DE1770897C3 - 3-(Hydroxyalkylamino)-5-methyl-astriazfno eckige Klammer auf 5,6-b eckige Klammer zu indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-(Hydroxyalkylamino)-5-methyl-astriazfno eckige Klammer auf 5,6-b eckige Klammer zu indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1770897C3 DE19681770897 DE1770897A DE1770897C3 DE 1770897 C3 DE1770897 C3 DE 1770897C3 DE 19681770897 DE19681770897 DE 19681770897 DE 1770897 A DE1770897 A DE 1770897A DE 1770897 C3 DE1770897 C3 DE 1770897C3
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Description

H2NR1
(IH)
in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert, eine erhaltene Verbindung, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Methylhalogenid umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder üblichen Zusatzstoffen.
In der britischen Patentschrift 10 23 720 sind as-Triazino-[5,6-b]indole der allgemeinen Formel
beschrieben, in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Trifiuormethylrest, Rz ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder Aralkylrest, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder die Gruppe SO, SO? oder NR3 ist, in der R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, Z ein Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel —AIkOH oder -AIkNRiRs ist, in der Alk einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis TO Kohlenstoffatomen und R* und Rs Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heteiocyclischen Ring bildea der noch andere Heteroatome enthalten kann, oder Z ein Wasserstoffatom ist, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder Z eine Aminogruppe ist, wenn der Rest X eine NH-Gruppe bedeutet, oder der Rest X-Z einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der über das Ringstickstoffatom gebunden ist, oder der Rest X-Z ein Wasserstoffatom bedeutet Diese Patentschrift beschreibt auch die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Es wurde festgestellt, daß einige in der britischen Patentschrift namentlich nicht genannte Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel, in der X die Gruppe NR3 bedeutet, eine größere Aktivität gegenüber Rhinovirus besitzen, als die bekannten Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind somit 3-(Hydroxyalkylamino)-5-methyl-as-triazino[5,6-b]indole der allgemeinen Formel
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und Y ein Chloratom, eine Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
60
NH-R1
40 in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe und Ri eine 3-Hydroxy-3-methylbutyl- oder 3-Hydroxy-2,2-dime thylpropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylgruppe bedeutet, ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer der vorstehend genannten Verbindungen und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder üblichen Zusatzstoffen bestehen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein as-Triazino[5,6-b]indol der allgemeinen Formel
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet und Y ein Chloratom, eine Mercapto- oder Alkylmer-
captogruppe ist, mit einem Aminoalkohol der allgemeinenFormel HNR(
Jn der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert, eine erhaltene Verbindung, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Methylhalogenid umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt
Die Umsetzung eines 3-Chlor-as-triazino[5,6-b]indols der allgemeinen Formel II mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III wird bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Rückfluß durchgeführt, Die verfahrensgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzten 3-Chlor-as-triazino[5,6-b]indole werden durch Behandlung der entsprechenden 3-Hytiroxy-astriazLao[5,6-b]indole, die in der genannten britischen Patentschrift beschrieben sind, mit Phosphoroxychlorid in Dimethylaniiin hergestellt
Gegebenenfalls können die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure; Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maieinsäure, Essigsäure und Benzoesäure, in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Aktivität gegenüber Vaccinia- und Rhinoviren.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden sie zusammen mit pharmazeutischen Excipientien zu Tabletten, Kapseln, Salben, intranasalen Präparaten oder Injektionspräparaten verarbeitet Zur oralen
Verabreichung enthalten die Präparate 100 mg bis 1 g je Dosierungseinheit und sie können 1- bis 4mäl tigüch oder mehr verabfolgt werden. Eine Tagesdosis im Bereich von 0,5 bis 7 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 g/Tag kann gegeben werden. Intranasale Präparate werden
am besten als 0,5- bis lOprozentige Suspensionen in Form eines Sprays oder als Nasentropfen mehrmals täglich gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen günstige therapeutische Indices bei ihrer Anwendung gegen
Rhinoviren. Zur Bestimmung des therapeutischen Index werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der durch Rhinovirus-Infektion hervorgerufenen Nekrose menschlicher diploider Wl-26- oder Wl-28-Zellen geprüft, die in flüssigem
Medium gezüchtet wurden. Die Prüfung erfolgt nach. dem Standard-Röhrchenverdünnungstest; vgl. »Methods in Drug Evaluation«, herausgegeben von P. Mantcgazza und Mitarbeitern (1966), S. 378. Der therapeutische Index ist definiert als die maximale
Konzentration der Verbindung, die von den Kulturen toleriert wird, dividiert durch die Mindestkonzentration, die die 7ellzerstörung durch den Virus hemmt
Die therapeutischen Indices für die jeweiligen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Beispiel
NHR1 CH3 Therapeutischer Index
gegenüber Rhinovirusstamm
1059 HGP		 500/7.0
,CHX — OH
H NHCH I
CH,		 500/20 100/20
100/20
CF3 desgl. 100/4
OCH, desgl. 100/4
100/20
2060
500/100
OH
desgl.
