CN102105144B - 鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂以及它们用于制备治疗肌肉炎症的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ia)或(Ib)的S1P受体调节剂在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途，其中不同残基的含义如权利要求1中所示。

Description

鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂以及它们用于制备治疗肌肉炎症的药物的用途
发明领域
本发明总的涉及特异性鞘氨醇1磷酸酯(S1P)受体调节剂，更具体地讲，涉及它们用于治疗肌肉炎症如多肌炎和其它炎性情况如皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良和包涵体肌炎的用途。 
背景
多肌炎是一种导致肌肉炎症的免疫介导的病症。其导致虚弱无力并且可能很严重。多肌炎是一种慢性病，具有症状增强期(称为加剧或复发)和症状轻微或无症状期(称为缓和期)。 
这些肌肉炎症疾病、特别是多肌炎的治疗仅部分有效，并且在大多数情况中，即使进行抗炎和免疫抑制治疗也仅能短暂延迟疾病的进展。因此，需要可有效抑制或治疗(包括减少、减轻、稳定或缓解影响肌肉的症状)肌肉疾病例如多肌炎的活性剂。 
发明概述
本发明第一方面提供了式Ia或Ib的S1P受体调节剂及其N-氧化物衍生物或前体药物、其单独的异构体和异构体混合物；以及它们的药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途： 
Figure BPA00001306978400021
其中 
A是-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5或1H-四唑-5-基，R5是H或C1-6烷基； 
W是键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基； 
Y是任选地被1至3个选自卤素、-OH、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团取代的C6-10芳基或C2-9杂芳基，例如C3-9杂芳基； 
Z选自： 
其中Z左侧和右侧的星号分别表示与式Ia或Ib中的-C(R3)(R4)-和A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；J1和J2独立地是亚甲基或选自S、O和 NR5的杂原子；其中R5选自氢和C1-6烷基；并且Z的任何亚烷基都可以进一步被一至三个选自卤素、羟基、C1-6烷基的基团所取代；或者R6可以与Y的碳原子相连从而形成一种5-7员环例如如WO 04/103306A中所示的杂环基团，例如氮杂环丁烷； 
R1是C6-10芳基或C2-9杂芳基例如C3-9杂芳基，其任选地被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基都可以被1至5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷基或卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；并且R1的任何烷基可任选地有一个亚甲基被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-和-O-的原子或基团代替；其中R5选自氢或C1-6烷基； 
R2是H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；并且 
R3或R4各自独立地是H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。 
本发明第二方面提供了用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的如第一方面所定义的S1P受体调节剂。 
本发明第三方面提供了在有需要的个体中预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量如第一方面所定义的S1P受体调节剂。 
本发明第四方面提供了一种用于预防、抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎和神经-肌肉疾病例如肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物组合物，其包含如第一方面所定义的S1P受体调节剂和一种或多种用于该药物组合物的可药用稀释剂或载体。 
附图概述
图1(a)和1(b)显示了本发明化合物对细胞因子诱导的肌管萎缩的有益效果。 
图1(a)显示了与DMSO(对照)；不同浓度的化合物A；以及细胞因子加不同浓度的化合物A接触后的肌管直径。 
图1(b)显示了与对照肌管直径(与DMSO对照接触)相比，与不同浓度的化合物A以及细胞因子加不同浓度的化合物A接触后的肌管直径的百分比。 
发明详述
可以根据本发明使用的S1P受体调节剂是式Ia或Ib的化合物，例如如WO 04/103306A、WO 05/000833、WO 05/103309或WO 05/113330中所公开的化合物，其内容在国家法律允许的程度上被引入作为参考。 
例如，该S1P受体调节剂可以是如下所定义的式Ia或Ib的化合物以及其N-氧化物衍生物或前体药物、其单独的异构体和异构体混合物；以及它们药理学可接受的盐、溶剂化物或水合物： 
Figure BPA00001306978400041
其中 
A是-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5或1H-四唑-5-基，R5是H或C1-6烷基； 
W是键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基； 
Y是任选地被1至3个选自卤素、-OH、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团取代的C6-10芳基或C2-9杂芳基，例如C3-9杂芳基； 
Z选自： 
其中Z左侧和右侧的星号分别表示与式Ia或Ib中的-C(R3)(R4)-和A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；J1和J2独立地是亚甲基或选自S、O和NR5的杂原子；其中R5选自氢和C1-6烷基；并且Z的任何亚烷基都可以进一步被一至三个选自卤素、羟基、C1-6烷基的基团所取代；或者R6可以与Y的碳原子相连从而形成一种5-7员环例如如WO 04/103306A中所示的杂环基团，例如氮杂环丁烷； 
R1是C6-10芳基或C2-9杂芳基例如C3-9杂芳基，其任选地被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基都可以被1至5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代-C1-6烷基或卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；并且R1的任何烷基可任选地有一个亚甲基被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-和-O-的原子或基团代替；其中R5选自氢或C1-6烷基； 
