NO123804B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO123804B NO123804B NO1059/68A NO105968A NO123804B NO 123804 B NO123804 B NO 123804B NO 1059/68 A NO1059/68 A NO 1059/68A NO 105968 A NO105968 A NO 105968A NO 123804 B NO123804 B NO 123804B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- dihydropyridine
- dimethyl
- alkyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZIEDOFORWCFI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-nitropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O NKZIEDOFORWCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVALYPJQTSXVHD-UHFFFAOYSA-N COC(CCOC(CC(=O)C)=O)C Chemical compound COC(CCOC(CC(=O)C)=O)C YVALYPJQTSXVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GMVLGJDMPCRIJK-CGZBRXJRSA-N benzyl n-[(2s)-1-[(3-hydroxyoxan-4-yl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC1C(COCC1)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GMVLGJDMPCRIJK-CGZBRXJRSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical class Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- GDOYYMOEBDFFIQ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1CCCO1 GDOYYMOEBDFFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater.
Den sterke økning av coronare gjennomblodsforstyrrelser med deres delvis tungtveiende sykdomsresultater har ført til tall-rike forsøk til å finne virksomme forbindelser for behandling av disse sykdommer. De hittil anvendte handelsvanlige preparater har imidlertid ved coronarinsuffisiens, fremfor alt ved den smertsomme Angina pectoris, ikke alltid vist sikre resultater. I de fleste tilfeller var man her alltid dessuten anvist til anvendelsen av nitriter med deres hjerteavlastende befordrende virkning.
Det er nå blitt funnet at 1,4-dihydropyridinderivater med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer,
R' en med et eller flere oksygenatomer avbrutt eller med en hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og X en pyridyl eller fenylrest som kari være substituert med halogenatomer, 1 til 2 laverealkyl-, laverealkoksy-, nitro-, amino-, acylamino- eller alkylaminogrupper, såvel ved intravenøs inngivning som også peroralt frembringer en tydelig bg langvarig coronar utvidelse med en virkningstid som er overlegen alle kjente handelsprodukter. Coronarvirkningen blir i dyreeksperiment understøttet med en sam-tidig tilstedeværende nitritlignende effekt.
De nye forbindelser fåes idet pyridinaldehyder eller substituerte benzaldehyder omsettes med acylfettsyreestere med formel R-CO-CH2.-COOR', hvori R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R<*> betyr en med et eller flere oksygenatomer avbrutt eller med en hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og med åmmoniakk i et organisk oppløsningsmiddel som metanol eller etanol.
De nye forbindelser er enten i fri form eller som
salter av ikke toksisk uorganiske resp. organiske syrer oppløselige og bestandige i vann.
Det ble riktignok også forsøkt å anvende de enkle
estere (R<*> = alkyl med 1-4 karbonatomer) som coronarmiddel, imidlertid viste denne seg oppløst i vann i form av dens salt som ubestandig.
Eksempel 1.
4-(4'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre metoksy-etylester)-1^4-dihydropyridin.
Man oppvarmer 10,5 crn^.pyridin-4-aldehyd, 31 cm^ aceteddiksyre-3-metoksyetylester (kokepunkt, 90 o C), 30 cmJ 3 alkohol og 11 cnr ammoniakk i noen timer til kokning, frafiltrerer, inndamper noe og får etter avkjøling gule krystaller (22: g) med smp. 130°C.
På analog måte fåes: 4-(3<1->pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-6-metoksyetylester)-l, 4-dihydropyridin, smp. 149 til 150°C.
4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5~di-(karbonsyre-g-metoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 133°C.
Eksempel 2.
4-(3'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-etoksyetylester)-l,4-dihydropyridin.
Etter 6 timers oppvarmning av 10,5 cm^ pyridin3~ aldehyd, 35 g aceteddiksyre-g-etoksyetylester (kpQ 98°C), 11 cm^ ammoniakk og 30 cnr 3 alkohol, fraflltreres, blandes med li.tt eter og avkjøles. Det fåes gule krystaller (36 g) og smp. 136 til 138°C. På analog måte fåes: 4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-etoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 132 til 134°C.
4-(4'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-etoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 158 til l60°C (HCl-salt). Eksempel 3*
4-(3'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-propoksy-etylester)-1,4-dihydropyridin.
