NO142101B - Avtrekkslykt med stillbar tallerkenventil - Google Patents

Abstract

Avtrekkslykt med stillbar tallerkenventil.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av />' -dimethylaminoethylethere av alkylfenyl-(2-pyridyl)-carbinoler med psychotrop virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye (3-dimethylaminoethylethere av alkylfenyl-(2-pyridyl)-carbinoler med psychotrop

virkning og med den generelle formel:

i hvilken R, betegner en alkylgruppe med

høyst 6 carbonatomer og symbolene fra og

med R2 til og med Rr, betegner hvert et

hydrogenatom eller en alkylgruppe med

høyst 4 carbonatomer, idet gruppene R,—

R-, tilsammen inneholder minst 3 carbonatomer. Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av salter av sådanne forbindelser.

Disse forbindelser tilhører klassen aryl-pyridylcarbinoletherne. Forskjellige repre-sentanter for denne klasse er kjent fra litteraturen. Således beskrives i U.S. patentskrift nr. 2 606 193 forbindelser som til-svarer den generelle formel:

i hvilken Ar betegner en fenylgruppe som kan være substituert med alkylgrupper eller alkoxygrupper, n er et helt tall fra 1 til 4 og X blant annet kan være en mono- eller dialkylaminogruppe. I patentskriftets eksempel 1 nevnes som utgangsmateriale for fremstilling av ethere 2,4-dimethylfenyl-2-pyridylcarbinol. Disse ethere angis å være verdifulle antispasmodiske midler, anti-histaminmidler og antiallergiske midler.

Engelsk patentskrift nr. 651 710 angår forbindelser med den generelle formel:

s\ -r

I II I / I H- C-0-CK.-CH..-N N I \

Ar

er kjent fra U.S. patentskrift nr. 2 606 195. 1 denne generelle formel er R et hydrogenatom, Ar en tolylrest, mens de fri valenser på nitrogenatomet kan betegne alkylgrupper med høyst 3 carbonatomer. I dette patentskrift angis at vedkommende forbindelser lar seg anvende til bekjempelse av og nedsettelse av fysiologiske virkninger av histamin og andre allergiske stoffer.

Videre kan nevnes U.S. patentskrift nr. 2 662 891, 2 606 190 og 2 534 238 i hvilke mere eller mindre lignende forbindelser beskrives som antiallergiske midler.

Det forholder seg slik at den i fenylkjernen ikke substituerte forbindelse av (3-dimethylaminoethyletheren av fenyl-(2-pyridyl)-carbinol har en sterk antihist-amin virkning.

Der ble nu funnet det overraskende forhold at denne anthihistaminvirkning og til og med den spasmolytiske virkning prak-tisk talt forsvinner når alkylgrupper i fenylkjernen substitueres (hva der således står i motsetning til angivelsene i ovenfor-nevnte patentskrifter), mens andre terapeutiske virkninger i sterk grad kommer i forgrunnen. I særdeleshet har det vist seg at forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og som har en alkylgruppe med høyst 6 carbonatomer i fenylrestens ortho-stilling og eventuelt også inneholder ytterligere alkylgrupper med høyst 4 carbonatomer, slik at summen av carbonatomene i de i fenylkjernen substituerte alkylgrupper er minst 3, har en bestemt analgetisk virkning, forhøyer blod-trykket og/eller har en diuretisk virkning. Det er imidlertid meget viktig at disse forbindelser har en sterk innflytelse på metabolismen i hjernens vev, og at i særdeleshet amin osyrer-stof f vekselen i hjernevevet påvirkes av disse forbindelser. Ån-dedrettet hemmes, hva der fremgår av nedsettelsen av oxygenforbruket ved me-tabolisme i rotters hjerne, under aerobe betingelser, mens totalkonsentrasjonen av y-amino-smørsyrer (GABA) og/eller glutaminsyre øker. Da begge disse aminosyrer spiller en ytterst viktig rolle i sentralner-vesystemet, er en forhøyelse av deres kon-sentrasjon i hjernevevet av overordentlig stor betydning. Dette fremgår også av at andre farmasøytiske midler som har fått stor betydning i terapien, utøver en lignende innvirkning på aminosyrestoffveks-leren som forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Som ek-semplér kan nevnes Orphenadrin ((3-di-methylaminoethyl-2-methyl-benzhydryl-ether) og Chlorpromazin (10-(3'-dimethyl-aminopropyl)-3-klorfenothiazin) som ifølge Nauta c.s. (The Lancet 1958, sider 591— 592) frembringer en økning på syv ganger av mengden av glutaminsyre og en økning på mere enn ti ganger av mengden av GABA i inkubasjonsmediet. Sammenhen-gen mellom innvirkningen på aminosyre-stoffvekselen og den psychotrope virkning av visse terapeutiske midler, er ennu ikke helt oppklart, men der synes ikke å være noen tvil om at der er en sammenheng.

