NO137693B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive 1,4-benzodioksansubstituerte cykliske acetamidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive 1,4-benzodioksansubstituerte cykliske acetamidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO137693B NO137693B NO2275/73A NO227573A NO137693B NO 137693 B NO137693 B NO 137693B NO 2275/73 A NO2275/73 A NO 2275/73A NO 227573 A NO227573 A NO 227573A NO 137693 B NO137693 B NO 137693B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acetamidine
- salt
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 6
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 cyclic acetamidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical class CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 19
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002005 ganglioplegic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(CC#N)COC2=C1 PWZFEIJALHLRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZUIIYOJGQRBR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyanilino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)NC1=CC=C(O)C(O)=C1 VWZUIIYOJGQRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical class C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000001065 vasomotor system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive 1,4-benzodioksan-
substituerte cykliske acetamidinderivater.
De nye, farmakologisk aktive 1,4-benzodioksan-
substituerte cykliske acetamidiner som fremstilles ved frem-gangsmåten ifølge'oppfinnelsen, kan representeres med den generelle formel:
der Y betyr et oksygenatom, en CH2~ eller CH-CH3~gruppe eller en substituert NH-gruppe som er en metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, klorfenylamino-, fluorfenylamino-, trifluormetyl-fenylamino- eller 2-pyridylamino-
gruppe,
n betyr et helt tall fra 1 til 3 og m betyr de hele tall 2
eller 3.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk akseptable enkle (mono) og doble (di) syreaddisjonssalter av acetamidinderivater med formel I omfattes også av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel i kan fremstilles ved å omsette i et inert organisk medium, fordelaktig et alkoholisk medium som f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis ved romtemperatur, en iminoester med den generelle formel: hvor betyr et lineært lavere alkylradikal inneholdende fra 1 - 4 karbonatomer og X betyr anionet av en sterk uorganisk syre, fortrinnsvis Br-, Cl~ eller SO^H<->, med et sekundært cyklisk amin med den generelle formel:
hvor Y, n og m har de ovenfor angitte betydninger, for å danne det tilsvarende salt av det ønskete acetamidinderivat, som deretter enten kan omdannes til et dobbeltsalt ved omsetning med den nød-vendige mengde av den passende syre eller omsettes med en base, f.eks. et natriumalkoholat i et vannfritt alkoholisk medium, for å gi det ønskete acetamidinderivat i fri baseform, som eventuelt kan omsettes med en støkiometrisk mengde av en organisk eller uorganisk syre for å danne et annet farmasøytisk akseptabelt enkelt eller dobbelt syreaddisjonssalt.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved å omsette under i det vesentlige vannfrie betingelser og i nærvær av en sterk uorganisk syre 2-cyanometyl-l,4-benzodioksan med en normal alkohol inneholdende fra 1-4 karbonatomer. 2-cyanometyl-l,4-benzodioksan er en kjent forbindelse som har blitt publisert,f.eks.
i J.Med.Chem. 8, 446-456 (1965).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å besitte verdifulle farmakologiske egenskaper ved at noen av dem utøver en merkbar antihypertensiv effekt kombinert med en sedativ effekt på motrisitet, mens andre har blitt observert å besitte bare en sedativ virkning på motrisitet, noe som skulle tyde på at det ikke nødvendigvis er noe direkte forhold mellom de to egenskapene når de er tilstede i en og samme molekyl.
De antihypertensive egenskapene hos forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen gjør dem verdifulle ved klinisk behand-ling av forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet karakterisert ved høyt blodtrykk. Det faktum at disse forbindelser også har en sedativ virkning på motrisitet kan meget vel tjene til å øke deres antihypertensive virkning. Det er faktisk fastslått at en tilstand av hypertensjon kan vedlikeholdes og til og med intensifiseres ved hyperaktivitet av de deler av sentralnervesystemet som normalt modulerer aktiviteten hos de bulbære sentra inkludert det vasomot-oriske system. Dette siste influerer direkte på muskelspenningen i arterieveggene og således på nivået for det arterielle blodtrykket.
