NO144794B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzofuranderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive acetamidoksim-derivater av benzofuran, som kan forekomme i racemisk form eller i form av deres optisk aktive isomerer og som har følgende generelle formel:

hvor betyr en forgrenet eller lineær alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og

R2 betyr en dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino-, pyrrolidino-, morfolino-, piperidino- eller heptametylenimino-gruppe eller en 1-piperazinogruppe substituert i 4-stilling med en lineær alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,

X betyr et hydrogen- eller kloratom,

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,

og hvor fremgangsmåten er karakterisert ved at det foretas ring-

åpning av et 3,4-disubstituert-l,2,4-A -oksadiazol-5-on med den generelle formel:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R^, og X har samme, betydninger som i formel I, og den erholdte forbindelse om-

dannes eventuelt til et syreaddisjonssalt derav. Ringåpningen kan gjennomføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks.

ved å oppvarme forbindelsen i et vandig alkoholisk medium i nærvær av en base, f.eks. natriumhydroksyd.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved om-setning i et organisk medium som f.eks. vannfritt aceton inneholdende en liten mengde metylalkohol, og i nærvær av en base som f.eks. vannfritt kaliumkarbonat, av en 3-substituert 1,2,4-A <2->oksadiazol-5-on med den generelle formel: hvor R^ og X har samme betydninger som i formel I, med et klor-alkylamin, fortrinnsvis i form av dets hydrokloridsalt, representert ved den generelle formel:

hvor R_ har samme betydninger som i formel I.

Forbindelsene; med formel IV er allerede kjent. Forbindelsene med formel III kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved å omsette, i absolutt etanol inneholdende en base som f.eks. natriumetylat, et amidoksim-derivat med den generelle formel:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R, og X har samme betydninger som i eksempel I, med vannfritt dietylkarbonat.

Forbindelsene med formel V kan fremstilles ved å bruke metoder som er beskrevet mange steder i litteraturen. En spesielt fordelaktig fremgangsmåte består i å omsette, i et alkoholisk medium inneholdende en base som f.eks. natrium-metylat eller natrium-étylat, en forbindelse med den generelle formel:

hvor og X har samme betydninger som i formel I, med hydroksyl-amin-hydroklorid. • ■

Forbindelsene med formel VI er allerede kjent og er beskrevet av Areschka et al., i Chimie Thérapeutique 7, 3 37

(1972), eller kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i nevnte publikasjon. -Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er funnet å ha nyttige farmakologiske egenskaper som gir dem betycSig verdi ved behandling av forstyrrelser i hjerte-karsystemet, hvilke gir seg uttrykk i for høyt eller for lavt blodtrykk. Patologiske forstyrrelser av blodtrykket, spesielt for høyt blodtrykk, kan således behandles ved å administrere minst én forbindelse med formel r eller et farmakologisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav til den syke person. De dominerende typer høyt blodtrykk er essensielt og ondartet høyt blodtrykk, og det er ingen spesiell terapi for disse sykdommer, idet de individuelle tilfellene varierer meget når det gjelder reaksjon pa forskjellige medisiner. Det finnes derfor mange blodtrykksenkende midler som brukes for å behandle forskjellige typer av høyt blodtrykk.

Blant disse er nerveknute-blokkerende midler kjent for

å utøve en ganglioplegisk effekt ved at de avbryter de sympati-kotoniske impulser og således forårsaker avslapning av karveggene. Dette fenomen kan være farlig i tilfeller hvor pasienten behøver øket tonisitet i karveggene som resultat av eksempelvis en for-andring av stilling. Som det kan ses senere, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen frie for ganglioplegiske effekter.

Andre blodtrykksenkende midler, som f.eks. veratrum-alkaloidene, er karakterisert ved en heller smal margin mellom deres terpeutiske og toksiske doser. Overdosering kan være farlig og legen må velge"doseringen omsorgsfullt og kontinuerlig justere den overensstemmende med behov og pasientens respons. I motsetning til dette har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen toksiske doser som ligger langt over de mengder som behøves for å gi en farmakologisk virkning og har således en bred sikkerhets-margin.

Andre kjente midler utøver en så rask og kraftig blodtrykksenkende virkning at det er vanskelig å regulere deres virkning. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har ikke disse ulemper. Det er observert at den blodtrykksenkende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er lett å regulere, enda de har en merkbar effekt.

En forbindelse som også kan,nevnes er den foretrukne forbindelse i den serie som er beskrevet i britisk patent. 1.380.145, nemlig 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin-dihydroklorid..

