesto A.
Descripción Detallada de la Invención
Los moduladores de los receptores de S1P que se pueden utilizar de acuerdo con la invención, son los compuestos de la fórmula la o Ib, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 o WO 05/113330, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia hasta el grado permitido por la ley nacional.
Por ejemplo, el modulador de los receptores de S1P puede ser un compuesto de la fórmula la o Ib como se define en seguida:
en donde:
A es -C(0)OR5, -OP(0)-(OR5)2, -P(0)-(OR5)2, -S(0)2OR5, -P(0)(R5)OR5 Ó 1 H-tetrazol-5-ilo, siendo R5 H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono;
Y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, -OH, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno;
Z se selecciona a partir de:
*N"^^* ' N N ^ ' N
R6 R6 R6 R6
en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Ji y J2 son independientemente metileno o un heteroátomo seleccionado a partir de S, O y NR5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z puede estar adicionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 se puede unir a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, un grupo heterocíclico como se indica en la Publicación Internacional Número WO 04/103306A, por ejemplo, azetidina;
R, es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R^ puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R^ puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo
seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- y -O-; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y
cada uno de R3 o R4 es independientemente H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno;
y los derivados de N-óxido de los mismos o los pro-fármacos de los mismos, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos; y las sales, solvatos, o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos.
Para estos compuestos de la fórmula la o Ib, en una modalidad, Ri es fenilo, naftilo o tienilo opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de Ri puede estar opcionalmente sustituido por uno a cinco radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de Ri puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5-y -O-; en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, Y se selecciona a partir de:
en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión a) ya sea entre -C(R2) = NOWR1 y el -CR3R4-, o entre -CR3R4- y -C(R2) = NOWR1 de la fórmula la, respectivamente, o b) ya sea entre -CR3R4- y W, o entre W y -CR3R4- de la fórmula Ib,
respectivamente; en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En una modalidad adicional, Rt se selecciona a partir de:
en donde el asterisco es el punto de unión de con W; Re es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R8 puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R8 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5-y -O-; en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R9 se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
En otra modalidad, A es -C(0)OH; y Z se selecciona a partir de:
en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 son ambos hidrógeno.
En una modalidad adicional, Y se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, tienilo y furanilo; en donde cualquier fenilo, piridinilo, tienilo o furanilo de Y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados a partir de metilo, etilo, ciclopropilo, cloro, bromo, flúor, y metoxilo; o en donde Y es fenilo, R6 se puede unir a un átomo de carbono de Y para formar el 3 ,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ilo.
En otra modalidad, W es un enlace o metileno; se selecciona a partir de:
en donde R8 se selecciona a partir de fenilo, ciclohexilo, tienilo, 3,3-dimetil-butilo, piridinilo, ciclopentilo y piperidinilo; en donde R8 puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de trifluoro-metilo, metoxilo, flúor, trifluoro-metoxilo, y metilo; y R9 se selecciona a partir de trifluoro-metilo, flúor, metilo, cloro, metoxilo, y etilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
ácido 3-{4-[1-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-met¡l-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin- 3- carboxílico, ácido 3-({2-cloro-6-[1 - (4-ciclohexi l-3-trifl uoro-meti I-benciloxi-imino)-etil]-piridin-3-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-({6-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-piridin-3-il-metil]-amino)-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-benc¡l-amino}-propiónico, ácido 4- {4-[1 - (bife nil-4-il-me toxi-imino)-etil]-bencil-amino}-butírico, ácido 1-{4-[1 - (bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-piperidin-3-carboxílico, ácido {4-[1 -(bifenil- 4- il-metoxi-imino)-e ti l]-bencil-amino} -acético, ácido 3-{4-[1-(bifenil-4- il-metoxi-¡mino)-etil]-benc¡l-am¡no}-ciclopentan-carboxíl¡co, ácido 3-{4-[1-(4'-tr¡fluoro-met ¡l-bife nil-4-il-meto xi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (5-fenil-furan-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(3'-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (bifenil-3-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-tiofen-2-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-tiofen-2-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4'-fluoro-bi fe nil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-trifluoro-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3'-trifluoro-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 -{4-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{4-[1-(2-trifluoro-melil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etii]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico, ácido 