De egentlige årsaker til hypertensjon hos mennesket er ukjente og det har blitt utviklet mange teorier, av hvilke ingen gir et helt tilfredsstillende svar. Det er imidlertid sikkert at hypertensjon ikke er forårsaket av noen enkelt årsak, men av en kombinasjon av faktorer som kan variere fra et tilfelle til et annet.
Det er for tiden på markedet mange substanser som kan redusere høyt blodtrykk. Selvom mange av disse gir tilfredsstillende resultater når det gjelder selve hypertensjonen, er de ikke frie for uønskete bivirkninger, således kan eksempelvis diuretika lede til en tapping fra kroppen av kaliumreservene, mens anti-adrenergika og mere spesielt de a-antiadrenergiske midler som er adrenolytiske, kan lede til ortostatisk hypotensjon, bradykardia, hyperaktivitet i mage-tarmsystemet og til og med til alvorlig de-presjon. De som er basert på alanin har vært kjente for å forårsake saltretensjon og vannretensjon, neseblødning og av og til ortostatisk hypotensjon, mens de j3-reseptorblokkerende midlene kan lede til tretthet, døsighet og svimmelhet. Hydrazino-ftalazinene kan forårsake hodepine, kvalme og anoreksi.
Et visst antall av de antihypertensive midlene som er kjent til nå, utøver en ganglioplegisk virkning ved at de avbryter de sympatikotoniske impulser og således forårsaker avslapping av karveggene. Dette fenomen kan være farlig i tilfeller hvor pasi-enten behøver øket muskelspenning i karveggene som et resultat av eksempelvis en forandring av stilling. Andre kjente midler utøver en så rask og kraftig hypertensiv virkning at deres virkning er vanskelig å regulere.
Mange av disse ulemper er unngått eller i det minste mildnet ved forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og spesielt de foretrukne forbindelser, nemlig: 2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin og
2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-metyl-3-aza-pentametylen)-acet-amidin,
idet disse forbindelser fordelaktig anvendes i form av deres farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter, eksempelvis hydrokloridene som heretter refereres til som respektive forbindelse A og forbindelse B.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utøver eksempelvis ingen ganglioplegiske eller adrenolytiske virkninger, mens deres antihypertensive virkning er lett å regulere. Denne siste fordel forårsakes av det faktum at den antihypertensive virkning er moderat til å begynne med og gradvis øker i intensitet overensstemmende med den administrerte dose, og således eliminerer faren for det raske fall i blodtrykket som kan opptre når det brukes midler som utøver en for rask antihypertensiv virkning. Ennvidere utøves den antihypertensive virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med få eller ingen uønskete bivirkninger og ekstremt lav toksisitet, mens det hittil ikke har vist seg tegn til tap av aktivitet på grunn av tilvenning.
Fra det faktum at årsakene til hypertensjon er ukjente, men uten tvil mange og forskjellige, er det klart at ingen enkelt substans kan ha maksimal effektivitet i alle tilfeller. Det er derfor alltid plass for ytterligere effektive substanser som de som er beskrevet her.
Tilslutt skal det bemerkes at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen representerer verdifull erstatningsmedikasjon. Det skjer ofte at når samme terapeutiske middel administreres til samme pasient over en lengre tidsperiode, foretrekker legene av psykologiske eller andre grunner å skifte middel og bruke et annet medikament med de samme terapeutiske indikasjoner. Under slike om-stendigheter kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor, ventes å representere verdifulle erstatningsmid-ler.
Farmakologiske forsøk har blitt foretatt med henblikk på å demonstrere de antihypertensive egenskaper for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres sedative effekt på motrisitet, og også for det formål å fastslå eventuell ganglioplegisk eller adrenolytisk aktivitet.