Denne forbindelse er kjemisk beslektet med forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og er funnet å være farmakologisk aktiv ved behandling av indusert, høyt blodtrykk. Det vil imidlertid fremgå at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke bare er mer aktive men også betydlLig mindre toksiske enn nevnte foretrukne forbindelse.

Ennvidere er den blodtrykksenkende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen forbundet med meget få eller ingen uønskede bivirkninger, mens ingen tegn til tap av aktivitet grunnet tilvenning inntil nå er observert.

Endelig er det vel kjent at en diuretisk virkning sam-menkoblet med en blodtrykksenkende virkning er meget nyttig ved behandling av høyt blodtrykk, spesielt når den diuretiske virkning ikke fremkaller utskilling av kaliumjoner. men istedet indu-serer utskilling av natriumjoner.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er funnet

å ha en meget fordelaktig natrium-utskillings-indeks, slik at nevnte forbindelser kan ventes å utgjøre verdifulle blodtrykk-senkende midler.'

Det er foretatt farmakologiske tester med henblikk på

å vise de blodtrykksenkende virkninger av.forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på forskjellige typer av eksperimentelt indusert høyt blodtrykk.

De første testene ble utført på hanrotter med vekt på ca. 120 g i hvilke kronisk renalt høyt blodtrykk er indusert ved hjelp av Grollman-teknikken (Proe. Soc. eksp. Biol. Med., 57, 102

(1944)).

Ifølge denne teknikken bedøves dyrene med eter og én nyre flyttes fra sin plass uten å fjernes fra kroppen, idet bi-nyren først er frigjort fra nyren men ellers holdt intakt. Nyren bindes så med tvinning i form av et åttetall, akkurat tett nok til å forandre den ellipsoide formen av organet litt. Ti dager senere fjernes den andre nyren helt sammen med dens binyre. Ca. fire uker etter den andre operasjonen utviklet de fleste av dyrene (60-70%) meget høyt blodtrykk, systolisk trykk i majoriteten av tilfellene på over 180 mm Hg.

Grupper av således behandlede rotter fikk forbindelsene, fremstilt ifølge foreliggende, oppfinnelse i en dose på 25 mg/kg intragastrisk. Arterietrykket ble målt like før og 1,2,3,4,5 og 6 timer etter administrering. Følgende forbindelser gav de angitte resultater:

I samme test, utført med et velkjent blodtrykk-senkende middel, nemlig a-metyl-(3,5-dihydroksy-fenyl)-alanin, ble det funnet at en intragastrisk dose på 400 mg/kg var nødvendig for å oppnå et fall i arterietrykket på mellom 20 og 30 mm Hg. Et annet middel som er kjent for å ha blodtrykk-senkende egenskaper, nemlig hydroklortiazid, viste seg å være inaktiv i denne, testen ved en dose på 200 mg/kg gitt intragastrisk. •

Den samme testen ble også utført med den foretrukne forbindelsen fra britisk patent 1.380.145, nemlig 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N,N-(3-n-propyl-3-aza-pentametylen)-acetamidin-dihydro-klorid.

Ved en dose på 50 mg/kg gitt intragastrisk ble.det oppnådd et fall i arterietrykk på 14 mm Hg mens det ble registrert et fall på 24 mm Hg ved en dose på 200 mg/kg på samme måte.

2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morfolino-ety1)-acetamidoksim ga de beste resultater, og dette er grunnen til at denne forbindelse ansees som den foretrukne forbindelse.

Ytterligere farmakologiske tester ble utført med henblikk på å bestemme den trykk-senkende virkning for den foretrukne forbindelse som fremstilles ifølge oppfinnelsen," nemlig: 2 -(2-etyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morfolino-etyl)-acetamidoksim (eller L 9552) .

Alle disse tester ble utført på rotter som hadde for høyt blodtrykk. Hver test ble delt i to serier. I den første serien ble en enkelt dose av det undersøkte produkt administrert intragastrisk til hvert dyr og arterietrykket for de sistnevnte ble målt hver time i seks timer etter administrasjonen. I den andre serien ble det undersøkte produktet gitt pår samme måte hver dag i elleve påfølgende dager og arterietrykket ble målt daglig i denne perioden. Mengden.produkt som blé administrert varierte fra ett dyr til et annet.

Det følgende er resultatene av de således utførte testene..

1) Rotter som fikk høyt blodtrykk etter Groilman- metoden

Når den ovenfor beskrevne metoden ble anvendt ble følgende resultater nedtegnet:

2) Høyt blodtrykk med endokrin opprinnelse

Denne test ble utført ifølge teknikken til Stanton og White (Arch. Int. Pharmacodyn. 154, 351, 1965).

