Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzofuranoacetamidoksymów o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla w lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym lub rodnik fenylowy, A oznacza rodnik me¬ tylenowy lub rodnik o wzorze 2, 3 lub 4, R2 ozna¬ cza grupe aminowa, jak dwumetyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa, dwu- n- butyloaminowa, pirolidynowa, morfolinowa, piperydynowa, hepta- metylenoiminowa lub 1-piperazynowa, podsta¬ wiona w polozeniu, 4 prostolancuchowym rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, A ozna¬ cza atom wodoru lub chloru lub grupe me- toksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, w postaci racemicznej lub w postaci optycznie czynnych izomerów oraz addycyjnych soli tych zwiazków z dopuszczalnymi w farmacji kwasami. Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez otwarcie pierscienia 3,4-dwupodstawionych 1,2,4- J2-oksa- diazolonów-5 o wzorze 5, w którym Rj, Rj A i X oraz n maja znaczenie jak we wzorze 1. Otwarcia pierscienia dokonuje sie znanymi sposobami; np. przez ogrzewanie zwiazku w wodno-alkoholowym srodowisku w obecnosci zasady, np. wodorotlenku sodu. Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymywac przez dzialanie w srodowisku organicznym, *jak np. bez¬ wodny aceton z mala domieszka alkoholu metylo¬ wego i w obecnosci zasady, jak np. bezwodny we¬ glan potasu, na podstawiony w polozeniu 3 l,2,4-i(4l -oksadiazolon-5 o wzorze 9, w którym Rx, A i X maja znaczenia jak we wzorze 1, chloroalkiloami- na o wzorze Cl-(CH2)n-R2, w którym R2 i n maja znaczenia jak we wzorze 1, korzystnie jej chloro¬ wodorkiem. Powyzsze chloroalkiloaminy sa zwiaz¬ kami znanymi. Zwiazki o wzorze 9 mozna otrzymywac znanymi sposobami, np. dzialajac na benzofuranoamidoksyn o wzorze 6, w którym R1( A i X maja znaczenia jak we wzorze 1, bezwodnym weglanem dwuetylu, w bezwodnym etanolu zawierajacym zasade, jak etylan sodu. Zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymywac sposoba¬ mi szeroko opisanymi w literaturze chemicznej. Sposobem szczególnie korzystnym jest dzialanie na zwiazek o wzorze 7, w którym Rlf R2 i X maja znaczenia jak we wzorze 1, chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy w srodowisku alkoholowym, zawiera¬ jacym zasade, jak metylan lub etylan sodu. Zwiazki o wzorze 7, w którym A oznacza rodnik metylenowy sa znane, opisuje je Areschka i inni w Chimie Therapeutiaue 7, 337 (1972) lub moga byc otrzymywane sposobami opisanymi w tej publi- kacjL Zwiazki o wzorze 7, w którym A oznacza rodnik o wzorze 2 mozna otrzymywac dzialajac na zwia¬ zek o wzorze 7, w którym A oznacza rodnik mety¬ lenowy, zwiazkiem o wzorze CH,-Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Zwiazki o wzorze 7, w którym A oznacza rod- 102 695102 nik o wzorze 3 lub 4 mozna otrzymywac przez al¬ kilowanie jodkiem metylu lub jodkiem etylu, w cieklym amoniaku zawierajacym sporzadzony w mieszaninie reakcyjnej amidek sodu, zwiazku o wzorze 8, w którym Rt iX maja znaczenia jak we wzorze 1, a R3 oznacza grupe metoksylowa lub etoksylowa i redukcje znanymi sposobami grupy estrowej tak otrzymanego zwiazku do grupy cyja¬ nowej. Zwiazki o wzorze 8 mozna otrzymywac znanymi sposobami ze zwiazków o wzorze 7, w którym A oznacza rodnik metylenowy. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, czyniace je uzytecznymi w lecze¬ niu zaburzen ukladu sercowo-naczyniowego, cha¬ rakteryzujacych sie wysokim lub niskim cisnie¬ niem krwi. Dominujacym typem nadcisnienia jest nadcisnie¬ nie samoistne i nadcisnienie zlosliwe. Brak specy¬ ficznej terapii tych schorzen, poniewaz indywidual¬ ne przypadki znacznie róznia sie reakcja na po¬ szczególne leki. Rózne typy nadcisnienia leczy sie róznymi czynnikami przeciwnadcisnieniowymi. Czynnikami przeciwnadcisnieniowymi sa mie¬ dzy innymi czynniki blokujace zwoje nerwowe, których dzialanie polega na przerywaniu impulsów sympatykotonicznych, wywolujacym rozkurcz scian naczyniowych. Zjawisko to moze byc niebezpiecz¬ ne, gdy pacjent -wymaga zwiekszonego napiecia scian naczyniowych, w wyniku np. zmiany pozycji. - Jak przedstawiono w dalszej czesci opisu, zwiazki o wzorze 1 nie przejawiaja tego dzialania. Inne zwiazki przeciwnadcisnieniowe, takie jak alkaloidy weratryny, charakteryzuja sie waskim marginesem miedzy dawka lecznicza a toksyczna. Przedawkowanie moze byc .niebezpieczne, w zwiaz¬ ku z czym lekarz musi ostroznie dobierac dawke i w sposób ciagly korygowac ja zgodnie z zapo¬ trzebowaniem i reakcja pacjenta. Natomiast daw¬ ka toksyczna zwiazku o wzorze 1 znacznie prze¬ wyzsza wymagana do wywolania efektu farmako¬ logicznego, co daje szeroki margines bezpieczen¬ stwa. Inne znane czynniki wywoluja tak nagle i silne obnizenie cisnienia, ze ich dzialanie jest trudne do regulowania. Wady tej sa pozbawione zwiazki o wzorze 1. Ich czynnosc przeciwnadcisnieniowa choc znaczna, jest latwa do regulowania. Zwiazkiem, o którym równiez mozna wspomniec jest korzystny zwiazek z serii opisanej w opisie patentowym brytyjskim nr 1 380 145, mianowicie dwuchlorowodorek 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-N,N -(3-n-propylo-3-aza - pentametyleno) acetamidyny. Zwiazek ten jest chemicznie zblizony do- zwiazków o wzorze 1. Stwierdzono, ze jest on farmakologicz¬ nie czynny w leczeniu doswiadczalnie wywolanego nadcisnienia. Zwiazki o wzorze 1 sa jednak nie tyl¬ ko aktywniejsze, lecz równiez znacznie mniej tok¬ syczne niz ten korzystny zwiazek. Przeciwnadcisnieniowej czynnosci zwiazków o wzorze 1 towarzyszka jedynie nieznaczne dzialania uboczne lub nie obserwuje sie ich w ogóle. Dotych¬ czas nie zaobserwowano spadku aktywnosci wy¬ wolanego przyzwyczajeniem. Jak wiadomo, dzialanie moczopedne zwiazane 695 / '¦' f ¦ ¦. ¦'':*;¦.., 4 z czynnoscfa przeciwnadcisnieniowa jest bardzo uzyteczne w leczeniu nadcisnienia, zwlaszcza gdy czynnosc moczopedna nie powoduje wydalania jo¬ nu potasowego, powodujac wydalania jonu sodo- wego. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo ko¬ rzystny wskaznik wydalania sodu, co pozwala oczekiwac, ze beda one cennymi czynnikami prze¬ ciwnadcisnieniowymi. Przeprowadzono badania farmakologiczne w ce- lu wykazania przeciwnadcisnieniowego dzialania zwiazków o wzorze 1 w róznych typach doswiad¬ czalnie wywolanego nadcisnienia. Pierwsza próbe przeprowadzono na samcach szczurów o wadze okolo 120 g, u których wywola- no chroniczne nadcisnienie nerkowe technika Grollmana (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 57, 102 s (1944). Zwierzeta usypiano eterem, po czym prze¬ mieszczano nerke nie wyjmujac jej z ciala. Po usunieciu gruczolu nadnercza nerke podwiazywano sznurem splecionym w ksztalt cyfry 8, tak, by nie¬ co zmienic elipsoidalny ksztalt tego narzadu. W. 10 dni pózniej calkowicie usuwano druga ner¬ ke, lacznie z jej gruczolem nadnercza. W 4 tygod¬ nie po drugiej operacji u wiekszosci zwierzat (60— 70%) wywiazywalo sie znaczne nadcisnienie, w wiekszosci przypadków przekraczajace 180 mm Hg. Grupom tak zoperowanych szczurów podano do- zoladkowo zwiazki o wzorze 1 w dawce 25 mg/kg. Bezposrednio przed podaniem i w 1, 2, 3, 4, 5 i 6 godzin po podaniu mierzono cisnienie tetnicze. Uzyskano wyniki przedstawione w tablicy 1. Tablica 1 Zwiazek 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksym 2-(2-metylo-3-benzofuranylo)-N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksym 2 - (2-etylo-5-chloro-3 - benzofura- nylo-N- (2-morfolinoetylo) acetami¬ doksym 2- (2-etylo-3-benzofuranylo) -N-(2- dwu-n-butyloaminoetylo) acetami- - doksym Obnizenie cisnienia tetniczego mm Hg 36 21 27 50 W tej samej próbie przeprowadzonej z dobrze znanym czynnikiem przeciwnadcisnieniowym, a- metylo-(3,5-dwuhydroksyfenylo)alanina do uzyska¬ nia spadku cisnienia tetniczego 20—30 mm Hg ko¬ nieczna byla dozoladkowa dawka 400 mg/kg. Inny 55 czynnik uznany za wykazujacy czynnosc przeciw¬ nadcisnieniowa, mianowicie hydrochlorothiazide, byl w tej próbie nieaktywny w dozoladkowej daw¬ ce 200 mg/kg. Te sama próbe przeprowadzono równiez z ko- 60 rzystnym zwiazkiem z brytyjskiego patentu nr 1 380 145, dwuchlorowodorkiem 2-(2-etylo-3^benzo- furanylo) - N,N - (3-n-propylo-3-azapentametyleno) acetamidyny. Przy dozoladkowej dawce 50 mg/kg uzyskano obnizenie cisnienia tetniczego o 14 mm 65 Hg, a przy dawce 200 mg/kg o 24 mm Hg.102 ©95 Dalsze badania formakologiczne przeprowadzono w celu okreslenia przeciwnadcisnieniowej czynnos¬ ci korzystnego zwiazku o wzorze 1, mianowicie 2- (2-etylo-3-benzofuranylo) -N- (2-morfolinoetylo) a- cetamidoksymu (L 9552). Wszystkie próby przepro¬ wadzono w dwóch seriach na szczurach w stanie nadcisnienia. W pierwszej serii pojedyncza dawke badanego produktu podawano kazdemu zwierzeciu dozoladkowo, a cisnienie tetnicze mierzono w od¬ stepach godzinnych w ciagu 6 godzin po podaniu. W drugiej serii badany produkt podawano ta sama droga codziennie w ciagu 11 dni, mierzac w tym czasie cisnienie tetnicze. Ilosc podawanego produk¬ tu zmieniano od zwierzecia do zwierzecia. Ponizej przedstawiono wyniki badan. 1) Szczury z nadcisnieniem wywolanym techni¬ ka Grollmana. Tablica 3 Typ zabiegu dawka pojedyncza dawki codzienne (11 dni) Dawka mg/kg 50 100 50 100 Maksymalne obnizenie cisnienia tetni¬ czego (mm Hg) 18 26 45 49 Moment ma¬ ksymalnego ob¬ nizenia cisnienia tetniczego czwarta go¬ dzina czwarta go¬ dzina czwarta go¬ dzina piaty dzien czwarty; dzien czwarty dzien Tablica 2 Typ zabiegu dawka pojedyncza dawki codzienne | (11 dni) Dawka mg/kg 1 10 50 50 Maksymalne obnizenie cisnienia tetni¬ czego (mm Hg) 1 H 36 55 18 32 47 Moment ma¬ ksymalnego ob¬ nizenia cisnienia tetniczego czwarta go- 1 dzina czwarta go¬ dzina trzecia go¬ dzina szósty dzien piaty dzien czwarty dzierl| 2) Nadcisnienie pochodzenia wewnatrzwydzielni- czego. Próbe przeprowadzono technika Stantona i Whi- te'a (Aren. Int. Pharmacodyn. 