I forsøkene som angår antihypertensiv aktivitet, har følgende verdiskala blitt anvendt:
I alle antihypertensiv-forsøkene ble testforbindelsen administrert intragastrisk om ikke annet er angitt. I de akutte testene ble det gitt en enkelt dose og blodtrykket ble målt hver time i seks timer etter administrasjonen, i de kroniske testene ble blodtrykket målt hver dag like før dagens dose ble gitt.
Den første antihypertensiv-test ble utført på hanrotter som veide mellom 140 og 170 g, til hvilke kronisk renal hypertensjon hadde blitt indusert ved Grollman-teknikken (Proe. Soc. exp. Biol. Med., 57, 102 (1944). Ifølge denne teknikk blir dyrene be-døvet med eter og en nyre blir flyttet fra sin plass uten å bli løsnet fra kroppen, idet den suprarenale kjertel først har blitt frigjort fra nyren, men ellers fått være intakt. Nyren bindes så ved tvinning i form av et åttetall, akkurat fast nok til å for-andre svakt på organets ellipsoide form. Ti dager senere fjernes den andre nyren helt sammen med dens suprarenale kjertel. Omtrent fire uker etter den andre operasjonen utvikler de fleste dyrene alvorlig hypertensjon med systolisk trykk i de fleste tilfellene over 180 mm Hg.
Grupper av rotter som var behandlet på denne måten, fikk forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i en dose på 100 mg/kg intragastrisk. Arterielt trykk ble målt straks og 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer etter administrasjonen.
De foretrukne forbindelser gjengitt ovenfor ga de maksi-mumsresultater som er vist nedenfor ved de angitte tider.
I den samme testen ble forbindelse A også administrert intragastrisk i doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg, som ga respektive trykkreduksjonsverdier på 1 etter fire timer, 2 etter fem timer og 3 etter fem timer.
Ved duodenal rute i en dose på 50 mg/kg ga forbindelse A i den samme test respektive trykkreduksjonsverdier på 3 etter én time og 4 etter tre, fire, fem og seks timer.
I samme test utført med et velkjent antihypertensivt middel, nemlig a-metyl-(3,4-dihydroksy-fenyl)-alanin, ble det funnet at en intragastrisk dose på 400 mg/kg av denne forbindelse be-høvdes for å oppnå en aktivitetsverdi på 3.
Et annet middel som er kjent å ha antihypertensive egenskaper, nemlig hydroklortiazid, viste seg å være inaktivt i denne testen ved en dose på 200 mg/kg gitt intragastrisk.
Forbindelse A ble også administrert intragastrisk til rotter i daglige doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg i kroniske tester som varte i elleve dager. Den maksimale reduksjonsverdi pr. dose er gitt nedenfor med angivelse av tiden:
I den andre antihypertensiv-testen ble det frembrakt en markert hypertensjon hos hunrotter som veide ca. 100 g. En nyre med den tilsvarende adrenale kjertel ble fjernet under bedøvelse hvoretter en daglig dose på 50 mg/kg av desoksykortikosteronacetat ble administrert subkutant fem dager i uken i fire påhverandre følg-ende uker. I denne perioden inneholdt drikkevannet til disse dyrene 1% NaCl. Mot slutten av behandlingen steg det arterielle trykket til ca. 200 mm Hg.
Forbindelse A ble gitt til disse rottene i doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg i både akutte og kroniske tester.
I den akutte testen ble følgende maksimumsreduksjons-verdier registrert:
I den tredje antihypertensiv-testen fikk hanrotter som var 21 - 23 dager gamle og veide ca. 55 g, i de seks ukene etter avvenning normal føde som var tilsatt 6% NaCl. Ved slutten av denne periode var gjennomsnittlig systolisk arterielt trykk 180 mm Hg.
Her ble også kroniske tester utført med forbindelse A i doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg.
De maksimale reduksjonsverdiene som ble oppnådd i den akutte testen var som følger:
I den fjerde antihypertensiv-testen undergikk unge rotter straks de var avvent, ensidig nefrektomi hvoretter de fikk normal diett tilsatt 6% NaCl. Etter fem til seks uker var gjennomsnittlig arterielt trykk 180 mm Hg.