Hunrotter som veide 90 + 10 g ble bedøvet med eter og høyt blodtrykk ble oppnådd ved fjerning av én nyre og den til-svarende binyre, hvoretter en dosé på 50 mg/kg desoksycortikosteron-acetat (DOCA) ble administrert subkutant fem ganger i uken i en periode.på-fire uker. I løpet-av denne, perioden inne-holdt rottenes drikkevann 1% NaCl. Dette ble erstattet med vanlig springvann når administrasjonen av desoksycortikosteron opphørte.

Under disse omstendigheter steg arterietrykket til ca.

200 mm Hg.

3) Salt- forårsaket høyt blodtrykk

Denne test ble utført ifølge teknikken til Dahl, Knudsen, Heine og Lei ti..,

Hanrotter som veide 55 + 5 g ble foret med for som inne-holdt 8% NaCl, men som ellers var normalt.

Etter seks uker på denne diett hadde arterietrykket øket til ca. 180 mm Hg.

Følgende resultater ble registrert:

4) Neurogenisk høyt blodtrykk

Denne test ble utført ifølge teknikken til Krieger og imbs (Circul. Res. 15, 511, 1964 og CR. Soc. Biol. 162, 778, 1968).

Hanrotter som veide fra 200 til 250 g ble bedøvet med eter og 0,5 mg atropinsulfat ble administrert til dem intra-peritonealt.

Rottene ble holdt fast i stilling liggende på ryggen og det ble gjort et innsnitt foran på halsen for å eksponere den neuromuskulære bunt som omfatter de sympatetiske og vagusnervene og de vanlige karotid-arteriene.

Vagus-nervene og karotid-arteriene ble så omsorgsfullt isolert mens 1 centimeter ble kuttet vekk av de sympatetiske nervene. De øvre strupenervene ble splittet. Arealet der. karoT tidene deler seg ble eksponert ved å dra til side passende hals-' muskler (sternocleidomastoideus og omohyoideus). De kar som således ble frigjort ble malt med 10% fenol. i etanol. på denne måten ble det oppnådd fullstendig sympatetisk avnervasjon. ■

En markert økning i arterietrykket ble oppnådd etter-5 til 8 dager.

Følgende resultater ble registrert:

5) Genetisk høyt blodtrykk

Denne test ble utført ifølge teknikken til Okamoto og Aoki (jap. Circul. J. , 27, 282, 1963), ved å bruke hanrotter til-hørende en rase som er avlet spesielt for å frembringe dyr med høyt blodtrykk. De anvendte dyrene var ca. 10 uker gamle <p>g hadde blodtrykksavlesninger i området av 180 mm Hg.

Følgende resultater ble oppnådd:

Ifølge <p>lummer (Anti-hypertensive agents, s. 67, utgitt av Schlittler, Academic Press N.Y. og London, 196 7) og mange andre forfattere, kan enhver substans som er aktiv overfor forskjellige typer av eksperimentelt indusert høyt blodtrykk anses som potensielt blodtrykk-senkende hos mennesker.

Ennvidere er det nå erkjent at genetisk høyt blodtrykk utgjør den modell for eksperimentelt høyt blodtrykk som er nærmest beslektet, med essensielt høyt blodtrykk hos mennesker (som repres-enterer 80% av tilfellene av patologisk høyt blodtrykk).

L 9552 er funnet å være aktiv i de fem tilfellene av eksperimentelt indusert høyt blodtrykk som er omtalt ovenfor og er spesielt aktiv ved genetisk høyt blodtrykk.

Det kan således konkluderes med at det er meget sann-synlig at L 9552 er aktiv overfor høyt blodtrykk hos mennesker.

Ytterligere farmakologiske tester ble utført for å bestemme de diuretiske egenskapene for L 9552: 1 - Volumetrisk urinutskillelse

Denne test ble utført ifølge teknikken til Lipschitz et al., (j. <p>harmacol. eksp. Therap. 79, 97, 1943), ved å bruke grupper på 20 albino hanrotter som veide fra 150 til 200 g og som ikke hadde fått.mat eller drikke på 18 timer.

Testsubstansen ble gitt intragastrisk like etter intragastrisk administrering av 50 ml/kg av en 9%-ig NaCl-løsning.

En kontrollgruppe på 20 rotter fikk bare saltløsningen.

Den totale mengden utskilt urin i løpet av de 6 timer som fulgte administrasjonen ble oppsamlet og målt.

Resultatene er uttrykt i prosent av det volum salt-løsning som ble administrert og er oppført i følgende tabell:

Den maksimale utskillelse blant kontrolldyrene er 50%, hvilket betyr at resultater over denne verdi kan anses som signi-fikant for en diuretisk effekt.

