JPH0564637B2

JPH0564637B2 -

Info

Publication number: JPH0564637B2
Application number: JP60101663A
Authority: JP
Inventors: Henry Laurent; Dieter Bittler; Sybille Beier; Walter Elger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1984-05-16
Filing date: 1985-05-15
Publication date: 1993-09-16
Also published as: US4681875A; FI851826A0; CN1003856B; GR851164B; IL75206A; CA1285274C; DK213385D0; JPS6194A; DK159323C; CN85103839A; DK213385A; PT80472A; EP0163596B1; HUT37943A; AU571090B2; NO160520B; EP0163596A1; IL75206A0; ES8603193A1; NO860233L

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、特許請求の範囲記載の新規エストリ
オールエステル、その製法および新規エストリオ
ールエステルを含有するエストロゲン作用性医薬
調剤に関する。従来の技術化学名１，３，５（10）−エストラトリエン−
３，16α，17β−トリオールを有するエストリオ
ールは、重要な天然のエストロゲンである。エストリオールは、たとえば更年期の女性にお
けるエストロゲン欠乏症においてエストロゲン代
理療法のための調剤中の有効成分としても適用さ
れる。エストリオールは非常に急速に身体から排出さ
れるので、エストリオールは短い間隔で（１日に
１〜３回）適用しなければならない。文献には、エストリオールのいくつかのエステ
ルも記載されており、たとえばエストリオール−
トリエステル、16，17−ジエステルおよび16−モ
ノエステルは、ケミカルアンドフアーマシユー
テイカルブルテイン（Chem.Pharm.Bull.）第
１巻（1963年）第510〜514ページに記載され、さ
らに３−アセテート、３，16−ジアセテートおよ
び16，17−ジアセテートは、アクタケミカス
カンジナビカ（Acta Chem.Scand。）第22巻
（1968年）、第254ページに記載されている。１日に３回適用されねばならない、エストリオ
ールコハク酸エステルを除き、エストリオールエ
ステルは医療には適用されていない。発明を達成するための手段（その１）これまで記載されていない、２〜10の炭素原子
を有するモノカルボン酸とエストリオールとの
３，17β−ジエステルが、エストロゲン作用の強
さおよび期間でエストリオールにまさる。本発明は一般式：〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
モノカルボン酸の残基を表わす〕で示されるエス
トリオールエステルである。一般式のエステル基Ｒは、主に同じであり、
脂肪族、環状脂肪族−脂肪族または芳香族モノカ
ルボン酸から誘導される。有利なエステル基Ｒ
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
リン残、バレリアン酸、カプロン酸、エナント
酸、オクタン−およびデカン酸、さらにβ−シク
ロペンチルプロピオン酸および安息香酸の残基で
ある。発明の効果新規エストリオールエステルのエストロゲン作
用性およびデポー特性を、ルビン（Rubin）によ
る変更子宮成長試験で、卵巣切除されたラツト
で、エストリオール（E₃）と比較して測定した
〔エンドクリノロジー（Endocrinology）第49巻
（1951年）第429〜439ページ）。配量１グループにつき６匹の体重約150ｇの成
熟卵巣切除されたラツトを、１回それぞれの試験
−ないしは対照物質（エストリオール）で処理し
た。物質投与の日は、試験の１日（d₁）とする。
物質は４：６の比の安息香酸ベンジルエステル＋
ひまし油に溶解し、１日量を0.2mlの容量で皮下
（s.c.）適用する。対照グループには賦形剤0.2ml
のみを投与する。有効なエストロゲンは、卵巣切除ラツトにおい
て膣上皮の特徴的な変化を生じる。膣上皮の強い
増殖および表面細胞の角質化が生じる。１日に１
回膣かき取りを実施する。かき取り組織像を細胞
学的に評価する。次の一連の段階を区別する：１＝発情静止期（Dio¨strus）（白血球および有核
上皮細胞）、２＝発情前期（Proo¨strus）（有核上皮細胞）、３＝発情期（O¨Ostrus）（無核角質塊）、４＝メトエストルス（Meto¨strus）（無核角質塊、
白血球、上皮細胞）。膣におけるエストロゲン作用時間の測定のため
に、時間を発情期が保持される日で測定する。表１から、エストリオール（E₃）の適用後、
