DE2110537A1 - Furoyl-N-pyridylamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Furoyl-N-pyridylamide und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2110537A1 DE19712110537 DE2110537A DE2110537A1 DE 2110537 A1 DE2110537 A1 DE 2110537A1 DE 19712110537 DE19712110537 DE 19712110537 DE 2110537 A DE2110537 A DE 2110537A DE 2110537 A1 DE2110537 A1 DE 2110537A1
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Description

Patentanwälte
ZELLENTiN u. LUYKEN
8000 Münch * η 22
r. 4
Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne "Polfa" Krakow / Polen
5. März 1971 SJ/Su
PL7148
Furoyl-lf-pyridylamide und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Furoyl-N-pyridylamide der allgemeinen Formel
CO-NH
worin E Wasserstoff oder ein 1-4-C-Alkyl, vorzugsweise Methyl ist,bzw. deren Hydrochloride und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäß werden die Furoyl-N-pyridylamid-Hydrochloride durch Einwirkung eines Aminopyridins der allgemeinen Formel
NH.
109861/1933
worin E die obige Bedeutung hat, auf ein Furoylchlorid der allgemeinen Formel
COCL
in einem organischen Lösungsmitel hergestellt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Mittels schwacher Basen gewinnt Man gewünschtenfalls aus den Hydrochloriden die freien Amide.
Die neuen Verbindungen weisen pharmakologische Wirksamkeit auf. Die Furoylpyridylamide kann man - in Abhängigkeit vom Vorliegen der Alkylgruppe E - in zwei Gruppen einteilen. Besonders wirksam sind:
Furoyl (2)-N-pyridyl(4)-amid-Hydrochlorid (I) Furoyl (2)-N-pyridyl(2)-amid-Hydrochlorid (II) Furoyl (2)-N-4-methyl-pyridyl(2)-amid-Hydrochlorid (III).
Ein gemeinsames pharmakologisehes Kennzeichen der neuen Wirkstoffe ist die langandauernde Blutdruckaktivität sowie die mehr oder weniger betonte stimulierende Einwirkung auf das zentrale Nervensystem. Wesentlich ist hierbei, daß diese Wirkstoffe eine geringe akute Toxizität aufweisen. Die LD^Q-Werte wurden an Mäusen in mg/kg bestimmt; die Ergebnisse zeigt nach-
...3 109851/1933
stehende aufstellung.
^"\Eingabe per os subkutan peritoneal
Wirkstoff\^ 600
600
684		 ca. 450
436
211		 ca. 350
300
224
I
II
III
Eine Einwirkung auf das allgemeine Verhalten der Tiere (Hause, Batten) wurde bei Dosen unterhalb 50 mg/kg nicht beobachtet. Der Wirkstoff I ruft in höheren Dosen bei den sisi?en Tremor und in Dosen oberhalb 100 mg/kg duetliche tonische und klonische Konvulsionen hervor. Die Wirkstoffe II und III riefen dagegen Konvulsionen erst in Dosen der Größenordnung von 200 mg/kg und darüber bei subkutaner oder peritonealer Verabreichung hervor.
Unter den phaxaakologisehen Wirkungen ist an erste Stelle der langandauernde Anstieg des Arterienblutdruckes bei sowohl intravenöser als auch subkutaner oder oraler Verabreichung zu stellen. Die stärkste Wirkung in dieser Hinsicht weist der Wirkstoff III auf, welcher die beiden anderen sowohl bezüglich des Wirkungsgrades als auch der Dauer übersteigt. Alle drei Wirkstoffe regen auch die Atmungstätigkeit an, jedoch ist dieser Effekt nicht so stark und beständig wie deren Blutdruckwi rkung.
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Beide Effekte des Wirkstoffes III wurden an Katzen in einer gemischten Urethan-Chloralose-Narkose geprüft und die Ergebnisse auf den beiliegenden Lichtbildern 1 bis 5 veranschaulicht. Auf diesen zeigt das breite (obere) Band die Atmungstätigkeit, das schmale (untere) Band den Arte ri endruck j der untere weiße Strich gibt den Zeitpunkt der Berabreichung an. Das Lichtbild 1 zeigt den Einfluß der intravenös verabreichten 5 mg/kg-Dosis, das Lichtbild 2 der oral verabreichten 20 mg/kg-Dosisf und das Lichtbild 3 der subkutan verabreichten 10 mg/kg-Dosis. Das Lichtbild 4 veranschaulicht die Wirkung der intravenösen Injektion einer 5 mg/kg-Dosis auf den Arterienblutdruck und das Lichtbild 5 die entsprechende Wirkung 40 min nach Verabreichung einer 5 mg/kg-Dosis des handelsgemäßen Iranquilizer-Präparates "Librium" (7-Chlor-2-methylamia.o-5-phenyl-3H-1 ^-benzodiazepin^-oxid-Hydrochlorid).