2 - Ionisk forhold ved urinutskillelse

Denne test ble utført ifølge teknikken til Ambrosili et

al., (Minerva Nepol. 11, 56, 1964).

Testsubstansen ble gitt intragastrisk like etter intragastrisk administrering av 50 ml/kg destillert vann til grupper på 20 albino hanrotter som veide 140 + lo g og som hadde fastet i 18 timer.

En kontrollgruppe som også omfattet .20 dyr, fikk bare

destillert vann.

Den totale urinmengde som ble utskilt i løpet av de 4 timer som fulgte administrasjonen ble oppsamlet og m4lt og de totale Na -f- og K +-ioneutskillelsesverdier bestemt.

Disse verdier ble så omdannet til milliekvivalenter pr. liter (mekv/1) for å oppnå de korrekte Na<+> og K<+->ioneutskillelses-tall uavhengig av økningen i mengden urin.

Ioneforholdet ble oppnådd ifølge nedenstående formel:

Følgende resultater ble registrert:

Disse tall viser at L 9552 oppviser en meget fordelaktig natrium-utskillelses-indeks, hvilket er meget viktig når det gjelder behandling av høyt blodtrykk.

Farmakologiske tester ble også utført med henblikk på å vise at L 9552 er fri for ganglioplegisk aktivitet: 1) Arterietrykket og tonus for blunkemembranen til en bedøvet katt ble først notert, hvoretter sammentrekningsreaksjonen hos membranen på en intravenøs injeksjon av adrenalin og på elektrisk stimulering av preganglie-fiberen i den cervikale sympatetiske nerven ble testet. Det ble funnet at to intra-venøse doser på 5 mg/kg L 9552 ikke modifiserte intensiteten av sammentrekningene av membranen som var fremkalt som be-, skrevet ovenfor. 2) En intravenøs dose på 5 mg/kg L 9552 administrert til en hund som først var bedøvet med natrium-pentobarbital og atropinert, forandret ikke den trykkøkende virkning av 1 mg/kg acetylcholin injisert i dyrets vener, i motsetning til dette opp-hevet en ganglioplegisk substans som f.eks. plutonium den trykk-økende virkning av acetylcholin.

Endelig ble det utført toksisitetsforsøk på rotter og mus som ble holdt under observasjon i 12 dager etter en enkelt administrasjon.

Følgende resultater ble registrert:

Disse tallene er meget gunstige sammenlignet med de intragastriske aktive dosene på 50 og 100 mg/kg hvis virkninger er beskrevet ovenfor og viser at det er en meget bred sikkerhets-margin mellom den toksiske og den terapeutiske dosen.

Det vil forstås at for terapeutisk bruk vil normalt forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i form av et farmasøytisk preparat inneholdende som aktivt stoff minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i forbindelse med en farmasøytisk bærer og/eller bindemiddel derfor.

For klinisk bruk fremstilles preparatet fordelaktig i

en doserings-enhetsform som passer for den ønskede administra-sjonsmåte, f.eks. en tablett eller kapsel for oral administrasjon.

Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

2-( 2- etyl- 3- benzofuranyl)- N-( 2- morfoliho- etyl)- acetamidoksim-seskvioksalat.

(a) Fremstilling av 2-( 2- etyl- 3- benzofuranyl)- acetamidoksim.

Til 3 50 ml metanol inneholdende 3 7,4 g (0,55 mol) natriumetylat ble tilsatt 38,2 g (0,55 mol) hydroksylamin-hydro-klorid og reaksjonsmediet ble omrørt inntil fullstendig oppløsning.

Omrøring ble fortsatt i 16 timer etter tilsetning av

200 ml metanol inneholdende 92,6 g (0,50 mol) 2-etyl-3-cyano-metylbenzofuran og løsningen ble endelig tilbakeløpsbehandlet i 3 timer.

Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble opptatt i eter. Eterløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og gjort farveløs med aktivt kull.

Ved tilsetning av en eterløsning av saltsyre ble det oppnådd 99,7 g 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-acetamidoksim-hydroklorid som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og metanol. Utbytte: 78,3%, smp. 158-161°C.

Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor og ved.å bruke passende startprodukter, ble de nedenfor oppførte forbindelsene fremstilt:

(b) Fremstilling av 3-( 2- etyl- 3- benzofuranyl- metyl)-1, 2, 4- A 2- oksadiazol- 5- on

Under omrøring ble 25,47 g (0,1 mol) 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-acetamidoksim-hydroklorid tilsatt til en løsning av 13,6 g (0,2 mol) natriumetylat i 250 ml absolutt etanol.

