KR20110031996A - 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제 및 근육 염증을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제 및 근육 염증을 치료하기 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 S1P 수용체 조절제의 용도에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00021

<화학식 Ib>
Figure pct00022

상기 식에서, 각종 잔기의 의미는 특허청구범위의 제1항에 기재한 바와 같다.

Description

스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제 및 근육 염증을 치료하기 위한 그의 용도{SPHINGOSINE 1 PHOSPHATE RECEPTOR MODULATORS AND THEIR USE TO TREAT MUSCLE INFLAMMATION}
본 발명은 일반적으로 특정의 스핑고신 1 포스페이트(S1P) 수용체 조절제에 관한 것이며, 보다 구체적으로 근육 염증, 예를 들면 다발성근염 및 기타의 염증성 상태, 예를 들면 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염을 치료하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
다발성근염은 근육의 염증을 초래하는 면역 매개된 질환이다. 이는 심각할 수 있는 무력증을 초래한다. 다발성근염은 발적 또는 재발로 불리며, 오랜 기간 동안 증상이 증가되며 완화로 알려진, 증상이 최소이거나 또는 증상이 없는 만성 질환이다.
근육 염증 질환, 특히 다발성근염의 치료는 부분적으로만 효과적이며, 대부분의 경우에서는 항염증성 및 면역억제성 치료에도 불구하고 질환 진행에서의 단기간의 지연만을 제공한다. 따라서, 근육에 영향을 미치는 증상의 감소, 완화, 안정화 또는 증상으로부터의 이완을 비롯한 근육 질환, 예를 들면 다발성근염의 억제 또는 치료에서 효과적인 제제가 요구된다.
본 발명의 제1의 측면에 의하면, 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 하기 화학식 Ia 또는 하기 화학식 Ib의 S1P 수용체 조절제, 그의 N-옥시드 유도체 또는 그의 전구약물, 그의 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물 및 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도가 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00001
<화학식 Ib>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR5 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
W는 결합, C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
Y는 할로겐, -OH, -NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며;
Z는
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로부터 선택되며;
여기서 Z의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 -C(R3)(R4)- 및 A 사이의 결합 지점을 나타내며; R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택된 헤테로원자이며; 여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; Z의 임의의 알킬렌은 할로, 히드록시, C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있으며; 또는 R6은 Y의 탄소 원자에 결합되어 5-7원 고리, 예를 들면 WO 04/103306A에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 기, 예를 들면 아제티딘을 형성할 수 있으며;
R1은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C3-C9 헤테로아릴, C3-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며; 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로 치환된-C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며: R3 또는 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
본 발명의 제2의 측면에 의하면, 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태의 예방, 억제 또는 치료에 사용하기 위한 제1의 측면에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제가 제공된다.
본 발명의 제3의 측면에 의하면, 염증성 상태, 예를 들면 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1의 측면에서 정의된 바와 같은 치료 유효량의 S1P 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 상태, 예를 들면 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염을 예방, 억제 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제4의 측면에 의하면, 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하는데 사용하기 위한 제1의 측면에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제를 이에 대한 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
도 1(a) 및 도 1(b)에는 본 발명의 화합물의 시토킨 유발된 근세관 위축증에 대한 이로운 효능을 도시한다.
도 1(a)에는 DMSO(대조군); 다양한 농도의 화합물 A 및, 다양한 농도의 화합물 A와 시토킨에 노출시킨 후의 근세관 직경을 도시한다.
도 1(b)에는 다양한 농도의 화합물 A 및, 다양한 농도의 화합물 A와 시토킨에 노출시킨 후 대조군의 근세관 직경(DMSO 대조군에 노출시킴)에 대한 근세관 직경의 백분율을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 S1P 수용체 조절제는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 또는 WO 05/113330에 기재된 바와 같은 화합물이며, 이들 공보의 내용은 국내법이 허용하는 정도로 참고로 인용하고자 한다.