CH,
NHCH2C-CH2OH
100/4
500/20
100/20
500/4
500/100
H NHCH CH, CROH 500/100
500/< 4		 100/100
100/100
6 H NH- OH
I
,CH-		 -OH 330/45 330/45
Vergleichs
verbindung uemäß
GB-PS 10 23 720		 (CH2J5
Die Verbindungen zeigen auch Aktivität beim Standardplattenhemmtest gegenüber den Rhinovirusstämmen 1059, HGP, 2060 und 33 342.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-(3'-Hydroxy-3'-methylbutylamino)-5-methylas-triazino[5,6-b]indol
Ein Gemisch aus 4,2 g S-Mercaptc-S-methyl-as-triazino[5,6-b]indol und 6,4 g l-Amino-3-raethylbutanol-(3) wird 45 Minuten in einem Heizbad auf 168 bis 1700C erhitzt Anschließend wird die Badtemperatur auf 180° C erhöht und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 170 bis 180° C gerührt Hierbei entwickelt sich Schwefelwasser- ι ο stoff. Z?ann wird das Gemisch 63 Stunden stehengelassen. Die halbfeste Masse wird mit 50 ml Wasser verrührt Der ungelöste feste Stoff wird abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und bei 1000C getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,15 g der Verbindung in Form hellgelber Rosetten vom Schmelzpunkt 192 bis 193° C erhalten.
Beispiel 2
3-(3'-Hydroxy-2',2'-dimethylpropyiamino)-5-methyias-triazino[5,6-b]indol
6 g 3-Mercapto-5-methyl-as-triazino[5,6-b]indol in 18 g l-Amino-2,2-dimethylpropanoI-(3) werden 12 Stunden auf 140 bis 1500C erhitzt und gerührt, bis die Schwefeiwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Suspension abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert und bei 100° C unter vermindertem Druck getrocknet Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,2 g des Produktes in Form gelber Plättchen vom Schmelzpunkt ?28 bis 228,5° C erhalten.
Beispiel 3
3-(3'-Hydroxy-3'-methylbutylamino)-5-methyl-8-triflu- 3S ormethyl-as-triazino[5,6-b]indol
Ein Geirisch von 2,8 g (0,01 Mol) 3-Mercapto-5-methyI-8-trifluormethyl-as-triazino[5,6-b]indol in 16 ml l-Amino-3-methylbutanol-(3) wird im Ölbad 3 Stunden auf 185 bis 19O0C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser eingegossen und das gelbliche Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril werden 2,2 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis2irCerhalten;Ausbeute:63 Prozent der Theorie.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
In einem mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben werden 9,0 g (0,054 Mol) Chloralhydrat in 60 ml Wasser, 120 g kristallines Natriumsulfat, 8,76 g (0,05 Mol) p-Trifluormethyl-N-methylanilin (hergestellt durch Umsetzung von Trifluormethylbrombenzol mit 5 Äquivalenten Methylamin im Autoklav bei 1100C während 8 Stunden) gelöst in 30 ml Wasser, das 4,2 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und eine Lösung von 11,0g (0,158 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Wasser vorgelegt. Der Kolbeninhalt wird 4 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Lösung werden 5,5 g (41,5 Prozent der Theorie) eines weißlich festen Produktes erhalten, das ohne weitere Reinigung zum Isatin cyclisiert wird.
Ein Gemisch aus 5,5 g (0,022 Mol) p-Trifluormethyl-N-methyl-isonitrosoacetanilid und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf dem Dampfbad 10 Minuten erhitzt und dann auf zerstoßenes Eis gegossen. Die orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 3,8 g (75,5 Prozent der Thearie). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther schmelzen die orangenen Ki istalle von 5-Trifluormethyl-N-methylisatin bei 131 bis 133°G
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,0165 MoI) 5-Trifluprmethyl-N-methylisatin in 150 ml Wasser, das 1,6 g Thiosemicarbazid und 4,6 g Kaliumcarbonat enthält, wird 17 Stunden unter Rückfluß gekocht Die dunkelbernsteinfarbene Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit Eisessig angesäuert Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet Ausbeute 4,0 g Rohprodukt (85 Prozent der Theorie). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid schmilzt die Verbindung bei 274 bis 276° C.
Beispiel 4
3-(3'-Hydroxy-3'-methylbutylamino)-5-methyl-8-metrioxy-as-triazino[5,6-b]indol
7,0 g S-Methylmercapto-S-methyl-e-methoxy-as-triazino[5,6-b]indol werden 5 Stunden in 25 ml l-Amino-3-methyl-butanol-(3) auf 160° C erhitzt Der nicht umgesetzte Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das gelbe Produkt wird isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 184 bis 185,50C.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt.