R2是H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；并且 
R3或R4各自独立地是H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。 
在一个实施方案中，对于这些式Ia或Ib的化合物而言，R1是任选地被C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C2-9杂芳基、C2-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-4烷基或C1-6烷基取代的苯基、萘基或噻吩基；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被一至五个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；并且R1的任何烷基可任选地有一个亚甲基被一个选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-和-O-的原子或基团代替；其中R5是氢或C1-6烷基。 
在另一个实施方案中，Y选自： 
其中R7是氢或C1-6烷基；并且Y左侧和右侧的星号分别表示a)与式Ia的-C(R2)＝NOWR1和-CR3R4-之间或-CR3R4-和-C(R2)＝NOWR1之间的连接点，或者分别表示b)与式Ib的-CR3R4-和W之间或W和-CR3R4-之间的连接点；其中Y的任何芳基或杂芳基可任选地被1至3个选自卤素、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团所取代。 
在另一个实施方案中，R1选自： 
Figure BPA00001306978400071
其中星号是R1与W的连接点；R8是C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C2-9杂芳基、C2-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基C1-4烷基或C1-6烷基；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可任选地被一至三个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；并且R8的任何烷基可任选地有一个亚甲基被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-和-O-的原子或基团代替；其中R5是氢或C1-6烷基；并且R9选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。 
在另一个实施方案中，A是-C(O)OH；并且Z选自： 
其中Z左侧和右侧的星号分别表示与式Ia或Ib中的-C(R3)(R4)-和A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；R3和R4都是氢。 
在另一个实施方案中，Y选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；其中Y的任何苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基任选地被1至3个选自甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟和甲氧基的基团所取代；或者在Y是苯基的情况中，R6可以与Y的碳原子相连从而形成3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。 
在另一个实施方案中，W是键或亚甲基；R1选自： 
Figure BPA00001306978400073
其中R8选自苯基、环己基、噻吩基、3，3-二甲基-丁基、吡啶基、环戊基和哌啶基；其中R8可以任选地被1至3个选自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲氧基和甲基的基团所取代；并且R9选自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基。 
本发明优选的化合物包括： 
3-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-({2-氯-6-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({6-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、4-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丁酸、1-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-哌啶-3-甲酸、{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-乙酸、3-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-环戊烷甲酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(5-苯基-呋喃-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(联苯基-3-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-2-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3′-三氟甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-吡咯烷-3-甲酸、1-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-哌啶-3-甲酸、3-{4-[1-(3′-甲氧基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、2-羟基-3-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨基)-乙 