예를 들면, S1P 수용체 조절제는 하기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 그의 N-옥시드 유도체 또는 그의 전구약물, 그의 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물 및 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 될 수 있다:
<화학식 Ia>
Figure pct00005
<화학식 Ib>
Figure pct00006
상기 식에서,
A는 -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR5 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
W는 결합, C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
Y는 할로겐, -OH, -NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며;
Z는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되며;
여기서 Z의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 -C(R3)(R4)- 및 A 사이의 결합 지점을 나타내며; R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택된 헤테로원자이며; 여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; Z의 임의의 알킬렌은 할로, 히드록시, C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있으며; 또는 R6은 Y의 탄소 원자에 결합되어 5-7원 고리, 예를 들면 WO 04/103306A에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 기, 예를 들면 아제티딘을 형성할 수 있으며;
R1은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C3-C9 헤테로아릴, C3-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며; 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로 치환된-C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며: R3 또는 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물의 경우, 하나의 실시양태에서, R1은 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C2-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티에닐이며; 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Y는
Figure pct00009
로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이며; Y의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 a) 각각 화학식 Ia의 -C(R2)=NOWR1 및 -CR3R4- 사이 또는 -CR3R4- 및 -C(R2)=NOWR1 사이 또는 b) 각각 화학식 Ib의 -CR3R4- 및 W 사이 또는 W 및 -CR3R4- 사이의 결합 지점을 나타내며; Y의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
로부터 선택되며, 여기서 별표는 R1의 W와의 결합 지점이며; R8은 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C2-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 R8의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R8의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이며; R9는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, A는 -C(O)OH이고; Z는
Figure pct00011
로부터 선택되며, 여기서 Z의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 -C(R3)(R4)- 및 A 사이의 결합 지점을 나타내며; R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
추가의 실시양태에서, Y는 페닐, 피리디닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택되며; Y의 임의의 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되거나; 또는 Y가 페닐이면 R6은 Y의 탄소 원자에 결합되어 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합 또는 메틸렌이고; R1은
Figure pct00012
로부터 선택되며, 여기서 R8은 페닐, 시클로헥실, 티에닐, 3,3-디메틸-부틸, 피리디닐, 시클로펜틸 및 피페리디닐로부터 선택되며; R8은 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R9는 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 클로로, 메톡시 및 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-({2-클로로-6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 4-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, {4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-아세트산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-시클로펜탄카르복실산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(5-페닐-푸란-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-3-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(3'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-히드록시-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-푸란-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-2-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-플루오로-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 3-{4-[1-(5-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-(4-{1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-벤질아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-4-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({2-메톡시-6-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-브로모-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로펜틸-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-티오펜-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-푸란-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({2-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(4-피페리딘-1-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-클로로-4-시클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-시클로프로필-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-시클로프로필-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{6-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 및 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산을 들 수 있다.
본 발명은 보호된 형태로 존재하는 히드록실 또는 아민 기를 갖는 화합물의 형태를 제공하며; 이들은 전구약물로서 작용한다. 전구약물은 하나 이상의 화학적 또는 생화학적 전환을 통하여 투여후 활성 약물 형태로 전환되는 화합물이다. 생리적 조건하에서 본 발명의 화합물로 용이하게 전환되는 본 발명의 화합물의 형태는 본 발명의 화합물의 전구약물이며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 전구약물의 예로는 히드록실 기가 아실화되어 비교적 불안정한 에스테르, 예를 들면 아세테이트 에스테르를 형성하는 형태 및, 아민 기가 글리신 또는 L-아미노 산, 예를 들면 세린의 카르복실레이트 기와 함께 아실화되어 통상의 대사 효소에 의한 가수분해에 특히 반응하기 쉬운 아미드 결합을 형성하는 형태를 들 수 있다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 분자에서 비대칭 중심을 가질 경우, 각종 광학 이성질체를 얻는다. 또한, 본 발명은 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 기하 이성질체를 포함할 경우, 본 발명은 시스-화합물, 트랜스-화합물 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 언급한 바와 같은 비대칭 탄소 원자 또는 불포화 결합을 나타내는 출발 물질에 관하여서도 유사하게 적용한다. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 유리된 형태로 또는 염 형태, 예를 들면 무기 산 또는 유기 산과의 부가 염으로 존재할 수 있다. 히드록실 기가 존재할 경우, 이들 기는 또한 염 형태, 예를 들면 암모늄 염 또는, 금속, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘과의 염 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 및, 수화물 또는 용매화물 형태에서의 그의 염도 또한 본 발명의 일부에 해당한다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은 예를 들면 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(화합물 A) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
반대의 의미로 명시하지 않는 한, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형이 될 수 있다.
할로 또는 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl을 의미한다. 할로-치환된 알킬 기 및 화합물은 부분 할로겐화 또는 퍼할로겐화될 수 있으며, 그리하여 복수의 할로겐화의 경우, 할로겐 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 바람직한 퍼할로겐화 알킬 기의 예로는 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 들 수 있다.