動物は１日発情期にとどまり；等モル量のE₃−
ジプロピオナート、E₃−ジブチラート、E₃−ジ
イソブチラート、E₃−ジバレリアナートおよび
E₃−ジヘキサノエートの適用後、発情期は８日、
16日、23日、28日ないしは27日持続する。表１卵巣切除されたラツトにおいて、エストリオー
ル（E₃）を１回注射（s.c.）、ないしは種々の３，
17−ジエステルをそれぞれ１回、等モル量注射し
た後の膣でのエストロゲン作用時間化合物発情期エストリオール（E₃）１日 100μg s.c. E₃−ジプロピオナート８日 139μg s.c. E₃−ジブチラート 16日 149μg s.c. E₃−ジイソブチラート 23日 149μg s.c. E₃−ジバレリアナート 28日 158μg s.c. E₃−ジヘキサノエート 27日 168μg s.c. 表２には、卵巣切除されたラツトにおいて、エ
ストリオール（E₃）を１回注射（s.c.）および
種々のE₃−３，17−ジエステルをそれぞれ１回
注射（s.c.）した後のエストリオール（E₃）−血
清濃度の時間的経過をｐモル／で記載する。１日目では注射の２時間前、注射後５日目、10
日目、15日目、20日目、25日目および30日目に動
物から血液を採取して、RIA（放射線免疫検定法）
を用いて血清E₃濃度を測定する。表２から、エストリオール−３，17−ジエステ
ルの適用後、放射線免疫検定法で測定されたE₃
濃度はエストリオール（E₃）の等モルの適用後
よりも５〜15倍高いことが明らかになる。ジエステルでは高められたE₃濃度は適用後30
日まで観察され、エストリオールでは僅か８日間
だけ観察されるにすぎない。

【表】動物実験結果から、エストリオールのエステル
化により作用強度も作用時間も高まることが見て
とれる。前記の動物実験結果は、エストリオール−３，
17−ジプロピオナート並びに−ジヘキサノエート
を用いて実施したヒトにおける研究でも確認でき
た。E₃−３，17−ジプロピオナート6.94mgもしく
はE₃−３，17−ジヘキサノエート8.4mg（エスト
リオール５mgに相当）の１回適用で、全ての被検
者に良好に認容され、追試の分野で実施される実
験室的検査では、いかなるパラメータでも、臨床
的に重大な障害性所見は認められなかつた。即
ち、この適用量で毒性を示さなかつた。３，17−位でのエストリオールのエステル化に
より、医学的に多岐に適用できる。天然のエスト
ロゲンの物質代謝−安定化型が得られる。新規エ
ステルは経口投与できるにもかかわらず、非経口
的適用法が有利であり、それというのもこの場合
にはじめて新規エステルの利点が十分に現われる
からである。非経口的適用により、最初の肝臓通
過が避けられ、それにより急速な代謝が避けられ
る。さらに、非経口的適用により、たとえば血液
凝固因子の増加、ホルモン輸送蛋白質の増加、ア
ンジオテンシノーゲンの増大および肝蛋白質の平
衡移動のような有害な肝臓のエストロゲン作用が
避けられる。発明を達成するための手段（その２）新規エストリオールエステルの主適用領域は、
熱によるのぼせ、骨多孔症、皮膚−および生殖萎
縮症のような更年期障害に悩んでいる閉経期の女
性におけるエストロゲンの代理、さらに女性の受
精調節およびたとえば膣萎縮症、外陰萎縮症のよ
うな婦人科の適応症である。新規エストリオールエステルの投与すべき量
は、広い範囲内で変動し、それぞれの有効量がカ
バーされる。治療すべき状態、投与の種類および
頻度に依存して、量は約１〜100mgに達する。新規エステルは、注入可能なまたは植込み可能
なデポー調剤の製造のためのエストリオールの前
駆薬剤として特に適している。これは経口適用可
能な調剤に対し、唯１回の注入で１または数ケ月
十分であるという利点を有し、たとえば錠剤は毎
日服用しなければならない。デポー剤作用時間
は、エステルの鎖長および量、ならびに作用物質
を放出する担持物質の種類に依存する。担持物質として、作用物質が溶解または懸濁さ
れていてよい生理学的に認容性の希釈剤が適して
いる。希釈剤として、たとえば電解塩または増粘
剤の添加ありかまたはなしの水が適している。そ
こで、デポー調剤はたとえば微細結晶水性懸濁液
であつてよい。非常に頻繁に希釈剤として、溶解助剤、海面活
性剤、懸濁−または乳化剤の添加ありかまたはな
しの油状物も使用される。使用される油状物の例
は、殊にオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆
油、ひまし油およびごま油である。溶解助剤の例
は、殊にベンジルアルコールおよびベンジルベン
ゾエートである。有利な混合物は、ひまし油６重
量部およびベンジルベンゾエート４重量部から成
る。デポー避妊薬として、新規エストリオールエス
テルを使用する場合、新規エステルはデポーゲス
ターゲンまたは経口投与すべきゲスターゲンと組
合せることができる。組合せ適用は、同時にまた
は時間をずらして行なうことができる。そこで、
たとえば一般式のデポーエストロゲンおよびデ
ポーゲスターゲンを１ケ月注入に組合せることが
できる。油状液用デポーゲスターゲンとしてはた