154, 351, 1965). U uspionych eterem samic szczurów o wadze 90 ± ± 10 g wywolano nadcisnienie przez odjecie jednej nerki i odpowiedniego gruczolu nadnercza, po czym podskórnie podawano im piec razy tygodnio¬ wo w ciagu 4 tygodni octan dezoksykortykosteronu (DOCA) w dawce 50 mg/kg. W tym okresie poda¬ wano szczurom wode pitna zawierajaca l'/o NaCl. Po zaprzestaniu podawania dezoksykortykosteronu zastapiono ja zwykla woda wodociagowa. W powyzszych- warunkach cisnienie tetnicze wzrastalo do okolo 200 mm Hg. Wyniki zanotowa¬ no w tab.3. , 3) Nadcisnienie solankowe. Próbe przeprowadzono technika Dahla, Knudse- na, Heinego i Deitla. Samcom szczurów podawano pozywienie zawierajace tfh NaCl, poza tym nor¬ malne. Po 6 tygodniach tej diety cisnienie tetnicze wzroslo do okolo 180 mm Hg. Uzyskane wyniki podano w tab. 4 40 45 Tablica 4 55 60 Typ zabiegu dawka pojedyncza dawki codzienne (11 dni) Dawka mg/kg 50 50 Maksymalne obnizenie cisnienia tetni¬ czego (mm Hg) 14 27 54 13 26 53 Moment ma¬ ksymalnego ob¬ nizenia cisnienia tetniczego czwarta go- 1 dzina czwarta go¬ dzina czwarta go¬ dzina siódmy 1 dzien czwarty dzien trzeci dzien | 4) Nadcisnienie nerwopochodne. Próbe przeprowadzono technika Kriegera i IMBS (Circul. Res. 15, 511, 1964 oraz CR. Soc. Biol. 162, 778, 1968). Uspionym eterem samcom szczurów o wadze 200—250 g podawano dootrzewnowo 0,5 mg siar¬ czanu tropiny. Nastepnie mocowano je w pozycji na wznak i robiono na przedzie szyi naciecie od¬ slaniajace splot nerwowomiesniowy zawierajacy nerwy wspólczulne i nerwy bledne tetnic szyjnych. Nerwy bledne i tetnice szyjne ostroznie odizolo- wywano i wycinano 1 cm nerwów wspólczulnych. Oddzielano górne nerwy krtaniowe, a obszar w którym rozdzielaja sie tetnice szyjne odslaniano przez odsuniecie odpowiednich miesni szyjnych (mostkowo-obojczykowo-sutkowego ii lopatkowo- -gnykowego). Tak uwolnione naczynia posmarowa¬ no lGtyo fenolem w etanolu. W ten sposób uzyskano calkowite odnerwienie wspólczulne, a po 5—8 dniach znaczny wzrost cisnienia tetniczego. Uzyskano nastepujace wyniki:102 695 8 Tablica 5 Typ zabiegu dawka pojedyncza dawki codzienne | (11 dni) Dawka mg/kg 50 Maksymalne obnizenie cisnienia tetni¬ czego (mm Hg) 18 37 56 17 Momont ma¬ ksymalnego ob¬ nizenia cisnienia tetniczogo trzecia go¬ dzina czwarta go¬ dzina trzecia go¬ dzina piaty dzien piaty dzien ) Nadcisnienie genetyczne Próbe przeprowadzono technika Okamoto i Aoki (Jap. Circul. J. 27, 282, 1963) na samcach szczurów rasy specjalnie hodowanej dla uzyskanie zwierzat o wysokim cisnieniu krwi. Do prób stosowano zwierzeta w wieku okolo 10 tygodni i cisnieniu krwi okolo 180 mm Hg. Uzyskano nastepujace wyniki: Tablica 6 Typ zabiegu dawka pojedyncza dawki codzienne (11 dni) Dawka mg/kg Maksymalne obnizenie cisnienia tetni¬ czego (mm Hg) 16 52 0 26 47 Moment ma¬ ksymalnego ob¬ nizenia cisnienia tetniczego druga godzina druga godzina trzecia godzi¬ na czwarty dzien piaty dzien Wedlug Plummera (Anti-hypertensive agents, str. 67, wydawca Schlitter, Academic Press N.Y. i Lon¬ dyn 1967) oraz wielu innych autorów, kazda sub¬ stancja czynna w róznych typach doswiadczalnie wywolanego nadcisnienia moze byc uwazana za potencjalny czynnik przeciwnadcisnieniowy u ludzi. Ponadto obecnie przyjmuje sie, ze nadcisnienie ge¬ netyczne stanowi model nadcisnienia eksperymen¬ talnego najbardziej zblizony do nadcisnienia samo¬ istnego u ludzi (które stanowi 80°/o przypadków nadcisnienia patologicznego). Stwierdzono, ze L 9552 jest czynny w pieciu ba¬ danych typach doswiadczalnie wywolanego nadcis¬ nienia, a zwlaszcza w nadcisnieniu genetycznym. Dalsze badania farmakologiczne zmierzaly do okreslenia wlasciwosci moczopednych L 9552: 1. Objetosciowe wydalanie moczu. Próbe przeprowadzono metoda Lipschitza i in-< nych (J. Pharmacol. exp. Therap. 79, 97, 1943) na grupach po 20 samców bialych szczurów o wadze 150—200 g, które w ciagu 18 godzin pozbawiano pozywienia i picia. Badana substancje podawano droga dozoladkowa natychmiast po dozoladkowym podaniu 50 ml/kg 0,9°/t roztworu NaCl. Mierzono objetosc moczu wydalanego w ciagu 6 godzin po podaniu roztworu NaCl. Wyniki wyrazono w e/o objetosci podanej solanki. Sa one zestawione w ponizszej tablicy: 50 60 Dawka mg/kg 0 50 100 200 Tablica 7 Wydalanie moczu % —50 84 102 118 138 165 Maksymalne wydalanie u zwierzat kontrolnych wynosi 50%, co oznacza, ze wyniki wyzsze od tej wartosci mozna uwazac za swiadczace o dzialaniu moczopednym. 2. Stosunek jonowy w moczu. Próbe przeprowadzono technika Ambrosili'ego i innych (Minerva Nepol. 11, 56, 1964). Badana substancje podano droga dozoladkowa natychmiast po dozoladkowym podaniu 50 ml/kg destylowanej wody, samcom bialych szczurów o wadze 140 ± 10 g, w grupach po 20 osobników. Zwierzetom nie podawano pozywienia w ciagu 18 godzin poprzedzajacych próbe. Kontrolnej grupie zwierzat podano jedynie wode destylowana. Po¬ brano i zmierzono calkowita objetosc moczu wy¬ dzielonego w ciagu 4 nastepnych godzin i oznaczo¬ no dla calosci wartosci wydalania jonów Na+ i K+. Dla uzyskania poprawnych wartosci wydalania jonów Na+ i K+, niezaleznych od objetosci moczu, powyzsze wartosci przeliczono na miligramorów- nowazniki na litr (meq/l.). Stosunek jonowy obliczono wedlug nastepujace¬ go wzoru: [Na+] [K+] [Na+] zwierzat badanych [K+] zwierzat badanych [Na+] zwierzat kontrolnyer. [K+] zwierzat kontrolnych Uzyskano nastepujace wyniki: Tablica 8 Dawka (mg/kg) zwierzeta kontrolne 50 100 200 Wydalanie moczu % 40 55 80 95 137 124 Na-l" (meq/l.) 27,3 24,8 43,0 55,6 71,3 78,0 Kr (meq/l.) 18,5 ,3 17,5 ,0 14,3 ,8 stosunek Na+/K+ 1 1,09 1,66 2,50 3,37 3,34 Powyzsze dane wykazuja, ze L 9552 ma bardzo korzystny wskaznik wydalania sodu, co jest nie- 65 zwykle wazne przy leczeniu nadcisnienia.102 695 9 Przeprowadzono równiez badania farmakologicz¬ ne dla wykazania, ze L 9552 nie oddzialywuje na zwoje nerwowe. 