基]-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-吡咯烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-噻吩-3-基-2-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、2-氟-3-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丁酸、3-{4-[1-(5-苯基-噻吩-2-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氟-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4′-甲基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-2-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2′-氟-2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-苄基氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-呋喃-3-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-3-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-吡啶-4-基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(2-氟-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-({2-甲氧基-6-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{2-溴-4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环戊基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-({6-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-3-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-噻吩-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({5-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-呋喃-2-基甲基}-氨基)-丙酸、3-({2-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧 基亚氨基)-乙基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-氟-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{2-氯-4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、1-{6-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-吡啶-3-基甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(3-氯-4-环己基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-甲氧基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-甲氧基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-环丙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2-乙基-4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{2-氯-4-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{2-氯-4-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-氟-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-氟-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、3-{6-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-{4-[1-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-苄基氨基}-丙酸、3-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基氨基}-丙酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基- 苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4-环己基-3-乙基-苯基)-亚乙基氨氧基甲基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。 
本发明提供了具有以被保护形式存在的羟基或氨基的化合物形式；这些化合物具有前体药物的功能。前体药物是在施用后，通过一种或多种化学或生物化学转化被转化成活性药物的化合物。在生理学条件下易于转化成所要保护的化合物的本发明化合物的形式是所要保护化合物的前体药物并且落在本发明的范围内。前体药物的实例包括其中羟基被酰化形成相对不稳定的酯如乙酸酯的形式或其中胺基团被甘氨酸或L-氨基酸如丝氨酸的羧酸基团酰化形成特别易于被普通代谢酶水解的酰胺键的形式。 
当式Ia或Ib的化合物在分子中具有不对称中心时，可获得各种光学异构体。本发明也包括其对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及其混合物。此外，当式Ia或Ib的化合物包括几何异构体时，本发明包括顺式-化合物、反式-化合物以及其混合物。在涉及具有如上所述的不对称碳原子或不饱和键的起始材料时，适用类似的考虑。 
式Ia或Ib的化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与无机或有机酸形成的加成盐。当存在羟基时，这些基团也可以以盐的形式存在，例如铵盐或与金属如锂、钠、钾、钙、锌或镁形成的盐，或其混合物。水合物或溶剂化物形式的式Ia或Ib化合物以及它们的盐也是本发明的一部分。 
式Ia的优选化合物是例如1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物A)或其可药用的盐或前体药物。 
除非另有说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以是直链或支链的。 
卤素是指F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤素取代的烷基和化合物可以被部分卤化或全卤化，其中在多卤化的情况中，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤化烷基是例如三氟甲基或三氟甲氧基。 