임의의 이중 결합은 시스- 또는 트랜스-구조로 존재할 수 있다. 기로서 및 다른 기 및 화합물의 구조 성분으로서의 "알키닐"은 하나 이상의 C≡C 삼중 결합을 포함하며, 또한 하나 이상의 C=C 이중 결합을 포함할 수 있으며, 가능한 한 직쇄형 또는 분지쇄형이 될 수 있다. 단독으로 또는 다른 기의 구조 성분으로서 임의의 시클로알킬 기는 3 내지 8 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 각각 "알킬" 및 "알케닐" 기로부터 유래하는 2가 라디칼이다. 본 출원에서, R1의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR20- 및 -O-로부터 선택된 기의 원으로 임의로 차단될 수 있다(여기서 R20은 수소 또는 C1-C6 알킬임). 이들 기로는 -CH2-O-CH2-, -CH2-S(O)2-CH2-, -(CH2)2- NR20-CH2-, -CH2-O-(CH2)2- 등을 들 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 포함하는 단일환 또는 융합된 이중환 방향족 고리 단체를 의미한다. 예를 들면, 아릴, 예를 들면 C6-C10 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸, 예를 들면 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이 될 수 있다. 융합된 이중환 고리는 부분적으로 포화될 수 있으며, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등이 있다.
"헤테로아릴"은 본 출원에서 정의된 바와 같이, 반대의 의미로 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 부분이 첨가되고, 각각의 고리는 5 내지 6 개의 고리 원자로 이루어진 아릴을 의미한다. 예를 들면, C2 헤테로아릴로는 옥사디아졸, 트리아졸 등을 들 수 있다. C9 헤테로아릴로는 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 등을 들 수 있다. 본 출원에서 사용된 바와 같은 C2-C9 헤테로아릴로는 티에닐, 피리디닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 벤족사졸릴 또는 벤조[1,3]디옥솔릴, 바람직하게는 티에닐, 푸라닐 또는 피리디닐을 들 수 있다. 융합된 이중환 헤테로아릴 고리계는 부분적으로 포화될 수 있으며, 예를 들면 2,3-디히드로-1H-이소인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 등을 들 수 있다.
본 발명에 의하면, 염증성 근육병증의 비제한적인 예로는 근육 염증, 다발성근염, 피부근염, 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염(IBM)을 들 수 있다.
본 발명의 S1P 수용체 조절제는 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염에 대한 억제 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다.
일련의 추가의 특정의 또는 대안의 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.1 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 조정제인 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 근육 염증 또는 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염의 예방, 억제 또는 치료 방법.
1.2 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염과 관련된 근육 염증을 예방 또는 억제하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염의 증상의 진행을 완화 또는 지연시키는 방법.
1.3 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염과 관련된 근육 염증을 예방 또는 억제하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염에서의 재발을 감소 또는 예방 또는 완화시키는 방법.
1.4 질병의 재발-완화 단계에 있는 개체에게 본 발명 조정제인 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염과 관련된 근육 염증을 예방 또는 억제하는, 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염의 진행을 느리게 하는 방법.
2. 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A를 이에 대한 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에 사용하기 위한 제약 조성물.
3. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에 사용하기 위한 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A.
4. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A.
5. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나, 예를 들면 방법 1.1에서의 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 용도.
6. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나, 예를 들면 방법 1.1에 의한 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 용도.
7. 본 발명의 S1P 수용체 조절제가 유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염 형태의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산인, 상기 1.1 내지 1.5 및 2 내지 6 중 어느 하나에 의한 방법, 용도 또는 제약 조성물.