Forbindelse A ble administrert i både akutte og kroniske tester i doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg.
Maksimumstrykkreduksjonsverdier oppnådd i den akutte test var som følger:
I den femte antihypertensiv-testen ble det frembrakt hypertensjon hos hanrotter som veide fra 200 - 250 g ved sinocarotid og aortisk nervefjerning ifølge teknikken beskrevet av E.M. Krieger i Circulation Research, Vol. XV, desember 1964.
Også her ble forbindelse A gitt i doser på 12,5, 25 og 50 mg/kg i akutte og kroniske tester.
Resultatene oppnådd i den akutte testen var som følger:
Den sjette antihypertensiv-testen ble utført på hanrotter som tilhørte en rase som har blitt oppalet spesielt for å frem-bringe dyr med høyt blodtrykk. Dyrene som ble brukt i denne testen var ca. ti uker gamle og hadde blodtrykksavlesninger i området av 180 mm Hg.
I denne serien ga forbindelse A følgende resultater i akutte og kroniske tester og i doser på 25, 50 og 100 mg/kg i den akutte testen og 25, 100 og 200 mg/kg i den kroniske testen.
Akutt Kronisk
I de seks kroniske antihypertensiv-testene som er beskrevet ovenfor, ble det observert at maksimumsverdiene for reduk-sjon av arterielt trykk som oppnåddes slik, ble bibeholdt minst til avslutningen av testene.
De seks antihypertensiv-testene beskrevet ovenfor, viser at forbindelse A utøver en antihypertensiv effekt på alle de seks typer eksperimentell kronisk arteriell hypertensjon som ble brukt. Siden årsakene til hypertensjon er mange og forskjelligartede er det viktig dersom et antihypertensivt middel skal være nyttig, at det er effektivt mot h/pertensjon av forskjellig opprinnelse. Dette har blitt vist å være spesielt tilfelle når det gjelder forbindelse A. Ennvidere ble det observert i de kroniske testene at re-duksjonen i blodtrykk frembrakt av forbindelse A, ble bibeholdt så lenge som forbindelsen ble administrert og at trykket steg meget langsomt etter opphør av behandlingen, idet det tok flere dager å komme tilbake til det opprinnelige nivå.
En farmakologisk test ble også utført på en bedøvet katt for å vise at forbindelse A ikke hadde ganglioplegisk aktivitet. Muskelspenningen hos det nictiterende membran ble først notert, hvoretter den sammentrekkende reaksjon hos membranet ved elektrisk stimulering av de preganglioniske fibrene hos den cervikale sympa-tetiske nerve ble testet. Det ble funnet at intravenøse doser av forbindelse A opp til 10 mg/kg ikke modifiserte intensiteten av sammentrekningene av membranet som ble .frembrakt ved elektrisk stimulering. Dette viser at forbindelse A er uten ganglioplegisk virkning.
En annen farmakologisk test utført på en hund som
var bedøvet med natriumpentobarbital og atropinisert har vist at
to intravenøse doser på 10 mg/kg av forbindelse A ikke forandrer den hypertensive effekt av epinefrin injisert i blodåren. Dette beviser at forbindelse A også er uten adrenolytiske egenskaper.
Endelig ble det utført farmakologiske tester med mus for å bestemme den sedative virkningen av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen på motrisitet.