1) Odnotowano cisnienie tetnicze i napiecie mi- gotki uspionego kota, po czym zbadano reakcje skurczowa migotki na dozylna injekcje adrenaliny i pobudzeniu elektrycznoscia wlókna przedzwojo- wego szyjnego nerwu wspólczulnego. Stwierdzono, ze 2 dozylne dawki 5 mg/kg L 9552 nie zmieniaja intensywnosci skurczu migotki spowodowanego w wyzej opisany sposób. 2) Dozylna dawke 5 mg/kg L 9552 podano psu uspionemu pentobarbitalem sodu i atropinizowane- mu. Nie stwierdzono zmiany nadcisnieniowego od¬ dzialywania acetylocholiny wprowadzonej do zyly zwierzecia. Natomiast oddzialujaca na zwoje ner¬ wowe substancja taka jak penthonium znosila nad- cisnieniowe oddzialywanie acetylocholiny. Oznaczenie toksycznosci ostrej przeprowadzono na szczurach i myszach poddanych obserwacji w ciagu 12 dni po jednorazowym podaniu. Uzyskano nastepujace wyniki: Tablica 9 Zwierzeta mysz szczur Podanie dootrzewnowe dozoladkowe dootrzewnowo dozoladkowo LD (mg/kg) | LD0 250 80 1100 LD50 70 700 200 1900 LD95 110 1250 350 2500 W odniesieniu do dozoladkowych dawek substan¬ cji czynnej wielkosci 50 mg/kg i 100 mg/kg, wywo¬ lujacych wyzej opisane skutki, powyzsze wartosci przedstawiaja sie bardzo korzystnie, wykazuj.ac istnienie bardzo szerokiego marginesu bezpieczen¬ stwa miedzy dawka toksyczna a lecznicza. Dla celów leczniczych zwiazki o wzorze 1 poda¬ wac sie bedzie zwykle w postaci kompozycji far¬ maceutycznej zawierajacej jako skladnik czynny co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 lub sól tego zwiazku z dopuszczalnym w farmacji kwasem, lacznie z dopuszczalnym w farmacji nosnikiem. Dla celów klinicznych korzystne jest formulo¬ wanie kompozycji w dawki jednostkowe odpowied¬ nio do pozadanego sposobu podawania, np. w do¬ ustne tabletki lub kapsulki. Przyklad I. Póltoraszczawian 2-(2-etylo-3- benzofuranylo)-N- (2-morfolinoetylo) acetamidok- symu. a) Wytwarzanie 2-{2-etylo-3-benzofuranylo) ace¬ tamidoksymu. Do roztworu 37,4 g (0,55 mola) ety- lanu sodu w 350 ml metanolu dodaje sie 38,2 g (0,55 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i mie¬ sza calosc do calkowitego rozpuszczenia. Po doda¬ niu 92,6 g (0,50 mola) 2-etylo-3-cyjanometyloben- zofuranu w 200 ml metanolu kontynuuje sie mie¬ szanie w ciagu 16 godzin, po czym w ciagu 3 go¬ dzin utrzymuje sie roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. Eterowy rozwtór przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odbarwia weglem aktywnym. ? Przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru otrzymuje sie 99,7 g chlorowodorku 2-(2-etylo-3- benzofuranylo) acetamidoksymu. Produkt przekry- stalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z meta¬ nolem. Wydajnosc 78,3*/o, temperatura topnienia 158—161°C. Tym samym sposobem z odpowiednich substra- tów otrzymuje sie nastepujace zwiazki podane w tablicy 10. Tablica 10 Zwiazek 2- (2-metylo -3-benzofu- ranylo)-acetamidoksym chlorowodorek 2-(2-me- tylo-3-benzofuranylo) a- cetamidoksymu chlorowodorek 2 - (2-n- propylo-3 - benzofurany- Io)acetamidoksymu chlorowodorek 2 - (2-n- -butylo-3 - benzofurany¬ lo) acetamidoksymu chlorowodorek 2 -(2-izo- butylo- 3-benzofuranylo) acetamidoksymu chlorowodorek 2-/2- (2- -butylo) -3-benzofurany- lo/acetamidoksymu chlorowodorek 2- (2-ety- lo -5 -chloro-3-benzofu- ranylo)acetamidoksymu 2 - (2-fenylo-3-benzofu- ranylo)aeetamidoksym chlorowodorek 2- (2-fe¬ nylo - 3 -benzofuranylo) acetamidoksymu Temperatura topnienia °C 1 131—133 (octan etylu/e¬ ter naftowy 30/40°C) 190^194 (z rozkladem) (izopropanol/eter etylo¬ wy) 146—150 (keton mety- loetyIowy/eter etylowy) 128—131 (keton mety- loetyIowy/eter etylowy) 143—145 (octan etylu/etanol) 182—185 (z rozkladem) (keton metyleoetyIowy/ /etanol/eter) 196^199 (z rozkladem) (izopropanol) 143—145 * 203—205 (z rozkladem) (izopropanol) b) Wytwarzanie 3-(2-etylo-3-benzofuranylome- tylo)-l,2,4-^2-oksadiazolonu-5. Do roztworu 13,6 g (0,2 mola) etylanu sodu w 250 ml absolutnego eta¬ nolu dodaje sie przy mieszaniu 25,47 g (0,1 mola) chlorowodorku 2- (2-etylo-3-benzofuranylo) aceta¬ midoksymu. Z kolei dodaje sie 23,6 g (0,2 mola) bezwodnego weglanu dwuetylu i w ciagu 24 go¬ dzin utrzymuje mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roztwór pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór wytrzasa sie z eterem, rozdziela fazy, a faze wodna zakwasza rozciencze^ nym kwasem solnym. Wytracony osad przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 20 g 3-(2-etylo-3-benzofuranylometylo)- -l,2,4-J2-oksadiazolonu-5, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym (40/ /60°C). Wydajnosc 81,9*/», temperatura topnienia 156—159°C. - Tym samym sposobem z odpowiednich substra- tów otrzymuje sie nastepujace zwiazki podane w tablicy 11. 