KR20090113862A - 세린 프로테아제 억제제로서의 화학식 ｉ의 화합물 - Google Patents

세린 프로테아제 억제제로서의 화학식 ｉ의 화합물 Download PDF

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KR20090113862A
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다니엘 카스파르 배쉴린
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 약제, 특히 세린 프로테아제의 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009051145717-PCT00031
식 중, 치환체들은 특허청구범위 제1항에 정의된 바와 같다.
페닐 프로필아민 유도체, 세린 프로테아제 장애, DPP-관련 장애

Description

세린 프로테아제 억제제로서의 화학식 Ｉ의 화합물 {COMPOUNDS OF FORMULA (I) AS SERINE PROTEASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 특히 신규 페닐 프로필아민 유도체, 그의 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 세린 펩티다아제가 관련된 인간 질환의 예방, 진행의 지연, 또는 치료를 위한, 디펩티딜 펩티다아제, 예컨대 디펩티딜 펩티다아제-IV 및 디펩티딜 펩티다아제-II를 비롯한 세린 프로테아제의 억제제인 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소의 억제제 ("DPP-IV 억제제")이고 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소가 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이고, 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소가 관련된 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009051145717-PCT00001
식 중,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0 또는 1이고;
R1은 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
T는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알킬옥시, COO-알킬, 아릴옥시로부터 선택된다.
정의
"알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기, 바람직하게는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 - 8알킬, 특히 바람직하게는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 - 6알킬을 나타내고; 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실이 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 용어 "알킬"은 또한 "알칸디일"을 포함하고, 이는 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 형 또는 분지쇄형 알칸디일 기를 나타낸다. 알킬은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 치환체는 바람직하게는 불소, 히드록실, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 (C1-C4)-알킬카르보닐아미노이다. 플루오로알킬이 특히 바람직하고, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH3CHF-, CH3CF2-이다.
"알칸디일"은 바람직하게는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 - 12알칸디일, 특히 바람직하게는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 - 6알칸디일을 나타내고; 예를 들어, 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일이 있고, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 특히 바람직하다.
"시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화 지환족 잔기를 나타낸다. 이러한 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이 용어는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기를 나타낸다. 이러한 기는 불소, 히드록실, 시아노, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 (C1-C4)-알킬카르보닐아미노 등으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치 환체로 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬" 등의 각 알킬 부는 특히 선형성, 포화도, 선호 크기 및 임의적 치환에 대해 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가진다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 기, 바람직하게는 C6 -10 방향족 탄화수소 기를 나타내고; 예를 들어, 페닐, 나프틸, 특히 페닐이 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 아릴은 임의로 치환되고, 바람직하게는 비치환-, 1치환-, 2치환- 또는 3치환된다. 치환체는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 카르복스아미도, 히드록실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-할로알콕시, (C1-C4)-알콕시카르보닐, (C1-C4)-알칸술포닐, (C1-C4)-알킬-카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐아미노 또는 (C1-C4)-알킬카르보닐아미노이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 바람직하게는 플루오로를 나타낸다.
염은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염이고, 적용가능한 경우 산 또는 염기의 첨가에 의해 형성된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용 되는 염 및 N-옥시드를 제공한다.
Figure 112009051145717-PCT00002
식 중,
n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0 또는 1이고;
R1은 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, COO-알킬, 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n이 2 이상인 경우, 두 R2 치환체들은 함께 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
p는 바람직하게는 1이다.
R2는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, COO-알킬, 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된다.
R2는 바람직하게는 -CF3 또는 -O-CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
n은 바람직하게는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.
Figure 112009051145717-PCT00003
식 중,
R1 및 m은 본원에 기재된 바와 같고,
A는 하기로부터 선택된다.
Figure 112009051145717-PCT00004
Figure 112009051145717-PCT00005
한 부류의 화합물에서, m은 3이다.
또다른 부류의 화합물에서, n은 1, 2 또는 3이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다.
Figure 112009051145717-PCT00006
식 중,
R1A, R1B 및 R1C는 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R2, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
p는 바람직하게는 1이다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.
Figure 112009051145717-PCT00007
식 중, A, R1A, R1B 및 R1C는 상기 기재된 바와 같다.
바람직하게는, R1A, R1B 및 R1C는 각각 불소, 알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직하게는, R1A, R1B 및 R1C는 모두 플루오로이다.