任何双键都可以是顺式-或反式-构型。作为一种基团或其它基团和化合物的结构元素的“炔基”包含至少一个C≡C三键并且也可包含一个或多 个C＝C双键，并且只要可能，其可以是直链或支链的。单独或者作为其它基团的结构元素的任何环烷基可包含3至8个碳原子，优选包含3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚链烯基”是分别得自“烷基”和“链烯基”的二价基团。在本申请中，R1的任何烷基可任选地夹杂选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR20-和-O-(其中R20是氢或C1-6烷基)的基团成员。这些基团包括-CH2-O-CH2-、-CH2-S(O)2-CH2-，-(CH2)2-NR20-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-等。 
“芳基”是指含有六至十个环碳原子的单环或稠合的双环芳族环。例如，芳基如C6-10芳基可以是苯基、联苯基或萘基，如苯基或萘基，优选苯基。稠合的双环可以是部分饱和的，例如1，2，3，4-四氢-萘等。 
除非另外说明，否则“杂芳基”是指添加了至少一个选自N、O或S的杂原子部分的本申请所定义的芳基，并且各环由5至6个环原子构成。例如，C2杂芳基包括噁二唑、三唑等。C9杂芳基包括喹啉、1，2，3，4-四氢-喹啉等。本申请所用的C2-9杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、苯并噁唑基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。稠合的双环杂芳基环系可以是部分饱和的，例如2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢-喹啉等。 
根据本发明，炎性肌病非限制性地包括肌肉炎症、多肌炎、皮肌炎、神经-肌肉疾病如肌营养不良和包涵体肌炎(IBM)。 
现在已经发现本发明的S1P受体调节剂对炎性肌病例如多肌炎具有抑制作用。 
在一系列更具体或供选择的实施方案中，本发明提供了： 
1.1在有需要的个体中预防、抑制或治疗肌肉炎症或炎性肌病例如多肌炎的方法，其包括给所述个体施用治疗有效量的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A。 
1.2在有需要的个体中缓解炎性肌病例如多肌炎的症状或延迟其症状发展的方法，在该方法中，与所述疾病有关的肌肉炎症被阻止或抑制，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A。 
1.3在有需要的个体中降低或预防或减轻炎性肌病例如多肌炎复发的方法，在该方法中，与所述疾病有关的肌肉炎症被阻止或抑制，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A。 
1.4在处于疾病复发-缓和期的个体中减缓炎性肌病例如多肌炎的进程的方法，在该方法中，与所述疾病有关的肌肉炎症被阻止或抑制，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的本发明的S1P受体调节剂，例如式I或Ib的化合物，例如化合物A。 
2.一种用于1.1至1.5的任何一种方法中的药物组合物，其包含如上文所定义的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A，和一种或多种用于该组合物的可药用稀释剂或载体。 
3.用于1.1至1.5的任何一种方法中的如上所定义的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A。 
4.用于制备用于1.1至1.5的任何一种方法中的药物的如上文所定义的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A。 
5.如上文所定义的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A在1.1至1.5的任何一种方法例如1.1中的用途。 
6.如上文所定义的本发明的S1P受体调节剂，例如式Ia或Ib的化合物，例如化合物A在制备用于1.1至1.5的任何一种方法例如1.1中的药物中的用途。 
7.如前面1.1-1.5和2-6段任何一段中所述的方法、用途或药物组合物，其中本发明的S1P受体调节剂是游离或可药用盐形式的1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。 
给药
当本发明的S1P受体调节剂单独使用时，实施本发明方法所需的日剂量将根据例如所用化合物、主体、给药方式和所治疗情况的严重程度来变 化。优选的日剂量范围为约0.01至100mg，其可以为单剂量或分割剂量。对于患者而言，适宜的日剂量为例如0.03至2.5mg/kg体重。本发明的S1P受体调节剂可以通过任何常规途径来给药，特别是可以被肠内给药，例如口服给药，例如以片剂、胶囊的形式进行给药；被胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式进行给药；或者被局部给药，例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式给药，或者以鼻或栓剂的形式进行给药。对于口服给药而言，适宜的单位剂型包含约0.5至约100mg，例如1至50mg本发明的S1P受体调节剂，并同时包含一种或多用于其的可药用的稀释剂或载体。 
式Ia或Ib的化合物可以作为单一的活性成分被施用，或者可以例如作为佐剂与其它药物一起联合施用，所述其它药物是例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药。例如，式Ia或Ib的化合物可以与神经钙蛋白抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质激素；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨喋呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸莫酯；15-脱氧链霉胺或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制的单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的胞外结构域的至少一部分，例如与非-CTLA4蛋白序列相连的CTLA4或其突变体例如CTLA4Ig(例如被命名为ATCC 68629)或其突变体的胞外结构域的至少一部分的重组结合分子，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂联用。 
本发明所用化合物的制备方法
用于本发明各方面的化合物例如可以用WO 2004/103306中所述的方法来进行制备。 
实施例
可以在体外、用动物试验方法证明以及在临床中证明如上文所述的本发明S1P受体调节剂例如1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物A)在预防或治疗炎性肌病例如多肌炎中的用途，例如可以根据下文所述的方法来证明。 