とえばノルエチステロンエナントエートおよび微
細結晶懸濁液用にはメドロキシプロゲステロンア
セテートが適している。所望の作用時間に応じて、新規デポーエストロ
ゲン約３〜100mgを、デポーゲスターゲン30〜300
mgと組合せることができる。本発明によるデポーエストロゲンは注射するこ
ともでき、ノルエチステロン、ノルゲストレル、
レボノルゲストレルまたはシプロテロンアセテー
トのような常用のゲスターゲンを毎日経口適用す
ることもできる。発明を達成するための手段（その３）一般式の新規化合物は、特許請求の範囲第１
３項記載の方法により、一般式：〔式中R₁，R₂，R₃は同じかまたは異なり、そ
れぞれ１〜５の炭素原子を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルを表わす〕で示されるエスト
リオール−16−シリルエーテルを、自体公知の方
法で３−および17−位でエステル化し、引続きシ
リルエーテルを脱離することにより製造すること
ができる。エストリオール−16−シリルエーテルの３−お
よび17β−位におけるヒドロキシ基のエステル化
は、自体公知の方法で、相当するモノカルボン酸
RCOOHまたは誘導体、殊に塩基の存在でモノカ
ルボン酸の無水物または塩化物を用いて行なわれ
る。塩基としては、殊にピリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、コリジン、トリエチルアミンの
ような第三アミンまたはこれらのアミンの混合物
が挙げられる。引続きシリルエーテルを脱離するのは、同様に
自体公知の方法で実施する。有利な方法は、無水
テトラヒドロフラン中室温でテトラブチルアンモ
ニウムフロリドを用いる脱離である。出発化合物として使用される一般式のエスト
リオール−16−シリルエーテルは、エストリオー
ルと相応するシリルクロリドとをジメチルホルム
アミド中でイミダゾールの存在で反応させること
により製造される。シリルクロリドとしてはたと
えばｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジメチ
ル−２−（３−メチル−ブチル）−シリルクロリ
ド、トリメチル−、トリフエニル−およびトリベ
ンジルシリルクロリドが挙げられる。実施例出発化合物16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）−１，３，５（10）−エストラトリエ
ン−３，17β−ジオールの製造ジメチルホルムアミド200ml中の１，３，５
（10）−エストラトリエン−３，16α，17β−チオ
ールの−20℃に冷却した溶液に、イミダゾール
6.52ｇの添加後、ジメチルホルムアミド100ml中
のｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド13.24ｇ
の溶液を滴加する。この反応混合物を１時間さら
に冷却しながら攪拌し、引続き氷水に注ぐ。生じ
た沈殿物を濾取し、水で洗浄し、ジクロロメタン
に溶解する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでのク
ロマトグラフイーにかける。収量：16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール 11.30ｇ融点：194℃ 例１ａピリジン３ml中の16α−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ）−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３，17β−ジオール750mgの溶液
に、無水酢酸1.5mlを加える。20℃で20時間の
反応時間後、溶液を氷水に注ぐ。生じた沈殿物
を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。３，17β−
ジアセトキシ−16α−（ｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）−１，３，５（10）−エストラト
リエン950mgが得られる。ｂ３，17β−ジアセトキシ−16α−（ｔ−ブチル
−ジメチル−シリルオキシ）−１，３，５（10）
−エストラトリエン950mgを無水テトラヒドロ
フラン9.5ml中に溶解する。溶液にテトラブチ
ルアンモニウムクロリド950mlを加え、20℃で
2.5時間攪拌する。反応混合物にジエチルエー
テルを加え、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカ
ゲルで、ペンタン−ジエチルエーテル−勾配液
（０〜20％ジエチルエーテル）を用いるクロマ
トグラフイーにかける。収量：融点132℃の（ジイソプロピルエーテル
から）３，17β−ジアセトキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オール