10,5 cm^ pyridin-3-aldehyd, .38 g aceteddiksyre-g-propoksy-etylester (kp^'96°C), 50 cm^ alkohol og 11 cm^ ammoniakk oppvarmes i flere timer under tilbakeløp. Deretter frafiltreres, blandes med noe eter og avkjøles. Det fåes 30 g lysegule krystaller av smp. 131 til 133°C.
På analog måte får man: 4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-propoksy-etylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 102°C.
4-(4'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5_di-(karbonsyre-g-propoksy-etylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 97 til 100°C. Eksempel 4.
4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre- y-metoksy-butylester)-1,4-dihydropyridin.
10,5 cm^ pyridin-2-aldehyd, 38 cm^ aceteddiksyre-y-metoksy-butylester (kp^ 100°C), 11 cm^ ammoniakk og 25 cra^ alkohol oppvarmes i flere timer til kokning. Etter etterfølgende frafiltrering inndampes, avkjøles, frasuges, omkrystalliseres fra benzol-ligroin. Man får 30 g lysebrune krystaller av smp. 94 til 97°C.
På analog måte fåes:
4-(3'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-y-metoksy-butylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 118 til 120°C. Eksempel 5. 4-( 2'-pyridyl)—2,6-dimety1-3,5-di-(karbonsyre-g-oksetylester)-l,4-dihydropyridin. •Etter 5 timers oppvarmnmg av 10, 5 cm pyridin-2-aldehyd, 30 g aceteddiksyre-g-oksetyle.ster (kp , _ 112 til 115°C), 11 cm^ ammoniakk og 30 cm alkohol fraflltreres, mndampes og residuet opptas i aceton. Ved avkjøling får man lysegule krystaller av smp. 128 til 130°C resp. ved blanding av aceton-oppløsningen med eterisk saltsyre HCl-saltet (smp. 205°C).
På analog måte fåes: 4-(3'-pyridyl)—2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-oksetylester)-l,4-dihydropyridin, smp» 190 til 19/2°C.
A- (4 ' -pyridyl)-2 r6-dimetyl~3-, 5-di-(karbonsyre-g-: oksetylester)-l,4-dihydropyridin, smp. 192 til 194°C.
Eksempel 6.
4-(4'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-oksetylester)-l,4-dihydropyridin.
En oppløsning av 15: g aceteddiksyre-g-oksetylester, 7,5 g 4-nitrobenzaldehyd og 5,5 cm 3 ammoniakk i 40 cm 3 alkohol oppvarmes- i 6-8 timer til kokning,. deretter'frafiltreres, inndampes noe og blandes med aceton. Etter avkjøling får man gule krystaller av smp. 110°C.
Den med 2-nitrobenzaldehyd dannede tilsvarende for-bindelse smelter ved 137 til l40°C.
Eksempel 7..
4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-metoksyetylester )-l, 4-dihydropyridin..
Etter flere timers koking av en oppløsning av 7,5 g 2-nitrobenzaldehyd, 16.g aceteddiksyre-g-metoksyetylester og 5,5 cm 3 ammoniakk i 40 cnr 3alkohol fåes etter frafiltrering og avkjøling 14 g gule krystaller av smp. 128 til 130°C.
Den med 4-nitrobenzaldehyd. dannede tilsvarende for-bindelse smelter ved 108 til 112°C.
Eksempel 8.
4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-g-et oksyet yle st er )-l,-4-dihydropyridin.
En oppløsning av 7,5 g 2-nitrobenzaldehyd, 18 g aceteddiksyre-g-etoksyetylester og 5,5 cm^ ammoniakk i 40 cm^ alkohol oppvarmes i flere timer under tilbakeløp, frafiltreres, inndampes og residuet omkrystalliseres fra ligroin. 16 g gullgule krystaller med smp. 93 til 96°C fåes.
Den med 3-nitrobenzaldehyd dannede tilsvarende for-bindelse danner gule krystaller av smp. 101 til 104°C.
Eksempel 9»
4-(3' -nitrof enyl)-2,6-dimetyl-3 ,"5-di-(karbonsyre-g-propoksy-etylester)-1,4-dihydropyridin.