1 -{4-[1 - (2-trifluoro- metí l-bife ni l-4-il -metoxi-imino)-etil]-bencil}-piperidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1 -(3'-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 2-hidroxi-3-{4-[1-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-aminoj-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4'-me ti l-bife nil-4- ¡I-meto xi-imino)-etil]-bencil-amino}-prop¡ón¡co, ácido 3-{4-[1 -(4-fenil-tiofen-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-prop¡ónico, ácido 1 -{4-[1 - (bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-benc¡l}-pirrolidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1-(4- furan-3-il-benciloxi-imino)-etil]-benc¡l-amino}- rop¡ónico, ácido 3-{4-[1 -(4-tiofen-3-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-¡m¡no)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-tiofen-3-il-2-trifluoro-metil-bencilox¡-imino)-et¡l]-bencil-am¡no}-propiónico, ácido 2-fluoro-3-{4-[1 - (2-trifluoro-metil-b¡fenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-benc¡l-amino}-prop¡ónico, ácido 3-{4-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-am¡no}-but frico, ácido 3-{4-[1-(5-fenil-tiofen-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-( 4- ciclón ex il-be nciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-prop¡ónico, ácido 3-{4-[1-(3-fluoro-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-étil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-furan-2-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-(4-{1 -[4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-bencil-amino)-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-furan-3-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-am¡no}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-piridin-3-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-piridin-4-il-benciloxi-imino)-ettl]-benci l-am i no}-prop iónico, ácido 3-{4-[1 -(2-fluoro-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-({2-metoxi-6-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-piridin-3-il-metil}-amino)-pro pión ico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benc¡loxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-
ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{2-bromo-4-[1 -(4-ciclohexi l-3-trifluoro- metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-ciclopentil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-pro pión ico, ácido 3-{2-cloro-4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencilo i-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-({6-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-piridin-3-il-metil}-amino)-pro pión ico, ácido 3-({5-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-tiofen-2-¡l-met¡l}-amino)-propiónico, ácido 3-({5-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-piridin-2-il-metil}-a mi no) -propión ico, ácido 3-({5-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-furan-2-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-({2-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-piridin-4-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-fluoro-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{2-cloro-4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 -{6-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-piridin-3-il-metil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{2-etil-4-[1 - (4-piperidin-1 -il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-ciclohexi l-3-metil-benci loxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(3-cloro-4-ciclohexil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-3-metoxi-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-aminoj-propiónico, ácido 1 -{4-[1 - (4-ciclohexi I -3- me tox i-be nci loxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1 -(4-
ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-metil-bencil-amino} propio nico, ácido 1 -{4-[1 -( 4-ciclohexil -3-trifluoro-met i I- be nciloxi-imino)-etil]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-ciclopropil-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 -{4-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-ciclopropil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{2-etil-4-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-aminoj-propiónico, ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-etil-bencilox¡-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{4-[1 - (4-ciclohexil-3-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{2-cloro-4-[1 - (4-ciclohexil -3-et i l-benciloxi-im i no) -etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{2-cloro-4-[1 - (4-ciclohexil 3-etil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-arnino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4 ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-fluoro-bencil-aminoj-propiónico, ácido 1 -{4-[1 - (4-ciclohexil -3-trifluoro-m etil -benciloxi-imino)-etil]-2-fluoro-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{6-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-propiónico, ácido 3-{6-[1 -(4-ciclohexil-3-etil-benciloxi-imino)-etil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-et¡liden-amino-oxi-metil]-benc i l-amino}- propión ico, ácido 3-{4-[1 -(4-ci el ohexil-3-trifl uoro-m etil -fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-2-etil-benci l-amino}- propión ico, ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, y
ácido 1 -{4-[1 - (4-ciclohexil-3-etil-fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico.