Dyrene ble først delt i to grupper av hvilke en gruppe fikk 50 mg/kg av forsøksforbindelsen intragastrisk og den andre
gruppen, kontrollgruppen, fikk en ekvivalent mengde av bindemidlet som ble brukt sammen med forsøksforbindelsen. Tretti minutter senere ble hver gruppe plasert i en sylindrisk beholder gjennom hvilk-en det ble projisert en lysstråle. Ved hjelp av en fotoelektrisk celle ble det opptegnet hvor mange ganger dyrene av hver gruppe passerte gjennom lysstrålen i en periode på 15 minutter. Ved slutten av disse to tester ble tallene for den behandlete gruppe sammenliknet med tallene for kontrollgruppen. For dette formål ble kontrolltallet satt til å representere 100%. Tallet som tilsvarte antallet ganger den testede gruppen avbrøt lysstrålen ble omdannet til en verdi med samme beregning som den som ble brukt for å om-danne kontrollgruppetallet til 100%. Verdien for den behandlete gruppen ble så avledet fra de 100% for kontrollgruppen og for-skjellen ble ansett å være motrisitetsnedsetningsverdien for den forbindelse som hadde blitt gitt til den behandlete gruppen. Således betyr en motrisitetsriedsettelseseffektverdi (M.D.E.) uttrykt som M.D.E. 63 at forbindelsen det gjelder, reduserte motoraktiviteten for det behandlete dyr med 63% sammenliknet med kontrolldyrene.
I denne testen ble følgende forbindelser undersøkt: Forbindelse A
Forbindelse B
2- [(1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-etyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin (forbindelse C)
2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-isopropyl-3-aza-penta-metylen)-acetamidin (forbindelse D)
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-n-butyl-3-aza-penta-metylen)-acetamidin (forbindelse E)
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-pentametylen-acetamidin
(forbindelse F)
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-oksa-pentametylen)-
acetamidin (forbindelse G)
2- [(1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N- [3-(4-klorofenyl)-3-aza-pentametylen ]-acetamidin (forbindelse H)
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N- [3-(4-fluorfenyl)-3-aza-pentametylen ]-acetamidin (forbindelse I)
2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N- [3-(2-pyridyl)-3-aza-pentametylen]-acetamidin (forbindelse J)
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N- [3-(3-trifluormetyl-fenyl)-3- aza-pentametylen]-acetamidin (forbindelse K)
2-t(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-heptametylen-acetamidin
(forbindelse L)
2-t(l,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-metyl-pentametylen)-acetamidin (forbindelse M)
2- [(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-metyl-3-aza-heksametylen)-acetamidin (forbindelse N)
Alle disse forbindelser ble anvendt i form av et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, som f.eks. hydrokloridet.
De følgende resultater ble registrert:
Akutte toksisitetsforsøk ble utført ved intragastrisk dosering til rotter og mus som ble holdt under observasjon i syv dager etter administrasjon. Det ble funnet at med forbindelse A var LD^0 for rotter 1900 mg/kg og for mus 1800 mg/kg. Disse tall kan med fordel sammenliknes med de intragastriske doser på 50 mg/ kg og 100 mg/kg for hvilke effektene er beskrevet ovenfor og viser at det er en meget stor sikkerhetsmargin mellom den toksiske dose og den terapeutiske dose.
Det skal forstås at for terapeutisk bruk vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt administreres i form av et farmasøytisk preparat som kan være i en doseringsenhetsform som passer for den ønskete administrasjonsmåte. Preparatet kan administreres oralt eller rektalt eller ved injeksjon og kan derfor ha form av f.eks. en belagt eller ubelagt tablett, en hard eller myk gelatinkapsel eller en oljesuspensjon for oral administrasjon, et suppositorium for rektal administrasjon eller en ikke-vandig oppløsning for administrasjon ved injeksjon.
Uberoende av formen preparatet har, vil det farmasøyt-iske preparat omfatte minst en av forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dem i forbindelse med et farmasøytisk bindemiddel for dem. Eksempler på bindemidler som kan brukes er melkesukker, stivelser, talk, magnesiumstearat, poly-vinylpyrrolidon, alginsyre og kolloidalt silisiumoksyd. Preparatet kan også inneholde et fernissmiddel som f.eks. celluloseacetoftal-at og/eller et plastiseringsmiddel som f.eks. dietylftalat og, om ønskes, et smaksstoff.