Man oppvarmer 7,5 g 3-nitrobenzaldehyd, 19 g aceteddiksyre-g-propoksyetylester og 5,5 crn^ ammoniakk i 40 cm^ alkohol i 6-8 timer under tilbakeløp og får etter avkjøling 21 g gule krystaller som omkrystalliseres fra ligroin under tilsetning av noe benzol og har et smp. på 83 til 86°C. Eksempel 10.
4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyre-tetra-hydrofurfurylest er)-1,4-dihydropyridin.
Man oppvarmer 10,5 cm^ pyridin-2-aldehyd, 40 g aceteddiksyre-tetrahydrofurfurylester (kpn „ ll4°C) og 11 cm^ ammoniakk i 2-3 timer til kokning, frafiltrerer og får etter tilsetning av noe eter 32 g hvite krystaller av smp. 153 til 154°C. Eksempel 11.
4-(2'-pyridyl)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karbonsyrefurfuryl-est er)-l,4-dihydropyridin.
Etter flere timers kokning av 20 g aceteddiksyrefurfuryl-ester (kp„ 106 til 108°C), 5 cnr<5> pyridin-2-aldehyd og 5,5 cm<5 >ammoniakk i J 50 cm - z. alkohol suger man fra og får som residuum og filtrat 20 g hvite krystaller av smp. l87°C.
Med pyridin-4-aldehyd fåes på samme måte lysegule krystaller av smp. l48°C.
De coronaraktive forbindelser kan appliseres intravenøst,, oralt, intramuskulært men også i form av suppositorier. Ampuller, kapsler,, sukkerbelagte piller, tabletter, suppositorier og lignende som er beregnet for applisering inneholder generelt omtrent følgende mengder, idet disse mengder er angitt nedenfor for ampuller og kapsler ved hjelp av eksempler av noen forbindelser.
For administrering i human medisin i behandling av Angina pectoris benyttes 1 til 2 ampuller pr. dag når forbindelsen administreres i kapsler, sukkerbelagte piller eller tabletter, 3 doser appliseres pr. dag. Ovennevnte mengder refererer til personer som har en kroppsvekt på ca. 70 kg. Suppositorienes applisering kan varieres tilsvarende. Det kan imidlertid være nødvendig å applisere større eller mindre mengder, avhengig av kroppsvekt, appliseringsmetode, men også av den individuelle pasients reaksjon på medikamentet og dettes formulering såvel som tiden og intervall for administrering. Således kan det være helt til-strekkelig i noen tilfeller å administrere mindre enn ovennevnte minimumsdoser, mens den øvre grense kan overskrides i andre tilfeller. Hvis.større doser administreres, kan det være hensikts-messig å fordele denne i flere enkeltdoser over en dag.
De coronaraktive forbindelser kan anvendes både for behandling av et Angina Pectoris-angr.ep som for den profylaktiske behandling av Angina pectoris.
Eksempel 12.
4-(4'-metoksyfenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-g-metoksyetylester)-1,4-dihydropyridin.
Man oppvarmer 27 g 4-metoksybenzaldehyd, 65 g aceteddiksyre-g-metoksyetylester og 2G cm^ ammoniakk i 40" cm^ metanol i flere timer under tilbakeløp til koking, inndamper og omkrystal-liserer de etter- etertilsetning dannede gule krystaller fra metanol.
Lysegule krystaller (49 g) av smp. 101-102°C.
På analog måte fåes: 4-(3',4',5<1->trimetoksyfenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-£-metoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, hvite krystaller (56). av smp. 134-136°C.
4-(4'-klorfenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-g-metoksyetylester)-1,4-dihydropyridin, lysegule krystaller (40 g) av smp. 108-110°C. 4-(2',4'-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksyls-yre-g-metoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, gule krystaller (46 g) av smp. 115°C. 4-(3 '-nitro-, 4 ' -dimetylam-inof enyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-6-metoksyetylester)-l,4-dihydropyridin, orangerøde krystaller (48 g) av smp. 136-138°C.
Eksempel 13.
4-(4'-aminofenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-g-metoksyetylester)-1,4-dihydropyridin.