화학식 I 내지 V의 화합물은 유리 형태로, 염으로서 또는 양쪽성 이온으로서 존재한다. 본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, "화학식 I 내지 V의 화합물"과 같은 표현은 임의 형태, 예를 들어 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 제약 용도로는 부적합하지만 예를 들어 화학식 I 내지 V의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위해 이용될 수 있는 염, 예컨대 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 포함된다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 이용되고 (제약 제제 형태로 적용되는 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 염은 바람직하게는 적용가능한 경우 산 또는 염기의 첨가에 의해 형성되는 생리학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I 내지 V의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 내지 V의 화합물은 케토-에놀-호변이성질체화를 나타낼 수 있다. 본 명세서에서, 한 가능한 호변이성질체의 도면은 또한 다른 가능한 호변이성질체도 포함한다. 화학식 I 내지 V의 화합물의 호변이성질체 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I 내지 V의 화합물은 다양한 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 내지 V의 화합물은 양성자화된 아미노기 및 탈양성자화된 카르복시기를 나타낼 수 있다.
화학식 I 내지 V의 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태로, 예를 들어 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 특히, 비대칭 탄소 원자(들)가 화학식 I 내지 V의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
하나 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토는 보호기에 의해 출발 물질에서 보호될 필요가 있을 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 보호기의 사용, 염의 형성, 예를 들어 정제를 위한 염의 형성 및 이성질체의 합성과 관련하여서는 하기 내용이 적용될 수 있다:
보호기: 상기 기재된 반응 단계에서, 1개 이상의 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토는 보호기에 의해 출발 물질에서 보호될 필요가 있을 수 있다. 사용되는 보호기는, 전구체에 이미 존재할 수 있고 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과 관련하여 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은 그들 스스로가 용이하게, 즉 원치않는 2차 반응 없이, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서의 효소 활성에 의해서도 제거되도록 한다는 것이고 이들이 최종 생성물에 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 어느 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한지를 알거나 또는 쉽게 정할 수 있다. 이러한 보호기에 의한 이러한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌 [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 개시되어 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 역도 가능하다. 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 널리 공지된 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 또는 키랄 및 광학적으로 순수한 반대이온을 이용한 염 형성 (이어서 결정화 또는 크로마토그래피)을 통해 상응하는 라세미체로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질이 사용될 수 있다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I 내지 V의 화합물은 널리 공지된 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 또는 키랄 및 광학적으로 순수한 반대이온을 이용한 염 형성 (이어서 결정화 또는 크로마토그래피)을 통해 상응하는 라세미체로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질이 사용될 수 있다. 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 그들의 상응하는 이성질체로 분리 될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산으로의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 이용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식을 이용하여 합성할 수 있다:
Figure 112009051145717-PCT00008
유사하게, 화학식 II의 화합물에 대해 상기 반응식을 또한 적용한다:
Figure 112009051145717-PCT00009
보다 구체적인 합성은 하기 반응식에 나타내었다:
Figure 112009051145717-PCT00010
산 (a)에서 상응하는 알콜 (b)로의 환원은 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 활성화된 혼합 무수물의 나트륨 보로하이드라이드 환원을 이용하여, 또는 보란-THF 복합체를 사용하여 수행할 수 있다.
알콜에서 상응하는 알데히드 (c)로의 산화는 통상적으로 옥살릴 클로라이드 및 DMSO를 사용하여 스원-유형(Swern-type) 산화 절차에 의해 수행한다.
이어서, 알데히드를 시클릭 2급 아민 (피페리딘 또는 피롤리딘)을 사용하여 환원성 아민화시킨다. 환원성 아민화에 대한 표준 조건을 적용할 수 있다 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드).
생성된 N-BOC-보호된 생성물 (d)를, 예를 들어 산성 조건을 이용하여 탈보호시킨다.
임의의 염, 통상적으로 HCl, HBr, 포스페이트 또는 유기산의 염, 예를 들어 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 아세테이트 또는 트리플루오로아세테이트 등이 형성될 수 있다.
라세미체는 본원에 기재된 바와 같이 표준 방법 (크로마토그래피, 부분입체이성질체 염, 또는 부분입체이성질성 유도체화를 통해)을 사용하여 분리시킬 수 있다.
실시예 1:
a) [(R)-3-히드록시-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009051145717-PCT00011
디클로로메탄 (DCM) 중 (R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-부티르산 (2.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.1 ml) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.78 ml, 8.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과시키고, 물 (3.5 ml) 중 나트륨 보로히드레이트 (424 mg, 11.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고 (2시간 교반), 이어서 1 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 짧은 크로마토그래피 (플래시마스터(Flashmaster)) 이후에, [(R)-3-히드록시-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 62％ 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다.