Die wie zuvor durchgeführte Prüfung der drei Wirkstoffe zeigte die aus nachstehender !Tabelle zu ersehenden Ergebnisse:
Wirkstoff
minimale intra venöse aktive Dosis mg/kg
Arteriendruckanstieg nach 10 mg/kg-Dosis
Einfluß auf Atmung
mm π P!
Dauer in min
2,5-5
0,25-0,5
30-40 40-45
20 30 140-180
9851/1 933
Der Wirkstoff III weist eine starke Arteriendrucktätigkeit bei oraler Verabreichung auf. Die niedrigste wirksame Dosis beträgt etwa 20 mg; der Effekt erhält sich durchschnittlich mehr als 3t5 Stunden aufrecht. Die Wirkstoffe I und II wirken in bedeutend höheren Dosen (35 bis 45* mg/kg) und deren Effekt ist kurzer (etwa 60 min). Alle drei Wirkstoffe bewirken ebenfalls eine starke Arteriendruckwirkung nach Durchführung eines experimentellen Vasoschocks bei Katzen infolge Ausblutung (ein Blutlassen von etwa 30 bis 40% des Umlaufblutes); die stärkste Wirkung weist der Wirkstoff III auf. Die Arteriendruckeffekte erhalten sich auch nach beiderseitiger Beseitigung der suprarenalen Körper aufrecht.
Die Arteriendruckwirkung der neuen Wirkstoffe schwindet fast gänzlich nach Durchführungeines Schnittes zwischen der Medulla oblongata und Medulla spinalis. Deren Wirkung wird dagegen nur teilweise gehemmt, wenn der Schnitt oberhalb der Vasomotorenzentren des Bulbus, z.B. zwischen den Elevationen der quadrigeminalen Lamina, gemacht wird. Diese Ergebnisse sprechen für einen unmittelbaren stimulierenden Einfluß der Wirkstoffe auf die Vasomotorenzentren des Gehirnstammes. Die Wirkung des intravenös in einer 5 mg/kg-Dosis verabreichten Wirkstoffs III im "Encephale isole"-Präparat veranschaulicht das Lichtbild 6.
Der Wirkstoff III behält seine starke Arteriendruckwirkung bei Tieren, denen große Dosen des Handelspräparates "Librium",
. · · 6 109051/1933
das einen bedeutenden Arteriendruckabfall infolge Hemmung der Druckzentren des Hypothalamus bewirkt, verabreicht worden sind . Dieee Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, denen man 5 bis 10 mg/kg "Librium" intravenös und dann 5 mg/kg des Wirkstoffs III intravenös verabreichte. Hervorzuheben ist, daß die neuen Wirkstoffe die durch elektrische Beizung des Hypothalamus bei Katzen hervorgerufenen Druckeffekte verstär-• ken.
Die neuen Wirkstoffe überragen in ihrer Arteriendruckwirkung die Effekte bekannter analeptirel, r- Handelspräparate^ wie "Oardiazol", "Gardiamid% Soff ein und Bemegrid (4-Äthyl-4-methyl-2,6-dioxopiperidin), stehen jedoch hinter der Wirkung des zentralerregenden und atemzent rum stimulierenden Handelspräparates "Micoren", soweit es sieh um die stimulierende Wirkung auf die Atmung handelt.
Bei Untersuchungen an Hunden, deren venöser Sinus kanüliert war, sowie an Hunden, denen das Starling1 s modifizierte Herz-Lungen-Präparat eingegeben war, wurde- überdies ein ausdrücklicher, den Koronardurchfluß verstärkender Einfluß der Wirkstoffe (z.B. von II) festgestellt. Dieser Effekt dauert über eine Stunde und ist unabhängig von der allgemeinen Arteriendruckwirkung .
Ebenfalls wurde nach Verabreichung der neuen Wirkstoffe ein ausdrücklicher Anstieg des Durchflusses durch die Peripheral-
...7 10985 1/1933
gefäße (hintere Extremität des Hundes,, perfundiertes Präparat in vivo) festgestellt.