투여
본 발명의 S1P 수용체 조절제를 단독으로 사용할 경우 본 발명에 의한 방법을 실시하는데 필요한 1일 투약량은 예를 들면 사용한 화합물, 숙주, 투여 유형 및 처치하고자 하는 상태의 경중도에 따라 달라진다. 바람직한 1일 투약량은 단일 투약으로 또는 분할된 투약으로서 약 0.01 내지 100 ㎎ 범위내이다. 환자에게 적절한 1일 투약량은 예를 들면 체중 1 ㎏당 0.03 내지 2.5 ㎎/kg 정도이다. 본 발명의 S1P 수용체 조절제는 임의의 통상의 경로에 의하여, 특히 장내, 예를 들면 경구, 예를 들면 정제, 캡슐의 형태로, 비경구, 예를 들면 주사액 또는 현탁액의 형태로 또는 국소, 예를 들면 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 단위 투약 제형은 약 0.5 내지 약 100 ㎎, 예를 들면 1 내지 50 ㎎의 본 발명의 S1P 수용체 조절제를 이에 대한 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 단독 활성 성분으로 투여될 수 있거나 또는 예를 들면 아주번트로서 기타의 약물, 예를 들면 면역억제제 또는 면역조절제 또는 기타의 소염제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들면 시클로스포린 A 또는 FK 506; 면역억제성을 갖는 아스코마이신, 예를 들면 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들면 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들면 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 그의 리간드; 기타의 면역조절 화합물, 예를 들면 CTLA4 또는 그의 변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부분, 예를 들면 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4 또는 그의 변이체, 예를 들면 CTLA4lg (예를 들면, 지정된 ATCC 68629의 경우) 또는 그의 변이체, 예를 들면 LEA29Y의 적어도 세포외 도메인의 부분을 갖는 재조합 결합 분자; 부착 분자 억제제, 예를 들면 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물의 제조 방법
본 발명의 측면에 사용하기 위한 화합물은 예를 들면 WO 2004/103306에 명시된 방법에 의하여 생성될 수 있다.
실시예
상기에서 명시한 바와 같이 염증성 근육병증, 예를 들면 다발성근염의 예방 또는 치료에서의 본 발명의 S1P 수용체 조절제, 예를 들면 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(화합물 A)의 유용성은 동물 테스트 방법에서의 시험관내뿐 아니라 예를 들면 하기에 기재된 방법에 의한 임상으로 입증될 수 있다.
시험관내: 1차 사람 근세관의 시토킨-유발된 위축증에 대한 효능
사람 골격 근육(skMC) 세포는 캄브렉스로부터 입수하였다(#CC-2561). 실험의 경우, skMC 스톡을 해동시키고, 20% FCS 및 0.1% 겐타마이신을 포함하는 SkBM(Lonza CC-3161)을 37℃, 5% CO2에서 유지하였다. 4 내지 5 일후, 실험을 위하여 세포를 마트리겔로 코팅된 6-웰 평판에 시딩(450,000/웰)하고, 37℃, 5% CO2에서 1 일 동안 증식시켰다. 그 후, 세포를 SkBM으로 3회 세정하고, 1 μM SB431542(ALK4/5 억제제; Sigma #S4317)를 포함하는 SkBM을 사용하여 4 일 동안 근세관으로 분화시켰다(SB431542는 세포 처리전 24 시에 제거함). 그 후, 근세관을 시토킨 칵테일(TN Fα 10 ng/㎖, IL-1β 2 ng/㎖, IFNγ 10 ng/㎖)의 부재 또는 존재하에 24 시간 동안 SkBM과 0.1% 겐타마이신 중에서 테스트 화합물로 처리하고, CSB 완충액: 80 mM 파이프, 5nM EGTA, 1 mM MgCl·6H2O 및 4% PEG35000(Fluka #94646)으로 1회 세정하고, CSB 중의 4% 파라포름알데히드(일렉트론 마이크로스코피 사이언시즈 #15714)로 15 분 동안 실온에서 고정시켰다. 그 후, 세포를 CSB로 헹구고, 0.2% Triton X-100(머크 #1.12298.0100)으로 20 분 동안 실온에서 투과시키고, CSB로 세정하고, 10% 정상 염소 혈청 블로킹 용액(바이메드 래보러토리즈 #50-062Z)으로 20 분 동안 실온에서 블로킹시켰다. 1.5% 염소 혈청을 포함하는 PBS 중에서 1:500으로 희석된 1차 항체(안티-미오신 중쇄 항체; 업스테이트 #05-716)를 1 시간 동안 실온에서 첨가하였다. 그 후, 근세관을 CSB(5 분/세정)로 2회 세정한 후, PBS 중에서 1:750로 희석한 2차 항체(Alexa Fluor 488 F(ab'); 인비트로겐 #A11017)를 1 시간 동안 실온에서 첨가하였다. 근세관을 CSB(10 분)로 1회 세정한 후, PBS(인비트로겐 #14190) 및 2중 증류수로 세정하였다. 마지막으로, DAPI를 갖는 프로롱 골드(ProLong Gold) 안티페이드(antifade) 제제(인비트로겐 #P36931)를 첨가하고, 근세관을 사진촬영하였다. 40 개 이상의 근세관의 평균 직경을 각각의 조건에 대하여 근세관의 종방향으로 50 ㎛ 간격으로 떨어진 3 개의 지점에서 측정하였다.