스펙트럼:
Figure 112009051145717-PCT00012
b) [(R)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009051145717-PCT00013
DCM (15 ml) 중 옥살릴클로라이드 (0.674 ml, 7.06 mmol)의 용액에 DMSO (0.67 ml, 9.4 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 15분 후에, 알콜 [(R)-3-히드록시-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 45분 후에, 트리에틸아민 (3.27 ml, 23.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 수성 NaHSO4 및 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (헥산-AcOEt, 6:4)하여 [(R)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 수율: 80％)를 황색 고체로서 수득하였다.
스펙트럼:
Figure 112009051145717-PCT00014
c) [(R)-3-(3-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009051145717-PCT00015
디클로로에틸렌 (7.5 ml) 중 [(R)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.89 mmol) 및 시판용 3-페닐-피페리딘 (458 mg, 2.84 mmol)에 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트 (1.06 g, 4.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물로 추출하여 후처리하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (DCM)로 정제하였다. [(R)-3-(3-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.77 g, 1.66 mmol, 88％)를 백색 고체로서 수득하였다.
스펙트럼:
Figure 112009051145717-PCT00016
d) (R)-3-(3-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필아민
Figure 112009051145717-PCT00017
[(R)-3-(3-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.77 g, 1.66 mmol)를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 5시간 동안 4 M 수성 염산 (5 ml)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 (R)-3-(3-페닐-피페리딘-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-프로필아민의 디히드로클로라이드 염 (730 mg, 1.66 mmol, 99％)을 바로 수득하였고, 백색 분말로서 동결 건조시켰다.
스펙트럼:
Figure 112009051145717-PCT00018
라이브러리 형성
상기 기재된 반응을 이용하여, 하기 유도체를 다음에 의해 제조할 수 있다.
1. N-Boc 보호된 알데히드 (i)를 환원성 아민화시킴
2. 탈보호시켜 최종 생성물을 수득함, 예시 (ii) 참조
Figure 112009051145717-PCT00019
반응은 병렬 어레이(parallel array)로서 수행할 수 있고, 생성물은 염, 예를 들어 디히드로클로라이드 염으로서 단리할 수 있다.
하기 표는 상기 언급한 방법(들)에 의해 제조된 화합물들의 라이브러리를 나타낸다:
Figure 112009051145717-PCT00020
Figure 112009051145717-PCT00021
Figure 112009051145717-PCT00022
Figure 112009051145717-PCT00023
Figure 112009051145717-PCT00024
HPLC - MS 시스템의 세부 내역 :
마이크로매스(Micromass) ZMD MS 검출기를 갖춘 아질런트(Agilent) 1100 LC 크로마토그래피 시스템. A (5％ 아세토니트릴 및 0.05％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 B (0.045％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)로 이루어진 2원 구배를, 고정상으로서의 워터스 엑스 테라(Waters X Terra™) C-18 컬럼 (30 x 3 mm, 2.5 mm 입도) 상에서 이동상으로서 사용하였다.
다음의 용리 프로파일을 적용하였다: 10％의 B에서 95％의 B로의 0.6 ml/분의 유속에서의 1.5분의 선형 구배, 이어서 95％의 B의 0.7 ml/분의 유속에서의 0.5분의 등용매 용리, 이어서 95％의 B의 0.8 ml/분의 유속에서의 0.5분의 등용매 용리, 이어서 95％의 B에서 10％의 B로의 0.8 ml/분의 유속에서의 0.2분의 선형 구배, 이어서 10％의 B의 0.7 ml/분의 유속에서의 0.2분의 등용매 용리.
생물학적 시험
화합물 스크리닝을 위해, 사용되는 분석에서 합성 형광발생 기질 (H-Ala-Pro)2-Rh110을 분해시키는 재조합 인간 DPP-4의 활성을 측정하였다. 반응은 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 분석 완충액 중 화합물 용액을 인간 재조합 DPP-4와 함께 사전 인큐베이션하고, 기질을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 생성물을 테칸 울트라플레이트(Tecan Ultraplate) 판독기를 사용하여 형광 강도를 측정함으 로써 정량화하였다. 시험한 각각의 화합물 농도에 대해, 억제 ％를 계산하였다.