310mg。〔α〕_D＝＋96°（クロロホルム中）。例２ａピリジン２ml中の16α−（ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ）−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−３，17β−ジオール500mgの溶液
に、無水プロピオン酸1.0mlを加え、室温で48
時間放置する。反応溶液をジエチルエーテルで
希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空中で蒸発濃縮する。残分を、ペンタン
−ジエチルエーテル−勾配液（０〜20％ジエチ
ルエーテル）を用いてクロマトグラフイーを行
なう。収量：16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオ
キシ）−３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン 660mg ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン660mgを、例1b）に
記載されたように、テトラブチルアンモニウム
クロリドと反応させる。相当する後処理後、融
点105℃（ジイソプロピルエーテルから）の３，
17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン−16α−オール220mgが得
られる。〔α〕²² _D＝＋90°（クロロホルム中）。例３ａピリジン４mlおよび無水酪酸２ml中の16α−
（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−１，
３，５（10）−エストラトリエン−３，17β−ジ
オール1.0ｇの溶液を、４−ジメチルアミノピ
リジン100mgの添加下に、室温で20時間放置す
る。後処理は、例2a）に記載されているよう
に行なう。16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ）−３，17β−ジブチリルオキシ−１，
３，５（10）−エストラトリエン1.4ｇが得られ
る。ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジブチリルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン1.4ｇを、例1b）に記
載したようにして反応させる。相当する後処理
後、３，17−ジブチリルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オール900mg
が油状物として得られる。〔α〕²² _D＝＋84°（クロロホルム中）。例４ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇを、例3a）に記載された反
応条件下に、無水イソ酪酸と反応させる。16α
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，
17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン1.3ｇが得られる。ｂ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.3ｇから、例1b）
に記載された条件下に、融点114℃の３，17β
−ジイソブチリルオキシ−１，３，５（10）−エ
ストラトリエン−16α−オール830ｇが得られ
る。〔α〕²² _D＝＋86°（クロロホルム中）。例５ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、無水吉草酸を用い
て、例3a）に記載された条件下に、16α−（ｔ
−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，17β
−ジバレリルオキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン1.37ｇが得られる。ｂ例1b）に記載された条件下に、16α−（ｔ−
ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，17β−
ジバレリルオキシ−１，３，５（10）−エストラ
トリエン1.37ｇから、３，17β−ジバレリルオ
キシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール760mgが油状物として得られる。〔α〕²² _D＝＋79°（クロロホルム中）。例６ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール750mgから、無水カプロン酸を
用いて、例3a）に記載された反応条件下に、
16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.08ｇが得られる。ｂ例1b）に記載された条件下に、16α−（tert.