Die intravenös in bis zu 10 mg/kg großen Dosen bei Katzen geprüften Wirkstoffe rufen keine wahrnehmbaren Änderungen im elektrokardiographisehen Bild hervor. Bei 20 bis 40 mg/kg-Dosen treten nach Verabreichung des Wirkstoffes III Bradykardie und zusätzliche Kontraktionen vom Oharakter eines bigeminalen Ehythmus auf, die nach 30 bis 4-5 min verschwinden. Die anderen Wirkstoffe weisen ähnliche Wirkungen auf. Auf isolierte Herzvorkammern des Kaninchens zeigen die Wirkstoffe keine nennenswerte Wirkung bis zu einer lonaentration von 5 g/ml.
Auch wurde keine ausdrücklichere Einwirkung der Wirkstoffe auf die glatten Muskeln des Dünndarmes von Kaninchen und Meerschweinchen festgestellt. Der Wirkstoff III und ähnlich die übrigen neuen Wirkstoffe üben in einem nur unbedeutenden, statistisch unwesentlichen Grad auf die Dauer einer Hexobarbital-Narkose bei Mäusen einen Einfluß aus, schützen auch statistisch nicht wesentlich vor toxischen Dosen dieses Barbiturate (EDqq).
Desgleichen haben die neuen Wirkstoffe feinen ausdrücklichen Einfluß auf die akute Toxizität von "Gardiazol". Eine ausdrückliche zentrale Wirkung wurde dagegen bei elektroencephalographischen Untersuchungen an Katzen festgestellt. Die
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!Eiere wurden zunächst mit Ither eingeschläfert und nach Durchführung der chirurgischen Operationen zusammen mit Implantation von kortikalen und subkortikalen Elektroden wurde eine immobilisierende "Flaxedil"-Dosis (Galamina) verabreicht und künstliche Atmung angewandt.
In Posen unterhalb 10 mg/kg weist der Wirkstoff III keinen Einfluß auf die bioelektrische Gehirntätigkeit auf, 20 mg/kg * und größere Dosen verursachen nach etwa 1 bis 3 min eine De synchroni sation in der Eintragung des kortikalen Elektroenzephalogramms (EEG-). Nach etwa 30 min erscheinen im Kortex und Hippocampus gyrus, in der Elevation und Netzformation der Gehirnmitte (Mesencephalon) Nadelentladungen vom Konvulsionstyp. Diese Effekte verschwinden nach etwa 4-5 min, werden auch sehr leicht durch kleine Pentobarbital-Dosen (5 mg/kg intravenös) unterbrochen. Der Wirkstoff II verursacht dagegen lediglich Erscheinungen von De synchroni sation im EEG und führt zu keinen Konvulsionen sogar bei intravenösen 20-25 mg/kg-Dosen. Der Wirkstoff I ruft Nadelanfälle bei Eingabe intravenöser 10 mg/kg-Dosen hervor.
Die beschriebenen Effekte zeugen für eine bedeutende Arteriendruckwirkung der neuen Wirkstoffe unter einer verhältnismäßig unbedeutenden allgemeinen Erregung des zentralen Nervensystems. Die ^ruckeffekte sind zentraler Herkunft, Jedoch sind sie etwas verschieden von typischen Effekten analeptischer Mittel. Aus diesem Grunde bilden Furoylpyridylamide
...9 109851/1933
- 9 eine ganz spezifische pharmakologische Gruppe.
In dieser Gruppe zeichnet sich der Wirkstoff III durch eine ausgesprochen stärkste Wirkung aus. Er ruft bemerkenswerte Effekte bei etwa 10mal kleineren Bösen als die anderen Wirkstoffe der Gruppe, bei grundsätzlich ähnlicher akuter Toxizität, hervor. Sein positives Kennzeichen ist somit eine große therapeutische Reichweite, - außerdem ein langdauernder Wirkungscharakter und eine hervorragende Wirksamkeit bei Verabreichung auf verschiedene Weise.
Eine besondere Beachtung der neuen Wirkstoffe verdient das Mitbestehen solcher pharmakologischer Effekte, wie starker Druckeffekt, sowie Anstieg des vom Druckeffekt unabhängigen Koronardurchflusses und das Ansteigen des Durchflusses durch gewisse peripherale Vasogebiete (Extremitäten). Diese Tatsache verleiht den Präparaten einen besonderen Bang bei der eventuellen therapeutischen Anwendung.