40 45 50 55 60102 695 Tablica 11 Zwiazek 3- (2-metylo- 3-benzofurany- lometylo)-l,2,4- ^2 -oksadia- zolon-5 3- (2-n-propylo- 3-benzofu- ranylornetylo) -1,2,4- A2-ok- sadiazolon-5 3- (2-izopropylo- 3-benzofu- ranylometylo)- 1,2,4-Zl2 -ok- sadiazolon-5 3- (2-n-butylo- 3-benzofura- nylonietylo) -\,2A-A2 -oksa- diazolon-5 3- (2-izobutylo- 3-benzofura- nylometylo) -1,2,4-Zl2 -oksa- diazolon-5 3-/2- (2-butylo) -3-benzofu- ranylometylo/- 1,2,4-A2 -ok- sadiazolon-5 3- (2-etylo-5-chloro- 3-benzo- furanylometylo) -l,2,4-Zl2-ol^- sadiazolon-5 3- (2-fenylo- 3-benzofurany- lometylo)- \,2A-A2 -oksadia- | zolon-5 Temperatura topnienia °C 162—164 155—157 162—164 157—159 • 134—156 (eter e- tyIowy/eter naf¬ towy 40/80°C) 117—120 (eter e- tyIowy/eter* naf¬ towy 40/80°C) 1169—172 (eter etylowy) 200^203 {etanol) 12 Tablica 12 c) Wytwarzanie 3-(2-etylo-3-benzofuranylomety- lo) -4- (2-morfolinoetylo)-1,2,4-zl2-oksadiazolonu-5. Do naczynia wyposazonego w mieszadlo i aparat Soxhleta polaczony z chlodnica wprowadza sie roz¬ twór 10,5 g (0,043 mola) 3-(2-etylo-3-benzofuranylo- ,metylo)l,2,4-^2-oksadiazolonu-5 w mieszaninie 250 ml bezwodnego acetonu z 50 ml metanolu i 7,1 g (0,051 mola) drobno zmielonego weglanu potasu. Do aparatu Soxhleta wprowadza sie 9,3 g (0,05 mo¬ la) chlorowodorku l-chloro-2-morfolinoetanu. Przy mieszaniu utrzymuje sie mieszanine reak¬ cyjna w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pc odsaczeniu soli, pod zmniej1 szonym cisnieniem odparowuje sie roztwór, a po¬ zostalosc rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje eterem, otrzymujac 15 g 3-(2-etylo-3-benzofuranylometylo) -4- (2-morfolinoetyio) -1,2,4-J2 -oksadiazolonu-5 o temperaturze topnienia 105—106°C. Wydajnosc 97,6°/o. Temperatura topnienia chlorowodorku po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z etanolem wynosi 181—183°. Tym samym sposobem z odpowiednich substra- tów otrzymuje sie nastepujace zwiazki podane w tablicy 12. d) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -N- (2-morfolinoetylo)acetamidoksymu. Do roztworu 7,9 g (0,02 mola) chlorowodorku 3-(2-etylo-3-benzofu- ranylometylo) -4-(2-morfolinoetylo) -l-2,4-zl2-oksa- diazolonu-5 w 70 ml metanolu dodaje sie roztwór 3,2 g (0,08 mola) wodorotlenku sodu w 32 ml wo¬ dy. Calosc utrzymuje sie w ciagu 30 minut w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do 1U po¬ czatkowej objetosci. Dodaje sie 200 ml wody i do¬ prowadza mieszanine reakcyjna do pH 8. Powsta¬ ly roztwór ekstrahuje sie eterem, otrzymujac 5,89 40 50 Zwiazek Temperatura topnienia °C 60 C5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- dwumetyloaminoetylo) -1,2,4- zl2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- dwetyloaminoetylo) -1,2,4- A2 -oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- dwu-n-propyloaminoetylo) -1, 2,4-zl2-oksadiazolonu-5 jednowodzian szczawianu 3- (2-etylo- 3-benzofuranylome- tylo -4-(2-dwu-n-butyloami- noetylo) -1,2,4-J2 -oksadiazo¬ lonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- -pirolidynoetylo) -1,2,4 - A2- oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- -benzofuranyiometylo) -4- (3- pirolidyno-n-propylo) -1,2,4- J2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuTanylometylo) -4- (2- -piperydynoetylo) -1,2,4- A2 -oksadiazolonu-5 chlprowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (3- piperydyno-n-propylo) 1,2,4- zl2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (3- morfolino-n-propylo) 1,2,4-^d2 -oksadiazolonn-5 3- (2-etylo-3-benzofuranylo- metylo)-4- (2-heptametyleno- iminoetylo)-1,2,4-A2 -oksadia- zolon-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- heptametylenoiminoetylo) -1, 2,4-Zl2-oksadiazolonu-5 szczawian 3-(2-etylo-3-benzo- furanylometylo-4- (3-dwu-n- propyloamino-n-propylo) -1,2, 4-^l2-oksadiazolonu-5 dwuchlorowodorek 3- (2-ety- lo-3-benzofuranylometylo) -4 -12 - (4-n-propylopiperazyno) etylo/- 1,2,4-J2 -oksadiazolo¬ nu-5 dwuchlorowodorek 3- (2-ety- lo-3-benzofuranylometylo) -4 -/2-(4-metylopiperazyno) ety- lo/-l,2,4- zl2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-5- chloro- 3-benzofuranylomety- 200—204 (keton metyloetylowy/ izopropanol) 166—169 (keton- metyloetylowy/ izopropanol) 164—166 (octan etylu/aceton) 108—112 (octan etylu) 188—190 (z roz¬ kladem) (izopro¬ panol) 169—<171 (keton metyloetylowy) 177—180 (izopro¬ panol) 172—175 (izopro- panol/eter etylo¬ wy) 119—122 (aceton/l /eter etylowy) 74—75 (eter izo¬ propylowy) 199—201 (octan etylu/alkohol me¬ tylowy) 122—1125 (octan etylu/alkohol me¬ tylowy) 228—232 (z roz¬ kladem) (alkohol izopro¬ pylowy/alkohol metylowy) 230—233 (z roz¬ kladem) (alkohol metylo¬ wy) - 211^214 (z roz- ' kladem)102 695 13 14 cd. tablicy 12 I lo) -4- (2-pirolidynoetylo) -1,2, 4-d2-*oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-5- - chloro- 3 -benzofuranylome- tylo)-4- (2-piperydynoetylo)-l, 2,4-Zl2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-etylo-5- chloro- 3-benzofuranylomety- lo)-4- (2-morfolinoetylo-l,2, 4-Zl2-oksadiazolonu-5 3- (2-metylo- 3-benzofurany¬ lometylo) -4- (2-morfolinoe- tylo) -1,2,4-A2 -oksadiazolon-5 szczawian 3- (2-n-propylo-3- benzofuranylometylo) -4- (2- morfolinoetylo) -1,2,4- Zl2-ok- sadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-izopro- pylo- 3- benzofuranylomety- lo)-4- (2-piperydynoetylo)- 1,2, 4-^l2-oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3-(2-izópropy- lo-3 -benzofuranylometylo)-4- 2-morfolinoetylo) -1,2,4- A2 -oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-n-buty- lo-3-benzofuranylometylo) -4 -(2-piperydynoetylo) -1,2,4- A2 -oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3-(2-n-butylo- -3 - benzofuranylometylo) 4 - - (2-morfolinoetylo) -1,2,4- A2~ -oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3- (2-izobuty- lo-3-benzofuranylometylo) -4- (2-morfolinoetylo)- 1,2,4- A2 oksadiazolonu-5 3- (2-fenylo-3-benzofuranylo- metylo) -4- (2-morfolinoety¬ lo) -l,2,4-/l2-oksadiazolon-5 chlorowodorek 3-(2-fenylo- - 3-benzofuranylometylo) -4- 2-piperydynoetylo)- 1,2,4- A2- oksadiazolonu-5 chlorowodorek 3-/2- (2-n-bu- tylo) -3-benzofuranylometylo/ /-4- (2-morfolinoetylo) -1,2,4- Zl2-oksadiazolonu-5 (alkohol izopro pylowy/metanol) 205—208 (octan etylu/metanol) 225—229 (z roz¬ kladem) (octan etylu/me¬ tanol) 130-132 (eter ety¬ lowy) 145—148 (alkohol izopropylowy) 217—221 (z roz¬ kladem) (metanol /eter etylowy) 211—214 (z roz¬ kladem) (meta¬ nol) 174—176 (izopro- panol/eter ety¬ lowy) 185—188 (izopro- panol/metanol fe¬ ler etylowy) 185—189 (meta¬ nol/eter etylowy 140—142 (etanol) 208—211 (etanol) 211—215 (z roz¬ kladem) (izopro- panol/metanol) g 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) N-(2-morfolinoetylo) acetamidoksymu, co stanowi wydajnosc 89°/o. Suro¬ wy produkt rozpuszcza sie w malej objetosci me¬ tanolu i przy mieszaniu zakwasza metanolowym roztworem 3 g (0,33 mola) kwasu szczawiowego, otrzymujac 8 g póltoraszczawianu 2-(2-etylo-3-ben- zofuranylo)-N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksymu. Wydajnosc 85*/§ temperatura topnienia 163—164°C. Tym samym sposobem z odpowiednich substra- 50 tów otrzymuje sie nastepujace zwiazki podane w tablicy 13. Tablica 13 65 Zwiazek dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (2- dwumetyloaminoetylo) -ace¬ tamidoksymu póltoraszczawian 2- (2-etylo- 3-benzofuranylo) -N-(2-dwu- etyloaminoetylo) -acetamido¬ ksymu dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (2- dwu-n-propyloaminoetylo) a- cetamidoksymu, dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzoiPuranylo) -N- (2- dwu- n-butyloaminoetylo) a- cetaminodoksymu dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (2- pirolidynoetylo) acetamidok¬ symu 2- (2-etylo-3-benzofuranylo)- -N- (3-pirolidyno -n-propylo) acetamidoksym dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (2- piperydynoetylo) acetami¬ doksymu dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (3- piperydyno-n-propylo) aceta¬ midoksymu dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-3-benzofuranylo) -N- (3- morfolino-n-propylo) aceta¬ midoksymu 2- (2-etylo-3-benzofuranylo)- -N- (2-heptametylenoiminoe- tylo)acetamidoksym dwuszczawian 2- (2-etylo-3- benzofuranylo) -N- (3-dwu- -n-propyloamino -n-propylo) acetamidoksymu 2- (2-etylo-3-benzofuranylo)- -N-/2- (4-metylopiperazyno) etylo/acetamidoksym trójchlorowodorek 2- (2-etylo-*- 3-benzofuranylo) -N-/2- (4-n- propylopiiperazyno) etylo/ace- tamidoksymu dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-5-chloro- 3-benzofuranylo) -N- (2-pirolidynoetylo) aceta¬ midoksymu 2- (2-etylo-5-chloro- 3-ben¬ zofuranylo) -N- (2-piperydy- noetylo)acetamidoksym dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo-5-chloro- 3-benzofuranylo) -N- (2-piperydynoetylo) ace¬ tamidoksymu Temperatura topnienia °C 161—163 (keton metyloetylowy/ /izopropanol) 159—161 (z roz¬ kladem) (etanol) 180^184 (z roz kladem) (octan etylu/metanol) 165—168 (octan etylu/metanol) 184—187 (z roz kladem) (keton metyloetylowy/ /izopropanol) 79—82 (n-heksan/ /eter naftowy 40/ /60°C) 181—183 z roz¬ kladem) (octan etylu/izopropa- nol) 171—173 (z roz¬ kladem) (izopro- panol/eter etylo¬ wy) 199—202 (izopro- panol/eter etylo¬ wy) 79—81 (n-heksan) 123—126 (z roz¬ kladem) (octan e- tylu/metanol) 121—123 (etanol/ /woda) \ 161—165 (etanoUJ /eter etylowy) 210—213 (z roz¬ kladem) (izopro¬ panol) 118—120 (eter na¬ ftowy 40/80°C) 157—160 (z roz¬ kladem) (octan e- tylu/metanol)102 695 cd. tablicy 13 2-- (2-etylq- 5-chloro-3-benzo- furanylo) -N- (2-morfolino- etylo)acetamidoksym dwuchlorowodorek 2- (2-ety- lo- 5-chloro-3-benzofuranylo) -N- (2-morfolinoetylo)- aceta- midoksymu - póltoraszczawian 2- (2-mety- lo-3-benzofuranylo) -N- (2- morfolinoetylo) acetamidok- symu póltoraszczawian 2- (2-n-pro- pylo-3-benzofuranylo) -N- (2- morfblinoetylo) acetamidok- symu dwuchlorowodorek 2- (2-izo- propylo-3-benzofuranylo) -N- (2-pirolidynoetylo) acetami- doksymu dwuchlorowodorek 2- (2-izo- propylo-3-benzofuranylo) -N- (2-piperydynoetylo) acetami- doksymu dwuchlorowodorek 2- (2-izo- propylo-3-benzofuranylo) -N- (2-morfolinoetylo) acetamido- ksymu 2- (2-n-butylo- 3-benzofura- nylo) -N- (2-piperydynoety- lo)acetamidoksym póltoraszczawian 2- (2-n-bu- tylo-3-benzofuranylo) -N- (2- morfolinoetylo) acetamidok- symu dwuchlorowodorek 2- (2-izo- butylo- 3-benzófuranylo) -N- (2-morfolinoetylo) acetami- doksymu dwuchlorowodorek 2-/2-(2-n- butylo) -3-benzofuranylo/-N- (2-morfolinoetylo) acetamido- ksymu póltoraszczawian 2- (2-feny- lo-3-tenzofuranylo/- N- (2- morfolinoetylo) acetamido- ksymu 2- (2-fenylo-3-benzofuranylo) -N- (2-piperydynoetylo) ace- tamidoksym 110—1112 (eter na¬ ftowy 60/80°C) 122—126 z roz¬ kladem) (octan e- tylu/metanol) 148—150 (z roz¬ kladem) (meta¬ nol/eter etylowy) 162—164 (z roz¬ kladem) (meta nol) -201—202 (z roz¬ kladem) (izopro- panol) 180—184 (octan etylu/izopropa- nol) 196—199 (z roz¬ kladem) (aceton/| /izopropanol) 72/74 (eter nafto¬ wy 40/80°C) 115 (z rozkladem) (metanol) 172—174 (etanol/ /eter etylowy) 197—199 (z roz kladem) (izopro¬ panol) 157—159 (etanol) 162^164 (eter) Przyklad II. 