4 일 동안 분화시키고, 시토킨 칵테일로 24 시간 동안 처리하고, 근세관 직경의 변화에 대하여 분석한 사람 1차 근육모세포는 비히클 대조군에 비하여 근세관 직경이 약 20% 감소된 뚜렷한 위축성 표현형을 나타낸다. 1 nM의 농도의 화합물 A의 첨가는 시토킨-유발된 위축증을 거의 완전하게 차단하는데 효과적이다. 더 높은 농도의 화합물 A는 동일한 효과를 나타낸다. 결과를 도 1(a) 및 도 1(b)에 도시하였다.
생체내: 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[K. Nagaraju et al. (PNAS, August 1 , 2000, Vol 97, No. 16, p 9209-9214)]에 기재된 바와 같이 마우스의 골격 근육에서의 MHC 클래스 I을 상향조절시키는 조절 가능한 근육-특이성 촉진자계
간략하게, 근육 크레아틴 키나제 프로모터(T+)의 조절하에서의 트랜스활성자(tTA) 및 테트라사이클린-반응성 요소(TRE)-H-2Kb(H+) 모두에 대한 마우스 트랜스제닉을 사용하였다. H+T+ 마우스에서, 테트라사이클린 유사체를 tTA에 결합시키는 것은 트랜스활성자가 TRE 부위에 결합되는 것을 방지하여 표적 유전자 발현을 방지한다. 따라서, 트랜스제닉 H-2Kb 발현은 테트라사이클린 유사체를 제거하여 유발될 수 있으며, 이를 투여하여 억제될 수 있다. 테트라사이클린-반응성 요소(TRE)-H-2Kb(H+)만을 갖는 마우스는 대조군으로 하였다. H+T+ 마우스는 사람 근염과 유사한 임상적 생화학적 조직학적 및 면역학적 특징을 전개한다. 질환의 제1의 징후는 근육 무력증이다(암컷 약 3 월령, 즉 유전자전이 유발후 2개월).
행동 분석을 사용하여 근육 무력증의 형성을 측정하였다(예를 들면 런닝머신, RotaRod, 오픈 필드 운동 활동, 가동 휠, 그립 테스트). 모델의 기타의 판독은 근육 손상을 나타내는 혈액 마커(CK, GOT 등) 및 골격 근육의 조직병리학 및 면역조직화학(단핵 세포 침윤물, CD3+ T 세포 침윤물, ICAM 등을 포함)을 들 수 있다.
치료 방식으로 화합물의 적용은 근육 무력증의 1차 임상적 징후가 나타나고, 예를 들면 2 개월 동안 지속될 수 있을 때 마우스 암컷에서 약 3 월령(유전자전이 유발후 2개월)에서 개시할 수 있다. 화합물을 복강내, 피하 또는 시럽 액적을 통하여 입에 적용하였다. 경구 섭식은 인두 근육의 위축증으로 인하여 추천하지 않는다. n=8 마우스의 군을 사용하였다. 화합물을 유전자전이, H+T+를 갖는 마우스 및, 테트라사이클린-반응성 요소(TRE)-H-2Kb(H+, 대조군)만을 갖는 마우스에게 적용하였다. 비히클 처치된 동물을 화합물 처치된 동물과 비교하였다.
예방 방식으로 화합물의 적용은 유전자전이 유발일로부터 개시하였다. 치료 및 예방 처치 방식 모두는 예를 들면 프레드니손 또는 필적하는 스테로이드와 같은 기타의 치료제와 조합될 수 있다.