−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３，
17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，５（10）
−エストラトリエン1.08ｇから、３，17β−ジ
ヘキサノイルオキシ−１，３，５（10）−エスト
ラトリエン−16α−オール580mgが油状物とし
て得られる。〔α〕²² _D＝＋75°（クロロホルム中）。例７ａ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、ピバロイルクロリド
を用いて、例3a）に記載された条件下に、16α
−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−３，
17β−ジピバロイルオキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン1.38ｇが得られる。ｂ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−３，17β−ジピバロイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.38ｇを、例1b）に
記載された反応条件下に、３，17β−ジピバロ
イルオキシ−１，３，５（10）−エストラトリエ
ン−16α−オール1.10ｇに変える。融点：164℃。〔α〕²² _D＝＋83°（クロロホルム中）。例８ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール750mgから、デカノイルクロリ
ドを用いて、例3a）に記載された条件下に、
16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン1.10ｇが得られる。ｂ 16α−（tert.−ブチル−ジメチルシリルオキ
シ）−３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.10ｇを、例1b）に
記載された条件下に、３，17β−ジデカノイル
オキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール580mgに変える。融点：64℃。〔α〕²² _D＝＋63°（クロロホルム中）。例９ａ 16α−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）
−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，
17β−ジオール1.0ｇから、ベンゾイルクロリド
を用いて、例3a）に記載された条件下に、３，
17β−ジベンゾイルオキシ−16α−（ｔ−ブチル
−ジメチルシリルオキシ）−１，３，５（10）−
エストラトリエン1.34ｇが得られる。ｂ３，17β−ジベンゾイルオキシ−16α−（ｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１，３，
５（10）−エストラトリエン1.34ｇを、例1b）に
記載された条件下に、３，17β−ジベンゾイル
オキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−
16α−オール765mgに変える。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
モノカルボン酸の残基を表わす〕で示されるエス
トリオールエステル。２３，17β−ジアセトキシ−１，３，５（10）−
エストラトリエン−16α−オールである、特許請
求の範囲第１項記載のエストリオールエステル。３３，17β−ジプロピオニルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
エステル。４３，17β−ジイソブチリルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
エステル。５３，17β−ジバレリルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オールである、
特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
テル。６３，17β−ジヘキサノイルオキシ−１，３，
５（10）−エストラトリエン−16α−オールであ
る、特許請求の範囲第１項記載のエストリオール
エステル。７３，17β−ジピバロイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オールである、
特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
テル。８３，17β−ジデカノイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オールである、
特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
テル。９３，17β−ジベンゾイルオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オールである、
特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
テル。１０３，17β−ジブチリオキシ−１，３，５
（10）−エストラトリエン−16α−オールである、
特許請求の範囲第１項記載のエストリオールエス
テル。１１一般式：〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
モノカルボン酸の基を表わす〕で示されるエスト
リオールエステルの製法において、一般式：〔式中R₁，R₂，R₃は同じかまたは異なり、そ
れぞれ１〜５の炭素原子を有するアルキル、フエ
ニルまたはベンジルを表わす〕で示されるエスト
リオール−16−シリルエーテルを、自体公知の方
法で３−および17−位でエステル化し、引続きシ
リルエーテルを脱離することを特徴とする、エス
トリオールエステルの製法。１２一般式：〔式中Ｒはそれぞれ２〜10の炭素原子を有する
モノカルボン酸の基を表わす〕で示されるエスト
リオールエステルを含有することを特徴とする、
エストロゲン作用性医薬調剤。