De følgende eksart pier illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
2- [ ( 1, 4- benzodioksan)- 2- yl ]- N, N-( 3- n- propyl- 3- aza- penta-metylen)- acetamidin- hydroklorid
Til en oppløsning av 12,8 g (0,1 mol) 1-n-propylpiperazin i 100 ml metanol ble tilsatt 25,7 g (0,1 mol) etyl(1,4-benzodi-oksan) -2-ytiminoacetathydroklorid. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 72 timer, hvoretter løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Den meget viskøse oljeresten som ble dannet, ble opptatt i 70-100 ml aceton. Blandingen ble forsiktig oppvarmet på et vannbad og utfellingen som oppsto, ble frafiltrert etter av-kjøling.
Ved denne fremgangsmåte oppnåddes 17,7 g 2-[1,4-benzo-dioksan) -2-yl ]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidinhydro-klorid (smp. 178-182°C). Dette er et utbytte av råprodukt på 52% av den teoretiske verdi.
Dihydroklorid
2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,NT(3-n-propyl-3-aza-penta-metylen)-acetamidinhydrokloridet som ble oppnådd som vist ovenfor, ble omdannet til dihydrokloridsaltet som følger: Under rask omrøring ble en oppløsning av 156 g 2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl ]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin-hydroklorid i ca. 900 ml isopropanol surgjort ved hjelp av en eter-oppløsning av tørr saltsyre. Omrøringen ble fortsatt inntil den største delen av dihydrokloridet av det ovenstående amidinderivatet falt ut. Det fikk stå i 12 timer ved 0°C. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med ny isopropanol og med etyleter. Råproduktet ble
tørket under vakuum i en tørkeovn ved 50°C.
på denne måten oppnåddes 155 g 2-[ (1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidindihydroklorid, smp. 198-202°C.
Fri base
Under omrøring ble en oppløsning av 16,98 g (0,05 mol) 2- [ (1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidinhydroklorid i 150 ml tørr etanol tilsatt til natrium-etylat fremstilt fra 1,15 g (0,05 g.at.) natrium i 100 ml tørr etanol. Etter at det uorganiske bunnfallet hadde blitt filtrert fra ble løsningsmidlet avdampet under redusert trykk og resten ble tatt opp i 300 ml tørr etyleter. Den således oppnådde oppløsning ble behandlet med avfargingskull og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Etter tørking under høyvakuum oppnåddes 15,1
g av en oljerest bestående av 2- [(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin, som representerer et utbytte på 100% av den teoretiske verdi.
Fumarat
Fra den fri base som ble oppnådd som beskrevet ovenfor, ble fumaratet fremstilt som følger: Under omrøring ble en oppløsning av 1,16 g (0,01 mol) fumarsyre i 50 ml isopropanol tilsatt til en oppløsning av 3,04 g (0,01 mol) 2-t(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-penta-metylen)-acetamidin i 25 ml isopropanol. Etter at reaksjonsblanding-en hadde fått stå i 24 timer ved 20°C ble det dannede bunnfall filtrert fra og vasket med isopropanol og etyleter.
På denne måten oppnåddes 3 g 2-[(1,4-benzodioksan)-2-yl]-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidinfumarat som når det omkrystallisertes fra en isopropanol/etanolblanding, hadde et smp. på 155-158°C.