Den undersøkelsesmetode som ble anvendt for å prøve innvirkning av forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på metabolismen i rotters hjerne, og særlig på konsentrasjonen av GABA og glutaminsyre, er i det vesentlige den metode som er beskrevet av Ernsting (J. of Neurochem. 15, 121—127 (1960)).

I nedenstående tabell I ble mengdene av aminosyrer bestemt ved hjelp av spe-sielle kromatografiske metoder. Som inku-basjonsvæske ble valgt den puffer som også er beskrevet av Ernsting (på et annet sted enn i den ovenfor anførte litteratur). Som substrat ble anvendt D-glukose i en slutt-konsentrasjon på 0,02 mol. Sluttkonsentra-sjonen for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble fastsatt til 0,002 mol. I nedenstående tabell er også kontrollverdier oppført.

Av denne tabell fremgår at mediene ved anvendelse av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder mere GABA og glutaminsyre enn ved anvendelsen av de forskjellige monomethyl- og dimethyl-forbindelser. Både ved økning av antallet av alkylgrupper og ved å velge større alkylgrupper forbedres resultatene. I kontroll-forsøkene for medium og vev viser det seg at innholdet av GABA og glutaminsyre er omtrent lik de innhold av disse forbindelser som ble funnet umiddelbart etter obduk-sjonen.

Det karakteristiske hovedtrekk ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av ethere som definert i det foregående, er at man forethrer en carbinol med den generelle formel:

eller et funksjonelt derivat av en sådan carbinol, med (3-dimethylaminoethanol eller et funksjonelt derivat av sistnevnte forbindelse og eventuelt overfører de herved erholdte ethere i sine salter.

I en foretrukken utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsetter man carbinolen med den ovenstå-ende formel med |3-dimethylaminoethyl-klorid.

I litteraturen beskrives forskjellige metoder til fremstilling av disse carbinoler. Der kan f. eks. nevnes reduksjon av de tilsvarende ketoner ifølge Tschitschibabin (Ber. 37, 1371 (1904)), omsetning av et arylaldehyd med 2-pyridylmagnesiumbro-mid ifølge Overhoff og Proost, (Ree. Trav. chim. 57, 179—189 (1938)) og omsetning av pyridin med et aromatisk aldehyd under innvirkning av en katalysator som beskrevet i Emmert og Assendorf (Ber. 72 B, 1188, (1939)).

Fortrinsvis anvender man følgende

metode:

I en 2-liters trehalset kolbe med dråpetrakt, tilbakeløpskjøler og røreverk anbringes 0,55 gramatomer magnesiumspon. Derpå tilsetter man 0,05 mol arylbromid oppløst i 30 ml vannfri ether. Etterat reaksjonen er satt igang, tildryppes 0,45 mol arylbromid i 150 ml vannfri ether.

Reaksjonsblandingen holdes på en sådan temperatur at etheren stadig koker sterkt. Når reaksjonen er avsluttet, avkjø-les blandingen til 0° C. Derpå tilsettes i løpet av 1 time 0,5 mol nylig destillert 2-pyridinaldehyd, og reaksjonsblandingen omrøres kraftig. Etterat reaksjonen er avsluttet, koker man i ytterligere ca. 1 time

under tilbakeløpskjøling. Derpå avkjøles

reaksjonsblandingen, og reaksjonsproduk-tet spaltes ved å helle blandingen i 200 ml vann som inneholder 60 g ammoniumklorid. Etherskiktet skilles fra det vandige skikt, og sistnevnte skikt ekstraheres to ganger med ether. Etherekstraktene blan-des og ekstraheres tre ganger med 50 ml 10 pst.'s saltsyre. Saltsyreekstraktet nøy-traliseres med natriumcarbonat og ekstraheres tre ganger med ether. Etherekstrak-tet vaskes med vann og befries derpå for vann med vannfritt kaliumcarbonat. Det inndampes derpå og man bringer carbinolen til å krystallisere. Eventuelt kan den renses ytterligere ved omkrystallisasj on fra en blanding av ether og petrolether.