La invención proporciona formas del compuesto que tienen el grupo hidroxilo o amina presente en una forma protegida; éstos funcionan como pro-fármacos. Los pro-fármacos son compuestos que se convierten en una forma de fármaco activa después de su administración, a través de una o más transformaciones químicas o bioquímicas. Las formas de los compuestos de la presente invención que se convierten fácilmente en el compuesto reivindicado bajo condiciones fisiológicas, son pro-fármacos de los compuestos reivindicados, y están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de los pro-fármacos incluyen las formas en donde un grupo hidroxilo se acila para formar un éster relativamente lábil, tal como un éster de acetato, y las formas en donde un grupo amina se acila con el grupo carboxilato de glicina o de un L-aminoácido, tal como serina, formando un enlace de amida que es en particular susceptible a la hidrólisis mediante enzimas metabólicas comunes.
Cuando los compuestos de la fórmula la o Ib tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen diferentes isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diaestereoisómeros, y mezclas de los mismos. Más aún, cuando los compuestos de la fórmula la o Ib incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca los compuestos c/s, los compuestos trans, y mezclas de los mismos. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de
carbono asimétricos o enlaces insaturados, como se menciona anteriormente.
Los compuestos de la fórmula la o Ib pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Cuando hay grupos hidroxilo presentes, estos grupos también pueden estar presentes en forma de sal, por ejemplo, una sal de amonio, o sales con metales, tales como litio, sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la fórmula la o Ib y sus sales en forma de hidrato o de solvato, también son parte de la invención.
Un compuesto preferido de la fórmula la es, por ejemplo, el ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
A menos que se informe de otra manera, alquilo, alcoxilo, alquenilo o alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada.
Halo o halógeno significa F, Cl, Br o I, de preferencia F o Cl. Los grupos y compuestos sustituidos por halo-alquilo pueden estar parcialmente halogenados o perhalogenados, en donde, en el caso de halogenación múltiple, los sustituyentes de halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Un grupo alquilo perhalogenado preferido es, por ejemplo, trifluoro-metilo o trifluoro-metoxilo.
Cualesquiera dobles enlaces pueden estar en la configuración c/'s o trans. "Alquinilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos y compuestos, contiene cuando menos un triple
enlace de C = C y también puede contener uno o más dobles enlaces de C = C, y, hasta donde sea posible, puede ser de cadena recta o ramificada. Cualquier grupo cicloalquilo, solo o como un elemento estructural de otros grupos, puede contener de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. "Alquileno" y "alquenileno" son radicales divalentes derivados a partir de los grupos "alquilo" y "alquenilo", respectivamente. En esta solicitud, cualquier grupo alquilo de puede estar opcionalmente interrumpido por un miembro del grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR20- y -O- (en donde R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Estos grupos incluyen -CH2-O-CH2-, -CH2-S(0)2-CH2-, -(CH2)2-NR 0-CH2-, -CH2-0-(CH2)2-, y similares.
"Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo, por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, puede ser fenilo, bifenilo o naftilo, tal como fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. Un anillo bicíclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, y similares.
"Heteroarilo" significa arilo, como se define en esta solicitud, con la adición de cuando menos una fracción de heteroátomo seleccionada a partir de N, O o S, y cada anillo está comprendido de 5 a 6 átomos del anillo, a menos que se informe de otra manera. Por ejemplo, heteroarilo de 2 átomos de carbono incluye oxadiazol,
triazol, y similares. Heteroarilo de 9 átomos de carbono incluye quinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares. Heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud, incluye tienilo, piridinilo, furanilo, isoxazolilo, benzoxazolilo o benzo-[1 ,3]-dioxolilo, de preferencia tienilo, furanilo o piridinilo. Un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico fusionado puede estar parcialmente saturado, por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-isoindol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares.
De acuerdo con la invención, las miopatías inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, inflamaciones musculares, polimiositis, dermatomiositis, enfermedades nerviosas-musculares, tales como distrofias musculares, y miositis de cuerpos de inclusión (IBM).
