AT206112B - Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von InjektionspräparatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten de s Methyl-propyl-propandioldicarbamats
Methyl-propyl-propandioldicarbamat hat sich als Mittel gegen Angst-, Spannungs- und Erregungszustände bewährt. Es konnte bisher nur in Form von Tabletten verabreicht werden, da es in Wasser nur zu
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den zu grossen Flüssigkeitsvolumina, die bei der geringen Löslichkeit der Substanz in Wasser hätten angewendet werden müssen. Da das Methyl-propyl-propandioldicarbamat einen unter Umständen starke Abneigung hervorrufenden Eigengeschmack zeigt, ist es z. B. bei Bewusstseinsstörungen, insbesondere in der Narkose, und bei Geisteskrankheiten unmöglich, Methyl-propyl-propandioldicarbamat oral zu verabreichen und man ist gezwungen, eine parenterale Einführung vorzunehmen.
Wollte man wässerige Lösungen zur Injektion verwenden, so müsste man 100-500 ems Lösung injizieren. So grosse Volumina können nur in Form einer Dauertropfinfusion zugeführt werden. Ein solches Vorgehen bedingt jedoch einen grossen Aufwand und ist nur stationär in Kliniken möglich. Darüber hinaus würde durch ein solches Verfahren der erwünschte rasche Wirkungseintritt vereitelt.
Aus diesem Grunde musste nach Lösungsmitteln gesucht werden, die höhere Konzentrationen zu erreichen gestatten und, ähnlich wie Wasser, bei parenteraler Anwendung keine Giftwirkung auslösen. Für die Ermittlung der Toxizität des Methyl-propyl-propandioldicarbamats im Tierversuch hat man zwar mit Hilfe von Gummi arabicum Suspensionen von genügender Konzentration hergestellt und injiziert, diese Suspensionen sind jedoch nicht beständig und müssen jeweils frisch bereitet werden und auch dann bringt ihre Anwendung Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit mit sich, weil die kristallin ausgeschiedene Substanz unkontrollierbare Zeitspannen zur Lösung durch die Gewebesäfte benötigt und unter Umständen lokale Gewebeschädigungen eintreten können.
Lösungsmittel, wie Aceton, Essigester, Methanol und Isopropanol kommen für die parenterale Anwendung wegen ihrer Toxizität nicht in Frage.
Es wurde nun gefunden, dass Butan-l, 3-diol das Methyl-propyl-propandioldicarbamat verhältnismä- ssig gut löst, so dass bei Zimmertemperatur Lösungen einer Konzentration von 8, 91o hergestellt werden können (90 mg/ml). Butan-1, 3-diol ist nach Untersuchungen von G. Hess und R. Kopf, Arzneimittelforschung 3 (1953), Seite 72 bzw. G. Bornmann, Arzneimittelforschung 4 (1954), Seite 644 weitgehend ungiftig, so dass keine Bedenken gegen seine Verwendung als Lösungsmittel zur Herstellung injektionsfähiger Lösungen von Methyl-propyl-propandiolcarbamat bestehen. Es unterscheidet sich in dieser Hinsicht von den andern Glykolen und vom Glyzerin, die Hämoglobinurie auslösen und Nierenschädigungen zur Folge haben.
Bereits 2,0 ml Glyzerin pro kg Körpergewicht löst bei den damit behandelten Versuchstieren Hämoglobinurie aus. Obwohl beim Verdünnen der Lösung des Arzneimittels in Butan-1, 3-diol mit Wasser oder Serum eine Ausscheidung des Arzneimittels erfolgt, ergab die subcutan und intramusculäre Injektion bei Ratten und Hunden eine ausgezeichnete Verträglichkeit. Durch entsprechende Injektionen beim Menschen wurden die Beobachtungen hinsichtlich der Verträglichkeit beim Tier bestätigt.
Gemäss der Erfindung kann man Lösungen mit einem Gehalt von 1 bis 15%, vorzugsweise S bis 100lu, Methyl-propyl-propandioldicarbamat injizieren, d. h. Lösungen, die 80-1200 mg Substanz (Wirkstoff), vorzugsweise 160-800 mg, enthalten. Die Verwendung von übersättigten Lösungen bietet keine Vorteile,
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da die darin vorliegenden festen Teilchen nicht intravenös gespritzt werden können und genau wi bei Suspensionen nur eine subkutane Anwendung möglich ist, da sonst eine Trombosegefahr besteht. Die Löslichkeit des Methyl-propyl-propandioldicarbamats wird durch schwaches Erwärmen nicht wesentlich erhöht, so dass geringe Temperatursteigerung ebenfalls keine besonderen Vorteile bietet.
In der Humanedizin haben sich Dosierungen bis zu 10 ml als notwendig für die Erreichung einer ausreichenden therapeutischen Wirkung erwiesen.
Es wurde festgestellt, dass eine Lösung des Methyl-propyl-propandioldicarbamats in 1, 3-Butandiol Ratten bis zu einer Menge von 20,0 ml/kg Körpergewicht gegeben werden kann, ohne dass eine Hämoglobinurie auftritt.
Toxizitätsbestimmunge4 bei der Ratte hatten folgendes Ergebnis :
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s.c.LDsowicht.
Daraus ergibt sich, dass die Lösung von Methyl-propyl-propandioldicarbamat in 1, 3-Butandiol die gleiche Verträglichkeit hat wie die Zufuhr der Substanz in Wasser.
Krampfverhütende Wirkung von Methyl-propyl-propandioldicarbamat in Butandiol bei Gruppen von je 30 Mäusen (1 ml = 80 mg Methyl-propyl-propandioldicarbamat) betrug :
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> pro <SEP> Tier <SEP> Tiere <SEP> mit <SEP> Kranpfen <SEP> Tiere <SEP> gestorben
<tb> I <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 27 <SEP> 15
<tb> II <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> plus <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Methyl-propyl-17 <SEP> 2
<tb> propandioldicarbamat <SEP> in <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol
<tb> III <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> plus <SEP> 0,2 <SEP> ml <SEP> Methyl-propyl-12 <SEP> 0
<tb> propandiold1carbamat <SEP> in <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol
<tb> IV <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> plus <SEP> 0,
5 <SEP> ml <SEP> Methyl-propyl-3 <SEP> 0
<tb> propandioldicarbamat <SEP> in <SEP> 1, <SEP> 3-Butandiol
<tb>
Versuche haben gezeigt, dass beim Menschen beispielsweise bei senilem Delirium 0, 15 ml (=12mg Methyl-propyl-propandioldicarbamat) keine merkliche Besserung bringen. Steigerung der Dosis auf 3 ml entsprechend 240 mg Methyl-propyl-propandioldicarbamat führten zur Beruhigung.
Zur wirksamen Dämpfung der Erregung bei senilen Patienten mit Cerebralstorungen sind 3-'ml entsprechend 240-560 mg Methyl-propyl-propandioldicarbamat erforderlich.
Bei erethischem Schwachsinn war eine Dosis von 2ml= 160 mg Methyl-proDyl-propandiolaicarbamat unzureichend. Eine Erhöhung der Dosis auf 7 ml = 560 mg Methyl-propyl-propandioldicarbamat brachte ausreichende Beruhigung.
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400-560 mg Methyl-propyl-pro-carbamat zur Entspannung der Muskulatur des Beckenbodens.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Injektionspräparaten des Methyl-propyl-propandioldicarbamats, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für das Methyl-propyl-propandioldicarbamat Butan- 1,3-diol verwendet und eine Konzentration des Wirkstoffes von 1 bis 15%, vorzugsweise von 2 bis 10%, einstellt.
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