Ved den samme fremgangsmåte som den som er beskrevet ovenfor, men med bruk av passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser med formel I fremstilt:
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk aktive 1,4-dibenzodioksan-substituerte cykliske acetamidinderivater med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable enkle (mono) og doble (di) syre-addis jonssalter av disse derivater, hvor Y betyr et oksygenatom,
en CH2 eller CH-CH3~gruppe eller en substituert NH-gruppe, som er en metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, n-butylamino-, klorfenylamino-, fluorfenylamino-, trifluormetyl-fenylamino eller 2-pyridylamino-gruppe, n betyr et helt tall fra 1 til 3, og m betyr de hele tall 2 eller 3, karakterisert ved at et iminoestersalt med den generelle formel:
hvor betyr et lineært lavere alkylradikal inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og X betyr anionet av en sterk uorganisk syre, omsettes i et inert organisk medium med et sekundært cyklisk amin med den generelle formel:
hvor Y, n og m har de ovenfor angitte betydninger, for å danne det tilsvarende salt av det ønskede acetamidinderivat, som der-efter enten kan omdannes til et dobbeltsalt ved omsetning med den nødvendige mengde av den passende syre, eller omsettes med en base for å danne det ønskede acetamidinderivat i fri baseform, som eventuelt kan omsettes med en støkiometrisk mengde av en organisk eller uorganisk syre for å danne et annet farmasøytisk akseptabelt enkelt (mono) eller dobbelt (di) syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel III hvor n og m hver er 2, og Y er n-propylamino.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel III hvor n og m hver er 2, og Y er metylamino.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2569772A GB1382602A (en) | 1972-06-01 | 1972-06-01 | Benzodioxan compounds and process for preparing the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137693B true NO137693B (no) | 1977-12-27 |
NO137693C NO137693C (no) | 1978-04-05 |
Family
ID=10231839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2275/73A NO137693C (no) | 1972-06-01 | 1973-05-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye farmakologisk aktive 1,4-benzodioksansubstituerte cykliske acetamidinderivater |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3891648A (no) |
JP (1) | JPS4942682A (no) |
AR (1) | AR197137A1 (no) |
AT (1) | AT325042B (no) |
AU (1) | AU468544B2 (no) |
BE (1) | BE799718A (no) |
CA (1) | CA1003834A (no) |
CH (1) | CH572052A5 (no) |
DE (1) | DE2328061A1 (no) |
DK (1) | DK142173B (no) |
ES (1) | ES415267A1 (no) |
FI (1) | FI55339C (no) |
FR (1) | FR2186254B1 (no) |
GB (1) | GB1382602A (no) |
HU (1) | HU165378B (no) |
IE (1) | IE37579B1 (no) |
IN (1) | IN139164B (no) |
NL (1) | NL7307108A (no) |
NO (1) | NO137693C (no) |
OA (1) | OA04416A (no) |
SE (1) | SE396078B (no) |
SU (1) | SU468413A3 (no) |
YU (1) | YU35020B (no) |
ZA (1) | ZA732909B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4806663A (en) * | 1987-04-06 | 1989-02-21 | The University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4851554A (en) * | 1987-04-06 | 1989-07-25 | University Of Tennessee Research Corporation | Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives |
US4831156A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-16 | The University Of Tennessee Research Corp. | 3-substituted 2-alkyl indole derivatives |
US5427068A (en) * | 1992-09-04 | 1995-06-27 | Spread Spectrum | Rotary compressor and engine machine system |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1315372A (fr) * | 1962-02-14 | 1963-01-18 | Lakeside Lab | Nouveaux dérivés de benzodioxanne et leur préparation |
US3185692A (en) * | 1962-06-28 | 1965-05-25 | Colgate Palmolive Co | Aminoalkyl-n-benzodioxyl carbamates |
GB1038333A (en) * | 1963-02-13 | 1966-08-10 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US3496183A (en) * | 1964-11-19 | 1970-02-17 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives |
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
-
1972