Etter tilsetning av 23,6 g (0,2 mol) vannfritt dietylkarbonat ble reaksjonsmediet tilbakeløpsbehandlet i 24 timer.

Den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet opptatt i vann.

Den således dannede vandige løsning ble behandlet med eter og de oppnådde fasene ble adskilt. Den vandige fasen ble surgjort med en fortynnet saltsyreløsning. Bunnfallet som ble oppnådd ble vasket med vann og tørket under vakuum slik at det ble oppnådd 20 g av 3-(2-etyl-3-benzofuranyl-metyl)-1,2,4-A -oksadiazol-5-on som ble omkrystaMsert fra en blanding av eter og petroleter (4o/60°C).

Utbytte: 81,9%, smp. 156-159°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne metode og ved å bruke passende startprodukter, ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt:

c) Fremstilling av 3-( 2- etyl- 3- benzofuranyl- metyl)- 4-( 2- morfolino- etyl)- 1, 2, 4- A - oksadiazol- 5- on

I en kolbe utstyrt med en omrører og et Soxhlet-

apparat montert sammen med en kjøler ble det innført en løsning av 10,5 g (0,043 mol) 3-(2-etyl-3-benzofuranyl-metyl)-1,2,4- A<2->oksadiazol-5-on i en blanding av 250 ml vannfritt aceton og 50 ml metanol, og 7,1 g (0,051 mol) finmalt, vannfritt kaliumkarbonat.

I Soxhlet-apparatet ble det innført 9,3 g (0,05 mol) l-klor-2-morfolino-etan-hydroklorid.

Under omrøring ble reaksjonsmediet tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Etter frafiltrering av saltene ble løsningen fordampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble opptatt i vann og ekstrahert med eter slik at det ble oppnådd 15 g 3-(2-etyl-3-benzofuranyl-metyl)-4- (2-morfolino-etyl )-l, 2 , 4- A 2-oksadiazol-5-on,.-som smeltet ved 105-106°C. Utbytte: 97,6%.

Smeltepunktet for hydrokloridet. var 181-183°C etter omkrystallisasjon fra en blanding av isopropanol og etanol.

Ved å følge den ovenfor beskrevne metode og ved å bruke passende startprodukter ble de nedenfor angitte forbindelser fremstilt:

(d) Fremstilling av 2-( 2- etyl- 3- benzofuranyl)- N-( 2- morfolino- etyl)- acetamidoksim

Til en løsning av 7,9 g (0,02 mol) 3-(2-etyl-3-benzofuranyl-metyl)-4-(2-morfolino-etyl)-l,2,4-A <2->oksadiazol-5-on-hydroklorid i 70 ml metanol ble tilsatt til en løsning av 3,2 g (0,08 mol) natriumhydroksyd i 32 ml vann.

Reaksjonsmediet ble så tilbakeløpsbehandlet i 30 min. og ble inndampet under redusert trykk inntil 3 fjerdedeler av volumet var eliminert.

Den resulterende rest ble tatt opp i 200 ml vann og

pH i reaksjonsmediet ble justert til 8.

Den således dannede løsning ble ekstrahert med eter slik at det ble oppnådd 5,89 g 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morfolino-etyl ) -acetamidoksim som representerte et utbytte på 89%. Råproduktet ble opptatt i en liten mengde metanol og ble under omrøring surgjort ved hjelp av en metanol-løsning inneholdende 3 g (0,33 mol) oksalsyre slik at det ble oppnådd 8 g 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morfolirio-etyl)-acetamidoksim-seskvioksalat. Utbytte: 85%, smp. 163 - 164°C.

Ved å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.og ved å bruke passende startprodukter ble de nedenfor angitte forbindelser' fremstilt:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive benzofuranderivater med den generelle formel: og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor Rj^ betyr en forgrenet eller lineær alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, R2 betyr en dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, di-n-butylamino-, pyrrolidino-, morfolino-, piperidino, heptametylenimino-gruppe eller en 1-piperazinogruppe substituert i 4-stilling med en lineær alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og X betyr et hydrogen- eller kloratom, karakterisert ved at man foretar ringåpning av et 3,4-disubstituert-l,2,4-A 2-oksadiazol-5-on med den generelle formel: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt omdanner den erholdte forbindelse til et syre-addis jonssalt derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-(2-etyl-3-benzofuranyl)-N-(2-morfolino-etyl)-acetamidoksim, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^ er etyl, R^ er morfolino og X er hydrogen.