IC50 및/또는 억제 ％ 값의 측정을 위해, 분석을 테칸 울트라플레이트 판독기를 사용하여 384-웰 플레이트에서 실온에서 수행하였다. 총 분석 용량은 30 ㎕이다. 시험 화합물을 90％ (v/v) DMSO/물 중에 용해시키고, 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유하는 물 중에서 원하는 분석 농도의 3배로 희석시켰다. 분석을 위해, 웰 당 10 ㎕의 물/CHAPS (±시험 화합물)를 첨가한 후에, 10 ㎕의 hDPP4 용액 (1.5 x 분석 완충액, 즉, 37.5 mM 트리스/HCl, pH 7.4, 210 mM NaCl, 15 mM KCl 및 0.05％ (w/v) CHAPS로 희석됨)을 첨가하였다. 최종 분석 농도는 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 결정되는 효소 농도에 따라 hDPP4에 대해 10 pM이었다. 실온에서 1시간 동안 사전 인큐베이션한 후에, 10 ㎕의 기질 용액 (1.5 x 분석 완충액 중 기질 희석액, 최종 기질 농도는 10 μM임)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 효소적 활성에 대한 화합물의 효과를 선형 진행 곡선으로부터 얻었고, 기질 첨가 직후 취한 첫번째 판독값 (t = 0분) 및 1시간 후에 취한 두번째 판독값 (t = 60분)의 두 값들로부터 결정하였다. 겉보기 억제 상수인 IC50을 비선형 회귀 분석 소프트웨어 (XLfit, 버전 4.0; 아이디 비지니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution Ltd.; 영국 서레이 귈드포드 소재))를 사용하여 억제 ％ 대 억제제 농도 플롯으로부터 계산하였다.
Figure 112009051145717-PCT00025
용도
본 발명은 세린 펩티다아제가 관련된 인간 질환의 예방, 진행의 지연, 또는 치료를 위한, 디펩티딜 펩티다아제, 예컨대 디펩티딜 펩티다아제-IV 및 디펩티딜 펩티다아제-II를 비롯한 세린 프로테아제의 억제제로서의 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소 활성의 억제제로서의 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 신경계 장애, 치매, 신경퇴행성 질환, 기분 장애, 여타 정신 증상, 당뇨병 (특히, 제II형 당뇨병) 및 관련 증상, 관절염, 비만증, 골다공증 및 글루코스 내성 장애 증상을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 인간 질환에 유용할 수 있다.
DPP-IV 효소는 체액 중 순환하는 가용성 형태 (혈액 및 뇌척수액) 및 세포 표면 단백질 (T 세포 활성화 마커 또는 CD26라고 불림) 모두로서 존재하고, 광범위한 생물학적 기능에 관여한다. DPP-IV는 수많은 면역조절성 펩티드, 내분비성 펩티드 및 신경펩티드를 분해할 수 있다. 이는 인간 또는 여타 종에서 다양한 질환 과정에서의 상기 펩티다아제에 대한 잠재적 역할을 시사한다.
DPP-IV 억제제의 효과에는, 그의 기질인 상기 신경펩티드의 분해를 막게 되는 DPP-IV 효소적 활성의 직접 억제, 및 CD26/DPP-IV를 발현하는 T 림프구의 활성화의 차단을 통한 간접 효과 모두가 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 세린 프로테아제, 예컨대 DPP와 관련된 질환, 장애 및 증상의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기와 같은 장애를 치료하는데 유용하다:
o 신경계 (NS) 및 비-NS 자가면역 질환, 면역학적 장애 및/또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 류마티스성 관절염, 그레이브 질환, 하시모토 갑상선염, 이식.
o 신경퇴행성 및 신경계 장애, 예컨대 치매, 인지 장애, 예컨대 인지 및/또는 학습 손상, 단기 또는 장기 기억 장애 증상, 및 학습 장애 증상; 뇌 인슐린 내성, 뇌 이상(abnormal) 글루코스 이용 및/또는 대사에 의하고/거나 DPP-IV 및/또는 DPP-II 효소의 폴리펩티드 기질 수준의 변화에 의해 특징지어지는 여타 신경계 질환. 추가 예로는 만성 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증 및 급성 신경퇴행성 질환, 예컨대 뇌졸중 및 척수 손상이 있다.
o 정신 질환, 예컨대 불안증, 우울증, 정신분열증, 여타 기분 장애; 및 DPP-II 및/또는 DPP-4/CD26이 관여되고/거나 신경펩티드, 호르몬을 비롯한 이들 효소의 기질 수준의 변화가 발생할 수 있는 여타 신경계 질환.
o 당뇨병, 예컨대 제II형 당뇨병 (수많은 DPP-IV 억제제가 당뇨병의 동물 모델에서, 그리고 당뇨병을 앓는 환자에서의 임상 연구에서 모두 유익한 효과를 나타냄), 및 당뇨병에 직접 또는 간접적으로 연결되는 대사 증상 및 여타 증상, 예컨대 고혈당증, 낮은 글루코스 내성, 인슐린 내성, 비만증, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환 및 궤양성 대장염, 여타 염증성 증상, 췌장염, 비만증, 신경병증, 신경계 장애, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 망막병증, 신장병증, 증후군 X, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 및 인슐린 내성이 구성 요소이고/거나 DPP-IV 및/또는 DPP-II 효소의 내생 기질이 분해되는 여타 장애.