I påfølgende tabell II er oppført data angående de på denne måte erholdte alkylfenyl-(2-pyridyl)-carbinoler som altså tjener som mellomprodukter.

For terapeutisk anvendelse kan forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på vanlige måter opp-arbeides til preparater av normal art.

I det nedenstående beskrives som ek-sempler fremstilling av et utvalg av slutt-produktene ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1.

a. Magnesiumspon i en mengde av 3,4 gram anbringes i en 2-liters trehalset flaske utstyrt med en dråpetrakt, en tilbakeløps-kondensator og en rører. Derpå tilsettes en oppløsning av 10,6 g 2,6-diethylbrom-benzen i 30 ml vannfri ether. Etter at reaksjonen er startet ved forsiktig oppvarm - ning av flasken, tilsettes 95,9 g 2,6-diethyl-brombenzen i 150 ml vannfri ether dråpe-vis, under omrøring, med en slik hastig-het at etheren fortsetter å koke under til-bakeløpskjøling. Etter at reaksjonen er avsluttet, fortsettes oppvarmningen under tilbakeløpskjøling i ytterligere 30—60 minutter på et vannbad. Vannbadet erstattes derpå med et isbad, hvorved reaksjonsblandingen kjøles til 0° C. Ved denne temperatur tilsettes der i løpet av 1 time under kraftig omrøring 53,5 g 2-pyridinalde-hyd i 200 ml vannfri ether. Herved dannes en gulbrun utfelning. Etter endt tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen under til-bakeløpskjøling i 30 minutter på vannbad, kjøles til 0° C og skilles med en iskold opp-løsning av 60 g ammoniumklorid i 200 ml vann. Etherskiktet separeres fra det vandige skikt, og det sistnevnte ekstraheres to ganger med ether. De sammenslåtte etherskikt vaskes derpå to ganger med vann, hvoretter de ekstraheres tre ganger med 50 ml 10 pst. saltsyre. Det rødlig-brune ekstrakt nøytraliseres med natriumbicar-bonat og ekstraheres derpå tre ganger med ether. Etter å være vasket med vann og tørket med vannfritt kaliumkarbonat inndampes ether oppløsningen, hvorved 2,6-diethylfenyl- (2-pyridyl) -carbinolen utkry-stalliserer. Smeltepunktet for den frie base er 42° C. Utbyttet: 67 pst.

b. I en trehalset flaske utstyrt med en rører, tilbakeløpskondensator og dråpetrakt oppløses 25,9 g 2,6-diethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol i 200 ml vannfritt toluen, hvoretter 15 ml toluen avdestilleres. Oppløsningen kjøles derpå til 0° C på et is-salt-bad, og 5,7 g natriumamid tilsettes. Blandingen oppvarmes deretter til 100° C under rolig omrøring. Herunder skjer en kraftig utvikling av ammoniakk. Oppløs-

ningen antar en dyp blå til rødlig-brun farve .Oppvarmningen fortsettes i ca. 4 timer inntil utviklingen av ammoniakk er opphørt. Ytterligere 5,7 g natriumamid tilsettes og derpå, ved 0° C, 20,3 g dimethyl-aminoethylklorid-hydroklorid. Det utvik-les ammoniakk. Temperaturen økes til 100° C under omrøring i ca. 1 time og reaksjonsblandingen holdes ved denne temperatur i 14—16 timer. Den kjøles deretter til romtemperatur, og 100 ml vann tilsettes. Toluenskiktet fraskilles og vaskes en gang med vann, tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og destilleres. Etter at innholdet av (3-dimethylaminoethyl-2,6-diethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinolether i destillatet er bestemt ved titrering, oppløses denne i vannfritt ethylacetat, og den beregnede mengde av alkoholisk saltsyreoppløsning som er nødvendig for å danne mono-HCl-saltet, tilsettes. Smeltepunktet for mono-HCl-saltet av (3-dimethylaminoethyl-2,6-diethylf enyl-(2-pyridyl)-carbinolether er 151° C. Kokepunktet for den frie base: 172—174° C/2 mm. Utbytte: 30 pst.

Eksempel 2.

Samme fremgangsmåte benyttes som den beskrevet i eksempel 1 a, men en ekvivalent mengde av 2-isopropylbrombenzen anvendes i stedet for 2,6-diethylbrombenze-net. Det erholdes 2-isopropylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol i 62 pst. utbytte. Den frie base smelter ved 77° C.