Man holder 61 g 4-(4'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-di-(karboksylsyre-g-metoksyetylester)-l,4-dihydropyridin i 500 cm^ tetrahydrofuran i nærvær av 10 g Raney-nikkel under hydrogen (trykkautoklav 70-80°C), inndamper etter avsluttet hydrogenopptak (.li time) og får 44 g gule krystaller av smp. 121-123°C (benzol).
Eksempel 14.
4-/—5-nitro-6-metyl-pyridyl-( 2) 7- 2,6-dimetyl-3,5-di-(karboksylsyre-3-propoksyetylester)-l,4-dihydropyridin.
Man oppvarmer en opplastning av 16,6 g 3-nitro-2-metyl-pyridin-6-aldehyd, 40 g aceteddiksyre-g-prooksyetylester og 10 cm3 ammoniakk i 60 cm^ alkohol i flere timer til koking og får etter f raf iltaering lysebrune krystaller (11 g) av smp. 110°C. På analog måte fåes: 4-5-nitro-6-metyl-pyridyl-(2)-2,6-dimetyl-3,5-di-(karboksylsyre-furfurylester)-l,4-dihydropyridin, 10 g med smp. 154°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater som er bestandige i vandig oppløsning og med den generelle formelhvori- R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R' betyr en med en eller flere oksygenatomer avbrutt eller med en hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og X betyr en pyridyl- eller fenylrest som kan være substituert med halogenatomer, 1 til 2 laverealkyl-, laverealkoksy-, nitro-, amino-, acylamino- eller alkylaminogrupper, karakterisert ved at pyridinaldehyder resp. benzaldehyder som kan være substituert med halogenatomer, 1 til 2 laverealkyl-, laverealkoksy-, nitro-, amino-, acylamino- eller alkylaminogrupper omsettes med acylfettsyreestere med formel R-OO-CP^-COOR' , hvori R betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R' betyr en med en eller flere oksygenatomer avbrutt eller med en hydroksylgruppe substituert alkyl- eller alkylengruppe med 1-6 karbonatomer, og med ammoniakk i et organisk oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1670824A DE1670824C3 (de) | 1967-03-20 | 1967-03-20 | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO123804B true NO123804B (no) | 1972-01-17 |
Family
ID=7104981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1059/68A NO123804B (no) | 1967-03-20 | 1968-03-19 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3488359A (no) |
| AT (1) | AT275521B (no) |
| BE (1) | BE712482A (no) |
| CH (1) | CH515236A (no) |
| DE (1) | DE1670824C3 (no) |
| DK (1) | DK122885B (no) |
| ES (1) | ES351795A1 (no) |
| FI (1) | FI49300C (no) |
| FR (2) | FR1579533A (no) |
| GB (1) | GB1173104A (no) |
| IL (1) | IL29569A (no) |
| NL (1) | NL156922B (no) |
| NO (1) | NO123804B (no) |
| SE (1) | SE337374B (no) |
| YU (1) | YU32926B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1963188A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Bayer Ag | Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate |
| DE1963186C3 (de) * | 1969-12-17 | 1979-02-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester |
| DE2005116C3 (de) * | 1970-02-05 | 1980-02-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester |
| US3971791A (en) * | 1972-03-06 | 1976-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3971790A (en) * | 1972-03-06 | 1976-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US4038399A (en) * | 1972-04-18 | 1977-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-dihydropyridine carboxylic acid esters useful as coronary vessel dilators and anti-hypertensives |
| US4136187A (en) * | 1972-08-12 | 1979-01-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Antihypertensive 2-amino-4,5-dihydropyridine derivatives |
| DE2239815C2 (de) * | 1972-08-12 | 1983-02-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US3985376A (en) * | 1973-06-04 | 1976-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dye precursors for pressure-sensitive recording material |
| US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
| CH607848A5 (no) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DK152285C (da) * | 1975-07-02 | 1988-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
| FR2320750A1 (fr) * | 1975-08-12 | 1977-03-11 | Hexachimie | Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique |
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2949464A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-06-26 | Sandoz Ag | Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| DE3312216A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| US4728652A (en) * | 1985-05-20 | 1988-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure |
| US4689233A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-25 | Siegfried Aktiengesellschaft | Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| FR2596760B1 (fr) * | 1986-04-02 | 1988-12-09 | Sori Soc Rech Ind | Derives dissymetriques de l'acide 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique, procedes de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4954346A (en) * | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
| KR940003492B1 (ko) * | 1988-10-27 | 1994-04-23 | 주식회사 유한양행 | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| EP0595164B1 (de) * | 1992-10-30 | 1996-12-27 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
-
1967
- 1967-03-20 DE DE1670824A patent/DE1670824C3/de not_active Expired
-
1968
- 1968-01-29 CH CH129968A patent/CH515236A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-03-04 IL IL29569A patent/IL29569A/en unknown
- 1968-03-04 AT AT207568A patent/AT275521B/de active
- 1968-03-13 FI FI680693A patent/FI49300C/fi active
- 1968-03-14 US US712909A patent/US3488359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-03-15 YU YU597/68A patent/YU32926B/xx unknown
- 1968-03-18 NL NL6803817.A patent/NL156922B/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-03-19 SE SE03603/68A patent/SE337374B/xx unknown
- 1968-03-19 DK DK118268AA patent/DK122885B/da unknown
- 1968-03-19 NO NO1059/68A patent/NO123804B/no unknown
- 1968-03-20 GB GB03479/68A patent/GB1173104A/en not_active Expired
- 1968-03-20 ES ES351795A patent/ES351795A1/es not_active Expired
- 1968-03-20 FR FR1579533D patent/FR1579533A/fr not_active Expired
- 1968-03-20 BE BE712482D patent/BE712482A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-06-19 FR FR155572A patent/FR7896M/fr not_active Expired
-
1969
- 1969-05-29 US US830218A patent/US3574843A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1173104A (en) | 1969-12-03 |
| FR1579533A (no) | 1969-08-29 |
| DE1670824C3 (de) | 1978-08-03 |
| DE1670824B2 (de) | 1977-12-01 |
| AT275521B (de) | 1969-10-27 |
| NL156922B (nl) | 1978-06-15 |
| ES351795A1 (es) | 1969-06-16 |
| YU59768A (en) | 1975-06-30 |
| FR7896M (no) | 1970-05-04 |
| US3488359A (en) | 1970-01-06 |
| YU32926B (en) | 1975-12-31 |
| CH515236A (de) | 1971-11-15 |
| DE1670824A1 (de) | 1971-04-01 |
| SE337374B (no) | 1971-08-09 |
| FI49300C (fi) | 1975-05-12 |
| NL6803817A (no) | 1968-09-23 |
| FI49300B (no) | 1975-01-31 |
| IL29569A (en) | 1971-12-29 |
| US3574843A (en) | 1971-04-13 |
| BE712482A (no) | 1968-09-20 |
| DK122885B (da) | 1972-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO123804B (no) | ||
| US3644627A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for producing coronary dilation with 4 - aryl-1 4 - dihydropyridine derivatives | |
| DE2218644A1 (de) | Basische ester von 1,4-dihydropyridinen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH616674A5 (no) | ||
| CH522668A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone | |
| DE2228363A1 (de) | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE2336399A1 (de) | Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US3862161A (en) | 4-pyridyl substituted 1,4-dihydropyridines | |
| DE2335466A1 (de) | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4414213A (en) | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use | |
| EP0002231A1 (de) | 1-N-Aryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CH647519A5 (de) | Bluthochdruck senkende amine. | |
| US3833595A (en) | 2-aroylalkyl benzomorphans | |
| NO139130B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-alkylamino-dihydropyridiner | |
| Gould et al. | Pyrrolidines. IX. 3-Aryl-3-pyrrolidinols | |
| NO123348B (no) | ||
| US3966948A (en) | Spasmolytic, vaso-dilating and anti-hypertensive compositions and methods | |
| JPS5948831B2 (ja) | ベンゾチアゾ−ル誘導体、およびそれらの製造法 | |
| US2954381A (en) | Heteroaryloxazolidinediones | |
| DE1115259B (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen | |
| US4824952A (en) | Isoquinoline derivative | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| DE1543591C3 (no) | ||
| US3499004A (en) | Thiophene-2-aldehyde-thiosemicarbazone |