Ahora se ha encontrado que los moduladores de los receptores de S1P de la invención tienen un efecto inhibidor sobre las miopatías inflamatorias, por ejemplo, polimiositis.
En una serie de modalidades específicas o alternativas adicionales, la presente invención proporciona:
1.1 Un método para prevenir, inhibir, o tratar inflamación muscular o miopatías inflamatorias, por ejemplo, polimiositis, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas la o Ib, por ejemplo, el compuesto A.
1.2 Un método para aliviar o retardar el progreso de los
síntomas de una miopatía inflamatoria, por ejemplo, polimiositis, en un sujeto que lo necesite, en cuyo método se previene o se inhibe la inflamación muscular asociada con esta enfermedad, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas la o Ib, por ejemplo, el compuesto A.
1.3 Un método para reducir o prevenir o aliviar las recurrencias en una miopatía inflamatoria, por ejemplo, polimiositis, en un sujeto que lo necesite, en cuyo método se previene o se inhibe la inflamación muscular asociada con esta enfermedad, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas la o Ib, por ejemplo, el compuesto A.
1.4 Un método para hacer más lento el progreso de una miopatía inflamatoria, por ejemplo, polimiositis, en un sujeto que esté en una fase recurrente-remitente de la enfermedad, en cuyo método se previene o se inhibe la inflamación muscular asociada con esta enfermedad, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas I o Ib, por ejemplo, el compuesto A.
2. Una composición farmacéutica para utilizarse en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5, la cual comprende un
modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas la o Ib, por ejemplo, el compuesto A, como se define anteriormente en la presente, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
3. Un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula la o Ib, por ejemplo, el compuesto A, como se define anteriormente en la presente, para utilizarse en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5.
4. Un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula la o Ib, por ejemplo, el compuesto A, como se define anteriormente en la presente, para utilizarse en la preparación de un medicamento para utilizarse en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5.
5. El uso de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula la o Ib, por ejemplo, el compuesto A como se define anteriormente en la presente, en cualquiera de los métodos 1.1 a 1.5, por ejemplo, 1.1.
6. El uso de un modulador de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, un compuesto de las fórmulas la o Ib, por ejemplo, el compuesto A como se define anteriormente en la presente, en la preparación de un medicamento para utilizarse en un método de acuerdo con uno de los métodos 1.1 a 1.5, por ejemplo, 1.1.
7. Un método, uso, o composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores 1.1 a 1.5 y 2 a 6, en donde el modulador de los receptores de S1P de la invención es el ácido 1-{4-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Administración
Las dosificaciones diarias requeridas en la práctica del método de la presente invención, cuando un modulador de los receptores de S1P de la invención se utiliza solo, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto utilizado, del huésped, del modo de administración, y de la gravedad de la condición que se vaya a tratar. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 0.01 a 100 miligramos como una sola dosis o en dosis divididas. Las dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son del orden, por ejemplo, de 0.03 a 2.5 miligramos/ kilogramo de peso corporal. Los moduladores de los receptores de S1P de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, o tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 miligramos, por ejemplo, de 1 a 50 miligramos del modulador de los receptores de S1P de la invención, junto con uno o más
diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
Los compuestos de la fórmula la o Ib se puede administrar como el único ingrediente activo o en conjunto con, por ejemplo, como un adyuvante para, otros fármacos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula la o Ib se pueden utilizar en combinación con un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A o FK 506; una ascomicina que tenga propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, ABT-281, ASM981, etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo o derivado inmunosupresor de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo, cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, unida a una secuencia de proteína que no sea CTLA4, por ejemplo, CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo, LEA29Y; inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4 o
antagonistas de VLA-4.
Métodos para la preparación de los compuestos para utilizarse en la invención
Los compuestos para utilizarse en el aspectos de la invención, por ejemplo, se pueden preparar mediante los métodos especificados en la Publicación Internacional Número WO 2004/103306.