- 1972-06-01 GB GB2569772A patent/GB1382602A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-04 YU YU904/73A patent/YU35020B/xx unknown
- 1973-04-23 AR AR247653A patent/AR197137A1/es active
- 1973-04-27 IE IE671/73A patent/IE37579B1/xx unknown
- 1973-04-30 ZA ZA732909A patent/ZA732909B/xx unknown
- 1973-05-08 CH CH652373A patent/CH572052A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-11 SE SE7306694A patent/SE396078B/xx unknown
- 1973-05-14 US US360142A patent/US3891648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-18 BE BE131261A patent/BE799718A/xx unknown
- 1973-05-22 NL NL7307108A patent/NL7307108A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-23 JP JP48058502A patent/JPS4942682A/ja active Pending
- 1973-05-25 FR FR7319050A patent/FR2186254B1/fr not_active Expired
- 1973-05-28 ES ES415267A patent/ES415267A1/es not_active Expired
- 1973-05-28 AU AU56194/73A patent/AU468544B2/en not_active Expired
- 1973-05-28 FI FI1712/73A patent/FI55339C/fi active
- 1973-05-29 IN IN1253/CAL/73A patent/IN139164B/en unknown
- 1973-05-30 NO NO2275/73A patent/NO137693C/no unknown
- 1973-05-30 DK DK302373AA patent/DK142173B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-30 OA OA54925A patent/OA04416A/xx unknown
- 1973-05-31 SU SU1931801A patent/SU468413A3/ru active
- 1973-05-31 CA CA172,904A patent/CA1003834A/en not_active Expired
- 1973-05-31 HU HULA825A patent/HU165378B/hu unknown
- 1973-06-01 AT AT481573A patent/AT325042B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-01 DE DE2328061A patent/DE2328061A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH572052A5 (no) | 1976-01-30 |
ES415267A1 (es) | 1976-02-01 |
DK142173C (no) | 1981-08-24 |
AR197137A1 (es) | 1974-03-15 |
BE799718A (fr) | 1973-11-19 |
SE396078B (sv) | 1977-09-05 |
AT325042B (de) | 1975-09-25 |
CA1003834A (en) | 1977-01-18 |
ZA732909B (en) | 1974-04-24 |
IE37579B1 (en) | 1977-08-31 |
JPS4942682A (no) | 1974-04-22 |
AU5619473A (en) | 1974-11-28 |
HU165378B (no) | 1974-08-28 |
YU90473A (en) | 1979-12-31 |
FR2186254A1 (no) | 1974-01-11 |
FR2186254B1 (no) | 1977-04-08 |
IE37579L (en) | 1973-12-01 |
DE2328061A1 (de) | 1973-12-13 |
NO137693C (no) | 1978-04-05 |
AU468544B2 (en) | 1976-01-15 |
OA04416A (fr) | 1980-02-29 |
DK142173B (da) | 1980-09-15 |
GB1382602A (en) | 1975-02-05 |
US3891648A (en) | 1975-06-24 |
FI55339C (fi) | 1979-07-10 |
NL7307108A (no) | 1973-12-04 |
YU35020B (en) | 1980-06-30 |
FI55339B (fi) | 1979-03-30 |
SU468413A3 (ru) | 1975-04-25 |
IN139164B (no) | 1976-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2006301708B2 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
DK171789B1 (da) | 4-Thiazolidincarboxylsyrederivat, dets fremstilli ng og lægemidler, der indeholder det | |
NO137693B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye farmakologisk aktive 1,4-benzodioksansubstituerte cykliske acetamidinderivater | |
JPS63165352A (ja) | コレシストキニンに対し拮抗活性を有する5−ペンチルアミノ−5−オキソペンタン酸および4−ペンチルアミノ−4−オキソブタン酸の新規誘導体およびその製造法 | |
US2742462A (en) | New n-(5-nitro-2-furfurylidene)-3-amino-2-oxazolidones | |
SU1376943A3 (ru) | Способ получени производных гидроокиси аминопиридини или их четвертичных солей | |
AT391689B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen | |
KR930004653B1 (ko) | 신규의 벤즈아미드 및 그것의 제법 | |
US3917600A (en) | 2-(Benzofuran)-acetamidines | |
US3149032A (en) | Anti-convulsant: nu-acylaniline derivatives | |
NO137894B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive amidoksimer. | |
SU784763A3 (ru) | Способ получени производных 6- метокси-2-ацетилнафтилоксима или их хлоргидратов | |
US3160664A (en) | Acetylenic omega-haloalkylamines | |
US2928835A (en) | New esters | |
NO139733B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av metylamin | |
US3141024A (en) | S-trimethoxy benzoyl amino | |
US4180577A (en) | Furo[2, 3d]pyrimidine derivatives and anti-ulcer containing the same | |
NO144794B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzofuranderivater | |
AU7609894A (en) | Condensed indole derivatives as 5-ht4-receptor antagonists | |
SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
GB1583590A (en) | Tricycle compounds |