Beispeil 1: Furoyl(2)-N-pyridyl(2)-amid-Hydrochlorid (II). 13 g Furoyl-2-chlorid, tp$173°C, werden in 15 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung portionsweise 9»4 g 2-Aminopyridin, in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, zugegeben. Das Gemisch erhitzt man auf einem Heizbad bei einer Temperatur von 105 bis 110°C und läßt es dann kristallisieren. Gewonnen werden 21,5 g rohes Hydrochlorid (II), Kp. 195 bis 2000G (Boötius). Ausbeute 96%. Durch Umkristallisieren aus 96%igem
...10 109851/193 3
21 ϊ Ο 5 Γ 7 - ίο -
Äthanol erhält man 17,5 g des reinen Hydrochlorids (II), Kp. 203 Ms 2050G (Boöt#ius). Durch Alkalisieren einer abgekühlten wässrigen Hydrochlorid-Lösung mit einer Ammoniaklösung wird das Hydrochlorid (II) in das Amid, Kp. 90 bis 910O, überführt.
Beispiel 2: Furoyl(2)-N-pyridyl(4)-amid-Hydrochlorid (I), 13 g Furoyl-2-chlorid werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung portionsweise 9»4- g 4—Aminopyridin, in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, zugesetzt. Die Mischung erhitzt man 3 h auf einem Heizbcd ]>ai einer Temperatur von 105 bis 1100O und läßt sie dann kristallisieren. Gewonnen werden 20,8 g rohes Hydrochlorid (I), Kp. 250 bis 254-°0 (Boötius). Ausbeute 93%. Durch Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol erhält man 16,8 g reines Hydrochlorid (I), Kp. 256 bis 2580O (Boötius).
Durch Alkalisieren einer abgekühlten wässrigen Hydrochlorid-Lösung mit einer Ammoniaklösung wird das Hydrochlorid (I)
Kp. o
in das Amid,Ti61 bis 162 C (Boötius), übergeführt.
Beispiel 3: Furoyl(2)-N-4-methylpyridyl(2)-amid-Hydrochlorid
(III), 13 g Furoyl-2-chlorid werden in 15 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung portionsweise 10,8 g 4—Methyl-2-aminopyridin, in 4-0 ml wässrigem Dioxan gelöst, zugegeben. Die Mischung erhifczb man 3 h auf einem Heizbad bei einer Tempe-
...H 1098 5 1/1933 ORiQfNAl
ratur von 105 bis 11O°C und läßt sie ,dann kristallisieren. Gewonnen werden 20,2 g rohes Hydrochlorid (III), Kp. 215 "bis 2200G. Ausbeute 85%. Durch Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol erhält man 15 g reines Hydrochlorid (III), Kp. 224 bis 2260O (Boötius). Durch Alkalisieren einer abgekühlten wässrigen Hydrochlorid-Lösung mit einer Ammoniaklösung wird das Hydrochlorid (III) in das Amid, Kp. 104 bis 1060O (Boötius) übergeführt.
109851/1933

Claims (1)

  1. 5. Mär» 1971 SJ/Su
    PL7146
    Patentansprüche
    0, Furoyl-N-pyridylamide der allgemeinen Formel
    CO—NH
    -~ft
    ■\
    worin E Wasserstoff oder ein 1-4-C-Alkyl, vorasugsweise Methyl ist, und deren Hydrochloride.
    2. Furoyl(2)-ir-pyridyl(4)-aniid-Hydrochlorid.
    3. Furoyl(2)-N-pyridyl(2)-amid-Hydrochlorid.
    4. Furoyl ( 2 ) -N-4-methylpyridyl ( 2 ) -amid-Hydrochlorid.
    109851/1933
    5. Verfahren zur Herstellung der Furoyl-N-pyridylamide nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminopyridin der allgemeinen Formel
    /y N
    NH
    fi
    worin £ die obige Bedeutung hat, auf ein PuroylChlorid der allgemeinen Formel
    COCl
    in einem Bioxanmedium einwirken läßt und das erhaltene Hydrochlorid gewünschtenfalls durch Alkali sieren mit einer schwachen Base, "vorzugsweise mit einer Ammoniaklösung, in das freie Amid überführt.
    1 0 ιΊ M »i 1 / 1 Π 3 3
DE2110537A 1970-03-07 1971-03-05 N-Pyridyl-brenzschleimsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2110537C3 (de)

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