JP2636913B2 - １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬 - Google Patents
１７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬Info
- Publication number
- JP2636913B2 JP2636913B2 JP63307067A JP30706788A JP2636913B2 JP 2636913 B2 JP2636913 B2 JP 2636913B2 JP 63307067 A JP63307067 A JP 63307067A JP 30706788 A JP30706788 A JP 30706788A JP 2636913 B2 JP2636913 B2 JP 2636913B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- estraditriene
- fluoromethylene
- chloromethylene
- compound
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規17−ハロゲンメチレン−エストラトリ
エン、その製造方法および該化合物を含有するエストロ
ゲン欠乏症候群の治療用医薬に関する。
エン、その製造方法および該化合物を含有するエストロ
ゲン欠乏症候群の治療用医薬に関する。
新規17−ハロゲンメチレン−エストラトリエンは、一
般式I: 〔式中R1は水素原子、メチル基またはアシル基を表わ
し、R2はハロゲン原子を表わす〕で示される。
般式I: 〔式中R1は水素原子、メチル基またはアシル基を表わ
し、R2はハロゲン原子を表わす〕で示される。
アシル基としては、通常ヒドロキシステロイドのエス
テル化のために使用される酸から誘導されるような生理
学的に認容性の基が挙げられる。これには、特に脂肪
族、環式脂肪族、芳香族、芳香・脂肪族または複素環式
系列に属し、飽和または不飽和で、−塩基または多塩基
性でおよび／または置換されていてもよい、１〜12個の
炭素原子を有する有機カルボン酸が数えられる。置換基
の例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、オキソ基またはアミノ基およびハロゲン原子が挙げ
られる。これには常用の無機酸も数えられる。
テル化のために使用される酸から誘導されるような生理
学的に認容性の基が挙げられる。これには、特に脂肪
族、環式脂肪族、芳香族、芳香・脂肪族または複素環式
系列に属し、飽和または不飽和で、−塩基または多塩基
性でおよび／または置換されていてもよい、１〜12個の
炭素原子を有する有機カルボン酸が数えられる。置換基
の例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、オキソ基またはアミノ基およびハロゲン原子が挙げ
られる。これには常用の無機酸も数えられる。
１〜12個の炭素原子を有するカルボン酸としてはたと
えば次のものが挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ウンデシル酸、ラムリン酸、トリメチル酢酸、ｔ−
ブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、ジエチルアミノ酢
酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安
息香酸、ニコチン酸等。
えば次のものが挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン
酸、ウンデシル酸、ラムリン酸、トリメチル酢酸、ｔ−
ブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、ジエチルアミノ酢
酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン酸、安
息香酸、ニコチン酸等。
無機酸としては、たとえば硫酸およびリン酸が挙げら
れる。
れる。
コハク酸、アジピン酸、硫酸およびリン酸のエステル
は、場合によりアルカリによつて水溶性の塩に変えるこ
とができる。
は、場合によりアルカリによつて水溶性の塩に変えるこ
とができる。
ハロゲン原子としては、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素、とくにフツ素および塩素が挙げられる。
素、とくにフツ素および塩素が挙げられる。
〔発明を達成するための手段〕 17位がハロゲンメチレンによつて置換されたエストラ
トリエンはエストロンと明らかに異なることが見出され
た。エストラトリエンが製造されるエストロンと比較し
て、一般式Ｉの化合物はエストラジオールよりもエスト