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 b, men hvor der imidlertid anvendes en tilsvarende mengde av 2-isopropylf enyl- (2-pyridyl) -carbinol i stedet for 2,6-diethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinolen, erholdes mono-HCl-saltet av p-dimethylaminoethyl-2-isopropyl-fenyl-(2-pyridyl)-carbinolether i 30 pst. utbytte. Smeltepunkt 173—174° C.

Eksempel 3.

Samme fremgangsmåte benyttes som den beskrevet i eksempel 1 a, men en ekvivalent mengde av 2-tert.butylbrombenzen anvendes i stedet for 2,6-diethylbromben-zenet. Det erholdes 2-tert.butylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol i 51 pst. utbytte. Den frie base smelter ved 111° C.

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 b, men hvor der imidlertid anvendes en tilsvarende mengde 2-tert.butylf enyl- (2-pyridyl) -carbinol i stedet for 2,6-diethylfenyl- (2-pyridyl) - carbinolen, erholdes mono-HCl-saltet av p-dimethyl-aminoethyl-2-tert.butylfenyl-(2-pyridyl)-carbinolether i 41 pst. utbytte. Smeltepunkt: 186—187° C.

Eksempel 4.

Samme fremgangsmåte benyttes som den beskrevet i eksempel 1 a, men en ekvivalent mengde av 2,6-diisopropylbromben-zen anvendes i stedet for 2,6-diethylbrom-benzenet. Det erholdes 2,6-diisopropylfe-nyl-(2-pyridyl)-carbinol i 47 pst. utbytte. Den frie base smelter ved 102° C.

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 b, men hvor der imidlertid anvendes en tilsvarende mengde 2,6-diisopropylf enyl- (2-pyridyl) -carbinol i stedet for 2,6-diethylf enyl-(2-pyridyl) - carbinolen, erholdes mono-HCl-saltet av p-dimethylaminoethyl-2,6-diisopropylfe-nyl-(2-pyridyl)-carbinolether i 46 pst. utbytte. Smeltepunkt: 156—157° C.

Eksempel 5.

Samme fremgangsmåte benyttes som den beskrevet i eksempel 1 a, men en ekvivalent mengde av 2,4,6-trimethylbromben-zen anvendes i stedet for 2,6-diethylbrom-benzenet. Det erholdes 2,4,6-trimethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol i 40 pst. utbytte. Den frie base smelter ved 65° C, hydrokloridet ved 188—190° C.

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 b, men hvor der imidlertid anvendes en ekvivalent mengde 2,4,6-trimethylfenyl- (2-pyridyl) -carbinol i stedet for 2,6-diethylf enyl-(2-pyridyl)-carbinolen, erholdes mono-HCl-saltet av p-dimethylaminoethyl-2,4,6-trimethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinolether i 42 pst. utbytte. Smeltepunkt 173—174° C.

Eksempel 6.

Samme fremgangsmåte benyttes som den beskrevet i eksempel 1 a, men en ekvivalent mengde av 2,3,5,6-tetraethylbrom-benzen anvendes i stedet for 2,6-diethyl-brombenzenet. Det erholdes 2,3,5,6-tetra-methylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol i 20 pst. utbytte. Den frie base smelter ved 104° C, hydrokloridet ved 187—188° C.

Ved samme fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1 b, men hvor der imidlertid anvendes en tilsvarende mengde av 2,3,5,6-tetramethylf enyl- (2-pyridyl) - carbinol i stedet for 2,6-diethylfenyl-(2-pyridyl)-carbinolen, erholdes mono-HCl-saltet av p-dimethylaminoethyl-2,3,5,6-tetramethylfenyl- (pyridyl) -carbinolether i 48 pst. utbytte. Smeltepunkt 197° C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye p-dimethylaminoethylethere av alkyl-fenyl-(2-pyridyl)-carbinoler med psychotrop virkning og med den generelle formel: i hvilken R, betegner en alkylgruppe med høyst 6 carbonatomer og symbolene fra og med R^ til og med R„ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med høyst 4 carbonatomer, idet gruppene R,—R-, tilsammen inneholder minst 3 carbonatomer, samt salter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man forethrer en carbinol med den generelle formel: eller et funksjonelt derivat av denne forbindelse med p-dimethylaminoethanol eller et funksjonelt derivat av sistnevnte forbindelse og eventuelt overfører de erholdte ethere i sine salter.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man omsetter carbinolen med formel (II) med p-di-methylaminoethylklorid.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender 2,3,5,6-tetramethyl-f enyl- (2-pyridyl) -carbinol.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender 2,6-diiso-propylfenyl-(2-pyridyl)-carbinol.