体外：对细胞因子诱导的初级人肌管萎缩的影响
人骨骼肌(skMC)细胞得自Cambrex(#CC-2561)。对于实验而言，将skMC储备液解冻并将其在37℃、5％CO2下维持在含有20％FCS和0.1％庆大霉素的SkBM(Lonza CC-3161)中。在4-5天后，为了实验，将细胞接种到用Matrigel涂布的六孔板(450,000/孔)上并使其在37℃、5％CO2下生长一天。然后，将细胞用SkBM洗涤三次并用含有1μM SB431542(ALK4/5抑制剂；Sigma#S4317)的SkBM使其分化4天分化成肌管(在细胞处理前24小时除去SB431542)。然后，在不存在或存在细胞因子合剂(TNFα10ng/ml、IL-1β2ng/ml、IFNγ10ng/ml)的情况下用试验化合物在SkBM加0.1％庆大霉素中处理肌管24小时，用CSB缓冲液：80mM PIPES，5nMEGTA，1mM MgCl26H2O和4％PEG35000(Fluka#94646)洗涤一次并将其用4％位于CSB中的低聚甲醛(Electron Microscopy Sciences#15714)在室温下固定15min。然后，用CSB清洗细胞，用0.2％Triton X-100(Merk#1.12298.0100)在室温下进行20min渗透化处理，用CSB清洗并用10％标准的山羊血清阻断溶液(Zymed Laboratories#50-062Z)在室温下阻断20min。在室温下，加入用包含1.5％山羊血清的PBS以1∶500稀释的初级抗体(抗-肌球蛋白重链抗体；Upstate#05-716)达1h。然后，将肌管用CSB洗涤两次(每次洗涤5min)，然后在室温下，加入用PBS以1∶750稀释的次级抗体(Alexa Fluor 488F(ab’)；Invitrogen#A11017)达1h。将肌管用CSB(10min)洗涤一次，然后用PBS(Invitrogen#14190)和双蒸水洗涤。最后，加入具有DAPI的ProLong Gold抗衰退试剂(Invitrogen#P36931) 并对肌管照相。在各条件下，沿着肌管长度的方向在以50μm间隔隔开的三个点下测量至少40根肌管的平均直径。 
将人初级肌细胞分化4天并用细胞因子合剂处理24h，固定，对肌管直径变化进行评估，结果表明，与基质对照相比，这些细胞表现出明显的萎缩表型，肌管直径缩小了大约20％。加入浓度为1nM的化合物A足以几乎完全阻断细胞因子诱导的萎缩。更高的化合物A浓度发挥相同的作用。图1(a)和1(b)中显示了这些结果。 
体内：用于上调小鼠骨骼肌中I类MHC的可控的肌肉特异性启动子系统如K.Nagaraju等人(PNAS，2000年8月1日，第97卷，第16期，第9209-9214页)中所述，其内容被引入作为参考。 
简单地说，对于受肌肉肌酸激酶启动子(T+)控制的反式激活因子(tTA)和四环素响应元素(TRE)-H-2Kb(H+)而言，都使用转基因小鼠。在H+T+小鼠中，四环素类似物与tTA的结合阻止了反式激活因子与TRE区域结合，从而阻止了靶基因表达。因此，可以通过除去四环素类似物来诱导转基因的H-2Kb表达并可以通过施用四环素类似物来抑制其表达。用仅具有四环素响应元素的小鼠(TRE)-H-2Kb(H+，)作为对照。H+T+小鼠发展出与人肌炎类似的临床、生物化学、组织学和免疫学特征。疾病的第一病征是肌无力(雌性小鼠约3个月大，即，在转基因诱导2个月后)。 
用行为学试验来测量发展中的肌无力(例如跑台、RotaRod、开场地运动活性、跑轮、抓牢试验)。模型的其它示值读数包括用于表示肌肉损伤(CK、GOT等)和骨骼肌的组织病理学以及免疫组织化学的血液标识物(包括单核细胞浸润、CD3+T细胞浸润、ICAM等)。 
可在雌性小鼠约3个月大(在转基因诱导2个月后)、在出现了肌无力的首次临床征兆时开始以治疗方式应用化合物并可持续例如2个月。腹膜内、皮下或通过向嘴里滴糖浆滴剂来应用化合物。由于咽肌营养不良，不推荐口服管饲法。使用n＝8的小鼠组。对具有两种转基因的小鼠(H+T+)和 仅具有四环素响应元素(TRE)-H-2Kb的小鼠(H+，对照)施用化合物。将基质处理的动物和化合物处理的动物进行比较。 
从转基因诱导当天开始以预防的方式施用化合物。治疗和预防处理方式都可以与其它疗法例如泼尼松或相当的甾族化合物联合。 

Claims (4)

1.式Ia的S1P受体调节剂及其N-氧化物衍生物或它们药理学可接受的盐在制备用于抑制或治疗选自多肌炎、皮肌炎、肌营养不良以及包涵体肌炎的炎性情况的药物中的用途：
Figure FSB00001052477400011
其中
A是-C(O)OH；
W是键或C1-3亚烷基；
Z选自：
Figure FSB00001052477400012
其中Z左侧和右侧的星号分别表示与式Ia中的-C(R3)(R4)-和A之间的连接点；R3和R4都是氢；
Y是苯基，其任选地被1至3个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团所取代；
R1是：
Figure FSB00001052477400013
其中R8选自环己基和环戊基；其中R8可任选地被1至3个选自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲氧基和甲基的基团所取代；并且R9选自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基；
R2是H或C1-6烷基。
2.权利要求1的用途，其中，在式Ia的化合物中，W是键或亚甲基；R1是：
Figure FSB00001052477400021
其中R8选自环己基和环戊基；其中R8可任选地被1至3个选自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲氧基和甲基的基团所取代；并且R9选自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基。
3.权利要求1的用途，其中式Ia的化合物选自：1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-甲氧基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{4-[1-(4-环己基-3-甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸、1-{2-氯-4-[1-(4-环己基-3-乙基-苄氧基亚氨基)-乙基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸和1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-氟-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸。
4.权利要求1的用途，其中式Ia的化合物是1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐。
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