Ejemplos
La utilidad de los moduladores de los receptores de S1P de la invención, por ejemplo, ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico (Compuesto A), en la prevención o el tratamiento de una miopatía inflamatoria, por ejemplo, polimiositis, como se especifica anteriormente en la presente, se puede demostrar in vitro, en los métodos de prueba con animales, así como en la clínica, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos posteriormente en la presente.
In vitro: Efecto sobre la atrofia de miotubos humanos primarios inducida por citoquina.
Las células de músculo esquelético humanas (skMC) se obtienen en Cambrex (#CC-2561). Para los experimentos, los suministros de skMC se descongelan y se mantienen en SkBM (Lonza CC-3161) que contiene suero fetal de becerro (FCS) al 20 por ciento y gentamicina al 0.1 por ciento a 37°C, con C02 al 5 por ciento. Después de 4 a 5 días, las células se siembran para los experimentos sobre placas de seis pozos recubiertas con matrigel (450,000/pozo), y se cultivan a 37°C, con CQ2 al 5 por ciento,
durante un día. Las células se lavan entonces 3 veces con SkBM, y se diferencian en miotubos con SkBM que contiene SB431542 1µ? (inhibidor de ALK4/5; Sigma #S4317) durante 4 días (el SB431542 se remueve 24 horas antes del tratamiento de las células). Entonces los miotubos se tratan con el compuesto de prueba, ya sea en ausencia o bien en la presencia de un cóctel de citoquina (TNFa 10 nanogramos/mililitro, I L- 1 ß 2 nanogramos/mililitro, IFNy 10 nanogramos/mililitro) durante 24 horas en SkBM más gentamicina al 0.1 por ciento, se lavan una vez con regulador CSB: tubos de 80 mM, EGTA 5 nM, MgCI 1 mM, 6H20, y PEG35000 al 4 por ciento (Fluka #94646), y se fijan con paraformaldehído al 4 por ciento (Electron Microscopy Sciences #15714) en CSB durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las células se enjuagan entonces con CSB, se permeabilizan con Tritón X-100 al 0.2 por ciento (Merk #1.12298.0100) durante 20 minutos a temperatura ambiente, se enjuagan con CSB, y se bloquean con solución de bloqueo de suero de cabra normal al 10 por ciento (Zymed Laboratories #50-062Z) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agrega el anticuerpo primario (anticuerpo de cadena pesada anti-miosina; Upstate #05-716) diluido a 1:500 en suero regulado con fosfato que contiene suero de cabra al 1.5 por ciento, durante 1 hora a temperatura ambiente. Los miotubos se lavan entonces 2 veces con CSB (5 minutos/lavado), entonces se agrega el anticuerpo secundario (Alexa Fluor 488 F(ab'); Invitrogen #A11017) diluido a 1:750 en suero regulado con fosfato, durante 1 hora a temperatura ambiente. Los miotubos se lavan una vez con CSB (10 minutos), entonces con suero regulado con fosfato (Invitrogen # 14190), y agua doblemente destilada. Finalmente, se agrega el reactivo anti-desvanecimiento ProLong Gold con DAPI (Invitrogen #P36931), y se fotografían los miotubos. Se miden los diámetros promedio de cuando menos 40 miotubos para cada condición en tres puntos separados por 50 mieras a lo largo de la longitud del miotubo.
Los mioblastos primarios humanos, diferenciados durante 4 días y tratados con cóctel de citoquina durante 24 horas, fijados y ensayados para determinar los cambios en el diámetro de los miotubos, muestran un fenotipo atrófico distinto con una disminución de aproximadamente el 20 por ciento en el diámetro del miotubo, comparándose con el control de vehículo. La adición del compuesto A en una concentración de 1 n. es suficiente para bloquear casi completamente la atrofia inducida por citoquina. Las concentraciones más altas del compuesto A ejercen el mismo efecto. Los resultados se muestran en las Figuras 1(a) y 1(b).
In vivo: Sistema promotor controlable específico del músculo para sobre-regular MHC clase I en el músculo esquelético de ratones, como se describe, por ejemplo, en K. Nagaraju y colaboradores (PNAS, 1 de Agosto de 2000, Volumen 97, Número 16, páginas 9209-9214), incluyéndose el contenido del mismo como referencia.