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2,2- dwumetylo-N-(2-morfolinoetylo)acetamidoksym. a) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -2- metylopropionitrylu. Do zawiesiny 17,2 g (0,44 mo¬ la) amidku sodu w 250 ml bezwodnego eteru etylowego wkrapla sie, przy mieszaniu, roztwór 37 g (0,2 mola) 2-etylo-3-cyjanometylobenzofuranu w 200 ml bezwodnego eteru etylowego. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wkrapla roztwór 85,2 g (0,6 mola) jodku metylu w 200 ml bezwodnego ete¬ ru etylowego. Nadmiar amidku sodu rozklada sie 40 50 55 60 65 16 mala objetoscia wody, a otrzymany roztwór wyle¬ wa do wody. Otrzymany roztwór wodny ekstrahu¬ je sie eterem, otrzymujac 22,45 g 2-(2-etylo-3-ben- zofluranylo) -2-metylopropionitrylu. Wydajnosc 52,7*Vo, temperatura wrzenia 95—100°C (0,03 mm Hg). b) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -2,2- dwumetyloacetamidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -2-metylopropionitry¬ lu^sposobem opisanym w przykladzie I (a), stosujac po 1,5 mola chlorowodorku hydroksyloaminy i me¬ tylami sodu na mol 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2- metylopropionitrylu i prowadzac reakcje w ciagu 72 godzin. Wydajnosc 41°/o, temperatura topnienia 118—120°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu z lekkim eterem naftowym. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku:^189—192 po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu, izo- propanolu i eteru etylowego. c) Wytwarzanie 3-/1- (2-etylo-3-benzofuranylo)- l-metylo-l-etylo/-i;2,4-Zl2-oksadiazolonu-5. Zwiazek otrzymuje sie z chlorowodorku 2-(2-etylo-3-benzo- furanylo)-2,2-dwumetyloacetamidoksymu, sposobem opisanym w przykladzie I (b). Temperatura topnie¬ nia 153^156°C. d) Wytwarzanie 3-/l-(2-etylo-3-benzofuranylo)-l- metylo-l-etylo/-4- (2-morfolinoetylo) -1,2,4-Zl2-ok- sadiazolonu-5. Zwiazek otrzymuje sie z 3-/l-(2-ety- lO-3-benzófuranylo) -1-metylo-l-etylo/-1,2,4- .d2-ok- sadiazolonu-5, sposobem opisanym w przykladzie I (c). Temperatura topnienia chlorowodorku: 215— 219°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny ketonu metyloetylowego, alkoholu izopropylowego i eteru etylowego. Tym samym sposobem, z odpowiednich substra- tów otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3-/1- (2-etylo-3-benzofuranylo) -1-mefylo-l-etylo/ /-4-(2-piperydynoetylo) 1,2,4-42-oksadiazolon-5. chlorowodorek; temperatura topnienia 209—213°C (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu, izopropanolu i eteru etylowego. e) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2,2- dwumetylo-N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z chlorowodorku 3-/1-(2- etylo- 3-benzofuranylo) -l-metylo-l-etylo/-4- (2- morfolinoetylo) -1,2,4-zI2-oksadiazolonu-5 sposobem opisanym w przykladzie I (d). Temperatura topnie¬ nia 110—112° C po przekrystalizowaniu z n-hek- sanu. Tym samym sposobem, z odpowiednich substra- tów otrzymuje sie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2,2- dwumetylo-N- (2-piperydynoetylo) acetamkioksym. Temperatura topnienia 94—97°C po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny eteru etylowego z eterem naf¬ towym o temperaturze wrzenia 40—60°C. Przyklad III. 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2- etylo-N-(2-morfolinoetylo)acetamidoksym. a) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) bu- tyronitrylu. Do roztworu 18,52 g (04 mola) 2-etylo- 3-benzofuranylo)acetonitrylu w 200 ml suchego ete¬ ru wkrapla sie przy mieszaniu 8,3 g (0,106 mola) 50*/« zawiesiny amidku sodu w toluenie, rozpusz¬ czonej w 50 ml eteru etylowego. Mieszanine utrzy¬ muje sie w ciagu godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie doprowadza do17 temperatury pokojowej i przy mieszaniu wkrapla do niej roztwór 23 g (0,1475 mola) jodku etylu w 100 ml eteru etylowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i oziebia. Nadmiar amidku sodu ostroznie rozklada sie mala objetoscia wody i wylewa mieszanine do wody. Nitryl ekstrahuje sie eterem. Wydajnosc 75%, temperatura wrzenia 115—117°C (0,5 mm Hg). b) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)buty- ramidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z 2-(2-etylo- 3-benzofuranylo)butyronitrylu, sposobem opisanym w przykladzie I (a). Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku 160—163°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu. c) Wytwarzanie 3-/l-(2-etylo-3-benzofuranylo)-l- propylo/-l,2,4-zl2-oksadiazolonu-5. Zwiazek otrzymu¬ je sie z 2-(2retylo-3-benzofuranylo)butyramidoksy- mu, sposobem opisanym w przykladzie I (b). Tem¬ peratura topnienia 130—132°C po przekrystalizo¬ waniu z eteru etylowego i eteru naftowego 40/60°C. d) Wytwarzanie 3-/l-(2-etylo-3-benzofuranylo)-l- propylo/-4- (2-morfolinoetylo) 1,2,4-Zlf-oksadiazolo- nu-5. Zwiazek otrzymuje sie z 3-/l-(2-etylo-3-ben- zofuranylo) -l-propylo/-l,2,4- ^2-oksadiazolonu-5, sposobem opisanym w przykladzie I (c). Tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 185—188°C po prze¬ krystalizowaniu z izopropanolu. e) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -2- -etylo- N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z 3-/l-(2-etylo-3-benzofura- nylo)-l-propylo/-4- (2-morfolinoetylo) -1,2,4-Zl2-ok- sadiazolonu-5, sposobem opisanym w przykladzie I (d). Temperatura topnienia póltoraszczawianu 139— 141°C (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z izo¬ propanolu. Przyklad IV. 