o 여타 적응증
o 양성 전립선 비대증
o 정자 운동/남성 피임
o 치은염
o 골다공증: GIP 수용체가 골모세포 중에 존재함.
o 통증
o 천식
o 비만증
o 성장 호르몬 결핍
o 장 손상
o HIV 감염 또는 AIDS
o 조혈
o 종양 침습 및 전이
o 피부 장애
o 신경성 염증
o 심부전
o 아테롬성동맥경화증
o 고혈압
본 발명의 화합물은, 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소의 억제가 필요한 환자, 예컨대 포유동물에서 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소를 억제하는 방법에 유용하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제약학적 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서 디펩티딜 펩티다아제-IV 효소 활성을 억제하는 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은, 특정량의 특정 성분들을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도한다. 제약 조성물에 관한 상기 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 이루는 불활성 성분(들), 뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 분리로부터, 또는 여타 유형의 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하도록 의도한다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "제약상 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 나머지 성분들과 상용성이고 그 수용자에 대해 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 소화관내로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 여타 약물과 "조합 제제"로 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 제제의 전신 또는 국소 공동 투여와 함께 투여될 수 있다. 상기 제제로는 비정형 항정신병 약물, 예컨대 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 정형 항정신병 약물, 예컨대 할로페리돌, 항-간질 약물, 기억력 증진제(nootropic), 면역억제제, 성장 인자, 보존제, 심실벽 투과도 증진 인자, 줄기 세포 미토겐(mitogen), 생존 인자, 신경교 계열 예방제, 항-아팝토시스제, 항-스트레스 약물, 신경보호제 및 항-발열제; 및 신경계 장애, 정동 장애 및 주의력 장애, 신경계/정신 장애, 안구 장애, 특히 근시, 통증, 특히 신경병증성 통증, 치매, 급성 뇌 병변의 치료에 적합한 여타 약물; 항-당뇨병제, 지질감소제, 항-비만제 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-증가제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "조합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트(kit of parts)"를 정의한다. 이어서, 구성요소들의 키트의 구성요소들은, 예를 들어 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에, 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은, 구성요소들의 조합 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 조합 제제로 투여되는 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은, 예를 들어 환자의 연령, 성별, 체중 등에 기인하여 상이할 수 있는, 치료되는 환자 하위-집단 또는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 변화될 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들어 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증진, 특히 상승작용, 예를 들어 상가 효과 초과의 상승작용, 추가적인 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘 모두의 비효과적인 투여 량에서의 조합 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 존재한다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 여타 용매를 포함할 수 있다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에, 또는 순차적으로 그리고 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분들은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 질환의 치료 방법은 공동 치료 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 동안에 상이한 때에 개별적으로, 또는 분할 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 전구약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 모든 이러한 동시 치료 또는 교대 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 하나 이상의 약리학적 활성 성분을, 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 소화관내, 예컨대 경구 또는 직장내, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여형의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은, 예를 들어 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 소화관내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여형, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여형을 위한 조성물 제조시, 임의의 통상적인 제약학적 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 경구 고형 제제, 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제의 경우에 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 단위 투여형이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.

Claims (14)

1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 제외한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
<화학식 I>
Figure 112009051145717-PCT00026
식 중,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0 또는 1이고;
R1은 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
T는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알킬옥시, COO-알킬, 아릴옥시로부터 선택된다.
제1항에 있어서, T가 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, p가 1인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
<화학식 II>
Figure 112009051145717-PCT00027
식 중,
n 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0 또는 1이고;
R1은 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 각각 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, COO-알킬, 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n이 2 이상인 경우, 두 R2 치환체들은 함께 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화학식 I의 화합물.
<화학식 III>
식 중, A는 하기로부터 선택된다.
Figure 112009051145717-PCT00029
Figure 112009051145717-PCT00030
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인 화학식 I의 화합 물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 약제로서의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르, 및 하나 이상의 공동 제제, 예를 들어 제2 약물 제제를 포함하는 제약 조합물.
세린 프로테아제 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 용도.
제11항에 있어서, 상기 장애가 DPP-관련 장애인 용도.
자가면역 질환, 면역학적 장애, 염증성 질환, 신경퇴행성 및 신경계 장애, 정신 질환, 당뇨병, 통증 또는 피부 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 1-(3-아미노-4-페닐-부틸)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세린 프로테아제-관련 질환을 조절하는 방법.
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