Claims (13)

  1. 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 S1P 수용체 조절제; 및 그의 N-옥시드 유도체 또는 그의 전구약물, 그의 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 및 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 용도:
    <화학식 Ia>
    Figure pct00013

    <화학식 Ib>
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    A는 -C(O)OR5, -OP(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)2, -S(O)2OR5, -P(O)(R5)OR5 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    W는 결합, C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
    Y는 할로겐, -OH, -NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며;
    Z는
    Figure pct00015
    및
    Figure pct00016
    로부터 선택되며;
    여기서 Z의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 -C(R3)(R4)- 및 A 사이의 결합 지점을 나타내며; R6은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택된 헤테로원자이며; 여기서 R5는 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; Z의 임의의 알킬렌은 할로, 히드록시, C1-C6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있으며; 또는 R6은 Y의 탄소 원자에 결합되어 5-7원 고리, 예를 들면 WO 04/103306A에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 기, 예를 들면 아제티딘을 형성할 수 있으며;
    R1은 C1-C6 알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C3-C9 헤테로아릴, C3-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬 또는 C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬로 임의로 치환된, C6-C10 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴, 예를 들면 C3-C9 헤테로아릴이며; 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로 치환된-C1-C6 알킬 또는 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 기로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 할로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며: R3 또는 R4 각각은 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, R1이 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C2-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고; 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기가 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R1의 임의의 알킬 기가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; R5는 수소 또는 C1-C6 알킬인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, Y가
    Figure pct00017
    로부터 선택되며, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이며; Y의 왼쪽 및 오른쪽 별표는 a) 각각 화학식 Ia의 -C(R2)=NOWR1 및 -CR3R4- 사이 또는 -CR3R4- 및 -C(R2)=NOWR1 사이 또는 b) 각각 화학식 Ib의 -CR3R4- 및 W 사이 또는 W 및 -CR3R4- 사이의 결합 지점을 나타내며; Y의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, R1이
    Figure pct00018
    로부터 선택되며, 여기서 별표가 R1의 W와의 결합 지점이며; R8이 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴C1-C4 알킬, C2-C9 헤테로아릴, C2-C9 헤테로아릴C1-C4 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬C1-C4 알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬C1-C4 알킬 또는 C1-C6 알킬이며; 여기서 R8의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R8의 임의의 알킬 기는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR5- 및 -O-로부터 선택된 원자 또는 기로 치환된 메틸렌을 임의로 가질 수 있으며; 여기서 R5가 수소 또는 C1-C6 알킬이며; R9가 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된-C1-C6 알킬 및 할로-치환된-C1-C6 알콕시로부터 선택되는 용도.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, A가 -C(O)OH이고; Z가
    Figure pct00019
    로부터 선택되며, 여기서 Z의 왼쪽 및 오른쪽 별표가 각각 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 -C(R3)(R4)- 및 A 사이의 결합 지점을 나타내며; R6이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R3 및 R4가 둘 다 수소인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, Y가 페닐, 피리디닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택되며; Y의 임의의 페닐, 피리디닐, 티에닐 또는 푸라닐이 메틸, 에틸, 시클로프로필, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되거나; 또는 Y가 페닐이면 R6이 Y의 탄소 원자에 결합되어 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일을 형성할 수 있는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물에서, W가 결합 또는 메틸렌이고; R1이
    Figure pct00020
    로부터 선택되며, 여기서 R8이 페닐, 시클로헥실, 티에닐, 3,3-디메틸-부틸, 피리디닐, 시클로펜틸 및 피페리디닐로부터 선택되며; R8이 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; R9가 트리플루오로메틸, 플루오로, 메틸, 클로로, 메톡시 및 에틸로부터 선택되는 용도.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-({2-클로로-6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 4-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, {4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-아세트산, 3-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-시클로펜탄카르복실산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(5-페닐-푸란-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(비페닐-3-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피페리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(3'-메톡시-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-히드록시-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질}-피롤리딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-푸란-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-티오펜-3-일-2-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 2-플루오로-3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-부티르산, 3-{4-[1-(5-페닐-티오펜-2-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4'-메틸-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-푸란-2-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2'-플루오로-2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-(4-{1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-벤질아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-푸란-3-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-3-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-피리딘-4-일-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-플루오로-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({2-메톡시-6-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-브로모-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로펜틸-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-({6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-티오펜-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({5-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-푸란-2-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-({2-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-피리딘-3-일메틸}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(4-피페리딘-1-일-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(3-클로로-4-시클로헥실-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메톡시-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-메틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-시클로프로필-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-시클로프로필-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-에틸-4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일메톡시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 1-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{2-클로로-4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-플루오로-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 3-{6-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{6-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-벤질옥시이미노)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-프로피온산, 3-{4-[1-(2-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-벤질아미노}-프로피온산, 3-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질아미노}-프로피온산, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 및 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-에틸-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산으로부터 선택되는 용도.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산(화합물 A) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 전구약물인 용도.
  10. 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제.
  11. 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태의 예방, 억제 또는 치료 방법.
  12. 다발성근염, 피부근염 및 신경-근육 질환, 예를 들면 근이영양증 및 봉입체 근염으로부터 선택된 염증성 상태를 예방, 억제 또는 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 S1P 수용체 조절제를 이에 대한 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. 실질적으로 상기에서 정의 및 기재된 바와 같이 사용하기 위한, 방법, 용도, 제약 조성물 또는 S1P 수용체 조절제.
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