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-2- metylo-N-(2-morfolinoetylo)acetamidoksym. a) Wytwarzanie propionianu 2-(2-etylo-3-benzo- furanylo)metylu. Do 500 ml cieklego amoniaku do¬ daje sie przy mieszaniu kolejno 1 g azotynu zela¬ zowego i 6,35 g (0,276 gramoatoma) sodu. W ciagu minut kontynuuje sie mieszanie, po czym wkrapla roztwór 54,5 g (0,25 mola) octanu (2-etylo- 3-benzofuranylo)metylu w 50 ml suchego eteru ety¬ lowego. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 2 go¬ dzin, po czym wkrapla roztwór 39 g (0,275 mola) jodku metylu w 50 ml suchego eteru. W ciagu 2 godzin, przy mieszaniu doprowadza sie miesza¬ nine reakcyjna do temperatury pokojowej. Do bra- zowawo zabarwionej pozostalosci dodaje sie 100 g chlorku amonu, po czym 4 lub 5 krotnie ekstrahu¬ je eterem etylowym. Faze organiczna oddziela sie, przemy.wa woda i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 21,4 g propionianu 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)-me- tylu. Wydajnosc 37%, temperatura wrzenia 100°C (0,4 mm Hg), b) Wytwarzanie kwasu 2-(2-etylo-3-benzofura- nylo)propionowego. Do roztworu 12 g (0,215 mola) wodorotlenku potasu w mieszaninie 240 ml wody i 120 ml metanolu dodaje sie 41,6 g (0,179 mola) propionianu 2- (2-qLylo-3-benzofuranylo) metylu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na lazni wodnej i odparowuje metanol. Wodny roztwór za- 2 695 18 kwasza sie kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Eterowy roztwór suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 39 g kwasu 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) pro- pionowego. Wydajnosc 90%, temperatura topnienia 62—64°C po przekrystalizowaniu z eteru naftowe¬ go 40/60°C. c) Wytwarzanie 2-(2-etylOT3-benzofuranylo)pro- pionamidu. Roztwór 35,1 g (0,161 mola) kwasu 2-(2- etylo-3-benzofuranylo) propibnowego w 100 ml chlorku tionylu miesza w ciagu 12 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie w ciagu godziny w temperaturze lazni wodnej. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie- niem, a powstaly chlorek 2-(2-etylo-3-benzofura- nylo)propionylu rozpuszcza w 100 ml suchego ete¬ ru. Roztwór wkrapla sie do 500 ml eteru etylo¬ wego wysyconego suchym amoniakiem. Calosc miesza sie w ciagu godziny, po czym pozostawia w spoczynku w ciagu 12 godzin. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac 35 g 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)propiona- midu. Wydajnosc 100%, temperatura topnienia 84— 87°C po przekrystalizowaniu z n-heksanu. d) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) pro- pionitrylu. Roztwór 35 g (0,16 mola) 2-(2-etylo-3- benzofuranylo) propionamidu w 500 ml toluenu utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obecnosci P205. Faze or¬ ganiczna zdekantowuje sie, a pozostalosc ostroznie rozklada woda z lodem i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodu i laczy z faza toluenowa. Rozpuszczal¬ niki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji, otrzymujac 23,8 g 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)pro- pionitrylu. Wydajnosc 74,4%, temperatura wrzenia 105°C (0,2 mm Hg). e) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) pro- pionamidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z 2-(2- etylo-3-benzofuranylo) propionitrylu, sposobem o- pisanym w przykladzie II (b). Temperatura topnie¬ nia chlorowodorku 152—155°C po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny acetonu z eterem etylowym. f) Wytwarzanie 3-(l-)2-etylo-3-benzofuranylo(-l- etyio)-l,2,4-J2-oksadiazolomiT5. Zwiazek otrzymuje sie z 2-(2-etylo-3-benzofuranylo)propionamidoksy- mu, sposobem opisanym w przykladzie I (b). Tem¬ peratura topnienia 110—113°C po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny eteru etylowego z eterem naf¬ towym 40/60°C. g) Wytwarzanie 3-/l-(2-etylo-3-benzofuranylo)-l- „ etylo-4-(2-morfolinoetylo) -l,2,4-Zl2-oksadiazolonu-5. 55 Zwiazek otrzymuje sie z 3-(l-)2-etylo-3-benzofura- nylo(-l-etylo)-l,2,4- A2 -oksadiazolonu-5, sposobem opisanym w przykladzie I (c). Temperatura topnie- nienia 132—f135°C po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny izopropanolu z eterem izopropylowym. 60 h) Wytwarzanie 2-(2-etylo-3-benzofuranylo) -2- metylo -N- (2-morfolinoetylo) acetamidoksymu. Zwiazek otrzymuje sie z 3-/l-(2-etylo-3-benzofura- nylo)-l-etylu/-4- (2-morfolinoetylo) -1,2,4-^2 -oksa¬ diazolonu-5, sposobem opisanym w przykladzie I 65 (d). Temperatura topnienia 112—115° C po prze-102 695 19 20 krystalizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem naftowym 40/60°C. Temperatura topnienia póltora- szczawianu 132—135°C (z rozkladem) po przekry- stalizowaniu z mieszaniny metanol-eter etylowy. PL PL PL PL PL PL PL