0,5 g 5-Methoxy-N-methylisatin, 0,263 g Thiosemicarbazid und 0,447 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Wasser suspendiert und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Ansäuern der klaren gelborangen Lösung kristallisiert das S-Mercapto-S-methyl-e-methoxy-as-triazino[5,6-b]indol in Form orangefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 310 bis 312°C aus.
Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 8 g
tld
pyt
in 120 ml 1 η-Natronlauge werden 2,9 ml Methyljodid gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die grünen Kristalle des 3-Methylmercapto-5-methyl-8-methoxy-as-triazino[5,6-b]indols abfiltriert; Schmelzpunkt 164 bis 167° C.
Beispiel 5
3-(3'-Hydroxy-3'-methylbutylamino)-5-methyl-8-hydroxy-as-triazino[5,6-b]indol
1,7 g 3-Mercapto-5-methyl-8-hydroxy-as-triazino[5,6-b]indol in 10 ml l-Amino-3-methyl-butanoI-(3) werden 3 Stunden auf 180°C erhitzt. Etwa 1 g des erhaltenen Produkts wird durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt; Schmelzpunkt 218 bis 2200C.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
1,0 g S-Mercapto-S-methyl-e-methoxy-as-triazino[5,6-b]indol werden in 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure IV4 Stunden in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Es werden gelborangefarbene Kristalle von S-Mercapto-S-methyl-e-hydroxy-as-triazino[5,6-b]indol vom Schmelzpunkt 312 bis 314°C erhalten.
Beispiel 6
3-(2,3-DihydroxypropyIamino)-5-methyl-astriazino[5,6-b]indol
Eine Lösung von 10 g S-Mercapto-S-methyl-as-triazino[5,6-b]indol in 30 ml l-Amino-2,3-propandiol wird 5'/2
Stunden auf 170 bis 1900C erhitzt, bis die Schwefelwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird die Lösung abgekühlt, in Methanol eingegossen, die Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden 5,1 g Produkt in Form hellgelber Rosetten vom Schmelzpunkt 194 bis 1950C erhalten.
Beispiel 7 Herstellung von Kapseln
300 kg der Verbindung von Beispiel 1 werden zu einem Pulver vermählen, das ein Sieb der lichten Maschenweite 0,246 mm passiert. Dieses Pulver wird in Nr. 1 Hartgelatinekapseln abgefüllt, so daß jede Kapsel 300 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel 8 Herstellung von Tabletten
3 kg der Verbindung von Beispiel 1,300 g Maisstärke, 400 g Lactose und 80 g hydrolisierte Gelatine werden miteinander vermischt. Danach wird destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, daß eine feuchte zusammenhängende Masse erhalten wird. Die Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,991 mm passiert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und anschließend durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert. Das Granulat wird getrocknet, mit 300 g Maisstärke, 800 g mikrokristalliner Cellulose, 60 g Polyäthylenglykol 4000 und 60 g Magnesiumstearat vermischt. Die Masse wird in einer Tablettiermaschine zu Tabletten von jeweils 500 mg verpreßt, die 300 mg des Wirkstoffes enthalten.
Beispiel 9 Herstellung einer Nasalsuspension
100 g Natriumcarboxymethylcellulose mittlerer Vis-
■5 kosität werden in 5 Liter destilliertem Wasser gelöst.
Nach vollständiger Lösung werden 20 g Natriumeitrat,
13 g Kaliumhydrogenphthalat, 0,1g Thiomersal und 2 ml Eucalyptol zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist Danach werden 500 g der Verbindung des Beispiels 1 in feinpulverisierter
Form langsam im Gel dispergiert Das Volumen wird
durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 10 Liter
aufgefüllt Die in den Beispielen 7 bis 9 angegebenen Rezepturen können unter Verwendung jeder anderen Verbindung an Stelle der Verbindung des Beispiels 1 durchgeführt werden.
«Β9Ϊ48/8&

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    ΪΛ, 3^Hydroxyalkylammo)-5-methyl-as-triazino[5,6-b]indole der allgemeinen Formel
    (D
    NH-R,
    CH,
    in der R ein Wasserstoff atom oder eine Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluonnethylgruppe und Rt eine 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-i2-dimethylpropyl- oder 23-Dihydroxypropylgruppe bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein as-Triazino[5,6-b]indol der allgemeinen Formel
    (H)
DE19681770897 1967-07-18 1968-07-17 3-(Hydroxyalkylamino)-5-methyl-astriazfno eckige Klammer auf 5,6-b eckige Klammer zu indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1770897C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3305067 1967-07-18
GB33050/67A GB1168290A (en) 1964-08-27 1967-07-18 Novel Heterocyclic Compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1770897A1 DE1770897A1 (de) 1972-03-30
DE1770897B2 DE1770897B2 (de) 1976-04-08
DE1770897C3 true DE1770897C3 (de) 1976-11-25

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