Dicho de una manera breve, se utilizan ratones transgénicos tanto para un transactivador (tTA) bajo el control de un promotor de cinasa de creatina muscular (T+), como para el elemento que
responde a tetraciclina (TRE)-H-2K (H+). En los ratones H+T+, el enlace de un análogo de tetraciclina con tTA impide el enlace del transactivador con la región TRE, impidiendo de esta manera la expresión del gen objetivo. Por consiguiente, se puede inducir la expresión de H-2K transgénico mediante la remoción del análogo de tetraciclina, y se suprime mediante su administración. Los ratones que tienen solamente el elemento que responde a tetraciclina (TRE)-H-2Kb (H + ,) sirven como un control. Los ratones H+T+ desarrollan características clínicas, bioquímicas, histológicas, e inmunológicas similares a las de la miositis humana. Los primeros signos de la enfermedad son debilidad muscular (aproximadamente a los 3 meses de edad en las hembras, es decir, 2 meses después de la inducción del transgén).
Se utilizan ensayos del comportamiento para medir el desarrollo de la debilidad muscular (por ejemplo, tapiz rodante, RotaRod, actividad locomotora en campo abierto, rueda para correr, prueba de sujeción). Otras lecturas del modelo incluyen los marcadores sanguíneos que indican daño muscular (CK, GOT, etc.), y la histopatología e ¡nmunohistoquímica del músculo esquelético (incluyendo el infiltrado de células mononucleares, el infiltrado de células-T CD3+, ICAM, etc.).
La aplicación del compuesto en el modo terapéutico puede empezar alrededor de los 3 meses de edad en los ratones hembras (2 meses después de la inducción del transgén), cuando se presentan los primeros signos clínicos de debilidad muscular, y pueden durar, por ejemplo, 2 meses. Los compuestos se aplican intraperitonealmente, subcutáneamente, o por medio de gotas de jarabe en la boca. No se recomienda intubación oral forzada, debido a la distrofia de los músculos faríngeos. Se utilizan grupos de n = 8 ratones. Los compuestos se aplican a los ratones que tengan ambos transgenes, H+T+, y a los ratones que tengan solamente el elemento que responde a la tetraciclina (TRE)-H-2Kb (H + , control). Los animales tratados con vehículo se comparan con los animales tratados con el compuesto.
La aplicación del compuesto en el modo profiláctico empieza a partir del día de la inducción del transgén. Tanto el modo de tratamiento terapéutico como profiláctico se pueden combinar con otros productos terapéuticos, como, por ejemplo, prednisona o esferoides comparables.
Claims (13)
1. El uso de un modulador de los receptores de S1P de la fórmula la: en donde: A es -C(0)OR5l -OP(0)-(OR5)2, -P(0)-(OR5)2. -S(0)2OR5, -P(0)(R5)OR5 ó 1 H-tetrazol-5-ilo, siendo R5 H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es un enlace, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, o alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono; Y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, -OH, -N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; Z se selecciona a partir de: •-O-*; ·£? ; U^; ^N^. ¾? R6 F > -*Y> XX.¦¦ XX.1 XXX en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la fórmula la, respectivamente; R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y y J2 son independientemente metileno o un heteroátomo seleccionado a partir de S, O y NR5; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cualquier alquileno de Z puede estar adicionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R6 se puede unir a un átomo de carbono de Y para formar un anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, un grupo heterocíclico como se indica en la Publicación Internacional Número WO 04/103306A, por ejemplo, azetidina; es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, por ejemplo heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R, puede estar sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno; y cualquier grupo alquilo de puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5- y -O-; en donde R5 se selecciona a partir de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; y cada uno de R3 o R4 es independientemente H, halógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por halógeno; y los derivados de N-óxido de los mismos o los profármacos de los mismos, los isómeros individuales y las mezclas de isómeros de los mismos; y las sales, solvatos, o hidratos farmacológicamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para prevenir, inhibir, o tratar una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis o dermatomiositis.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde, en el compuesto de la fórmula la, R, es fenilo, naftilo o tienilo opcionalmente sustituido por arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R, puede estar opcionalmente sustituido por uno a cinco radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R1 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5-y -O-; en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde, en el compuesto de la fórmula la, Y se selecciona a partir de: en donde R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y los asteriscos izquierdo y derecho de Y indican el punto de unión a) ya sea entre -C(R2) = NOWR1 y el -CR3R4-, o entre -CR3R4- y -C(R2) = NOWR1 de la fórmula la, respectivamente, o b) ya sea entre -CR3R4- y W, o entre W y -CR3R4- de la fórmula la, respectivamente; en donde cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
4. El uso de la reivindicación 1 , en donde, en el compuesto de la fórmula la, R se selecciona a partir de: en donde el asterisco es el punto de unión de con W; R8 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 9 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o hetero-cicloalquilo de R8 puede estar opcionalmente sustituido por uno a tres radicales seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; y cualquier grupo alquilo de R8 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o grupo seleccionado a partir de -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NR5-y -O-; en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Rg se selecciona a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde, en el compuesto de la fórmula la, A es -C(0)OH; Z se selecciona a partir de: en donde los asteriscos izquierdo y derecho de Z indican el punto de unión entre -C(R3)(R4)- y A de la fórmula la o Ib, respectivamente; R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 y R4 son ambos hidrógeno.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde, en el compuesto de la fórmula la, Y se selecciona a partir de fenilo, piridinilo, tienilo y furanilo; en donde cualquier fenilo, piridinilo, tienilo o furanilo de Y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados a partir de metilo, etilo, ciclopropilo, cloro, bromo, flúor, y metoxilo; o en donde Y es fenilo, R6 se puede unir a un átomo de carbono de Y para formar el 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilo.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde, en el compuesto de la fórmula la, W es un enlace o metileno; Ri se selecciona a partir de: en donde R8 se selecciona a partir de fenilo, ciclohexilo, tienilo, 3,3-dimetil-butilo, piridinilo, ciclopentilo y piperidinilo; en donde R8 puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados a partir de trifluoro-metilo, metoxilo, flúor, trifluoro-metoxilo y metilo; y R9 se selecciona a partir de trifluoro-metilo, flúor, metilo, cloro, metoxilo y etilo.
8. El uso de la reivindicación 6, en donde el compuesto de la fórmula la o se selecciona a partir de: ácido 3-{4-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-ami no}- ropión ico, ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3- ({2- cloro-6-[1-(4-ciclohex¡l-3-trifluoro-metil-benc¡lox¡-¡mino)-etil]-piridin- 3- ¡ l-m e ti l}-am¡ no) -propión ico, ácido 3-({6-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-piridin-3-il-metil}-arriino)-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 4- {4-[1 - (bife nil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-butí rico, ácido 1 -{4-[1 - (bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-piperidin-3-carboxílico, ácido {4-[1 - (bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-acético, ácido 3-{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-ciclopentan-carboxílico, ácido 3-{4-[1 -(4'-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(5-fenil-furan-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3'-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-aminoj-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (3-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-metoxi-bifenil- 4- il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(bifenil-3-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-tiofen-2-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-tiofen-2-il-3-trifluoro-met¡l-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-fluoro-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-trif luoro-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3'-trifluoro-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 - {4-[1-(2-trifluo ro-met ¡I-bife nil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{4-[1 -(2-trifluoro-metil- bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-pirrolidin-3-carboxilico, ácido 1 -{4-[1 - (2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-piperidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1 - (3'-metoxi-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-aminoj-propiónico, ácido 2-hidroxi-3-{4-[1 -(2-trif luoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4'-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-fenil-tiofen-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-pro pión ico, ácido 1 -{4-[1 -(bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1 -(4-furan-3-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-tiofen-3-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-tiofen-3-il-2-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 2-fluoro-3-{4-[1 -(2-trif luoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (2-trif luoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-butírico, ácido 3-{4-[1-(5-fenil-tiofen-2-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-ciclohexil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3-fluoro-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (4'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4'-metil-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-furan-2-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-¡mino)-etil]-bencil-aminoj-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(2'-fluoro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-(4-{1 -[4-(3,3-dimetil-butil)-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-bencil- am i no) -propión ico, ácido 3-{4-[1 -(4-furan-3-il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-piridin-3-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propi0nico, ácido 3-{4-[1-(4-p¡ridin-4-il-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(2-fluoro-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-({2-metoxi-6-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-¡mino)-etil]-piridin-3-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{2-bromo-4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclopentil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{2-cloro-4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-({6-[1 - (4-ciclohexil-3-trifl uoro-met il-bencilox i-imino)-etil]-piridin-3-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-({5-[1 - (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-tiofen-2-il-metil}-a mi no) -propión ico, ácido 3-({5-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-piridin-2-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-({5-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-furan-2-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-({2-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-piridin-4-il-metil}-amino)-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-fluoro-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{2-cloro-4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 1-{6-[1-(4- ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-piridin-3-il-metil}-azetidin-3-carboxíl¡co, ácido 3-{2-et¡l-4-[1 - (4-piper¡d¡n-1 - il-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3 {4-[1-(4-ciclohexil-3-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(3-cloro-4-ciclohexil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-metoxi-benciloxi-¡m¡no)-et¡l]-2-et¡l-benc¡l-amino}-propiónico, ácido 1-{4-[1-(4 ciclohexil-3-metoxi-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil- be nciloxi-imino)-etil]-2-metil-bencil-amino}-propiónico, ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-ciclopropil-bencil-am¡no}-propiónico, ácido 1 -{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-ciclopropil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{2-etil-4-[1 -(2-trifluoro-metil-bifenil-4-il-metoxi-imino)-etil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 1-{4-[1 (4-ciclohexil-3-etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-metil-benciloxi-imino)-etil]-2 etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 1 -{2-cloro-4-[1 -(4-ciclohexil-3-etil-benciloxi-imino)-etil]-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{2-cloro-4-[1-(4-ciclohexil-3-etil-benciloxi-imino)-etil]-bencil-amino}- ropiónico, ácido 3-{4-[1 - (4-ciclo exil-3-t rifluo ro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-fluoro-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-fluoro-bencil}-azetidin-3-carboxílico, ácido 3-{6-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil- benciloxi-im¡no)-et¡l]-3,4-d¡hidro-1H-isoquinolin-2-il}-propión¡co, ácido 3-{6-[1 - (4-ciclohexil-3-etil-benciloxi-imino)-etil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il}-propiónico, ácido 3-{4-[1 - (2-trifluoro-met¡l-bifen¡l-4-il)-etiliden-amino-oxi-metil]-bencil-amino}-propiónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-bencil-am i no}-prop iónico, ácido 3-{4-[1 -(4-ciclohexil-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-etil¡den-am¡no-ox¡-metil]-2-etil-bencil-amino}-propiónico, ácido 1 -f^-n-^-cicIohexil-S-trifluoro-metil-feniO-etiliden-amino-oxi-m bencil}-azetidin-3-carboxílico y ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclo exil-3-etil-fenil)-etiliden-amino-oxi-metil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico.
9. El uso de la reivindicación 6, en donde el compuesto de la fórmula la o es el ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
10. Un modulador de los receptores de S1P como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en la prevención, inhibición, o tratamiento de una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis o dermatomiositis.
11. Un método para prevenir, inhibir, o tratar una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis o dermatomiositis, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar a este sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de los receptores de S1P como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. Una composición farmacéutica, la cual comprende un modulador de los receptores de S1P como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en la prevención, inhibición, o tratamiento de una condición inflamatoria seleccionada a partir de polimiositis o dermatomiositis, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.
13. Un método, uso, composición farmacéutica, o modulador de los receptores de S1P para utilizarse sustancialmente como se definen y se describen anteriormente en la presente.
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