ロゲンレセプターに対するわずかな親和性を示し、エス
トラジオールと比べて増加した細胞膜−、血管−／リン
パ管透過性を示す。
トリエンはエストロンと明らかに異なることが見出され
た。エストラトリエンが製造されるエストロンと比較し
て、一般式Ｉの化合物はエストラジオールよりもエスト
ロゲンレセプターに対するわずかな親和性を示し、エス
トラジオールと比べて増加した細胞膜−、血管−／リン
パ管透過性を示す。
ブタの子宮ホモジネートからの細胞質ゾルおよび参照
物質として6,73H−エストラジオールを使用する、エス
トロゲン作用を調べるエストロゲン・レセプター・結合
テストにおいて、一般式Ｉの化合物はエストロゲンレセ
プターに対してわずかな親和性を示す。
物質として6,73H−エストラジオールを使用する、エス
トロゲン作用を調べるエストロゲン・レセプター・結合
テストにおいて、一般式Ｉの化合物はエストロゲンレセ
プターに対してわずかな親和性を示す。
次表に、レセプターの受容能力をパーセンテージで記
載する。
載する。
生後23日の幼年期ラツト（Spraque−Dawley）での子
宮発育テストで、子宮内液を含めた含水子宮重量を基礎
にする場合、たとえば17−フルオロメチレン−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−３−オールはエストラジオー
ルの子宮作用活性度の１−40を有する、これに対してDN
A含量を子宮細胞数の尺度とする場合、17−フルオロメ
チレン−1,3,5（10）−エストラトリエンについてはエ
ストラジオール作用の約1/70が生じる。
宮発育テストで、子宮内液を含めた含水子宮重量を基礎
にする場合、たとえば17−フルオロメチレン−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−３−オールはエストラジオー
ルの子宮作用活性度の１−40を有する、これに対してDN
A含量を子宮細胞数の尺度とする場合、17−フルオロメ
チレン−1,3,5（10）−エストラトリエンについてはエ
ストラジオール作用の約1/70が生じる。
テストの実施のために、幼年期のメスのラツトに、エ
ストラジオールまたは17−フルオロメチレン−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−３−オールを１日１回３日間
にわたり皮下注射により与える。４日目に動物を殺し、
子宮重量または子宮１個あたりのDNA含量を測定する。
ストラジオールまたは17−フルオロメチレン−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−３−オールを１日１回３日間
にわたり皮下注射により与える。４日目に動物を殺し、
子宮重量または子宮１個あたりのDNA含量を測定する。
67mgの子宮重量は、エストラジオール0.1μｇまたは1
7−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エストラトリエン
−３−オール4.2μｇで得られる。318μｇのDNA含量
は、エストラジオール0.1μｇまたは17−フルオロメチ
レン−1,3,5（10）−エストラトリエン−３−オール7.3
μｇで達成される。
7−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エストラトリエン
−３−オール4.2μｇで得られる。318μｇのDNA含量
は、エストラジオール0.1μｇまたは17−フルオロメチ
レン−1,3,5（10）−エストラトリエン−３−オール7.3
μｇで達成される。
エストラジオールまたは17−フルオロメチレン−1,3,
5（10）−エストラトリエン−３−オールをブタの子宮
腔中へ局部的に適用して子宮水腫を生成させる、この子
宮水腫は17−フルオロメチレン化合物の場合にはエスト
ラジオールの場合よりも特に顕著である。水腫の程度
は、アルブミン含量およびDNA含量の測定により確める
ことができる。
5（10）−エストラトリエン−３−オールをブタの子宮
腔中へ局部的に適用して子宮水腫を生成させる、この子
宮水腫は17−フルオロメチレン化合物の場合にはエスト
ラジオールの場合よりも特に顕著である。水腫の程度
は、アルブミン含量およびDNA含量の測定により確める
ことができる。
調べるべき化合物の１×10-6モル溶液の子宮内注射
（20〜50ml/子宮）では、120分後アルブミン含量はエス
トラジオールの場合に約17mgアルブミン/1mg DNAに上昇
し、相応する17−フルオロメチレン化合物の場合に36mg
アルブミン/1mg DNAに上昇する。
（20〜50ml/子宮）では、120分後アルブミン含量はエス
トラジオールの場合に約17mgアルブミン/1mg DNAに上昇
し、相応する17−フルオロメチレン化合物の場合に36mg
アルブミン/1mg DNAに上昇する。
ブタの子宮角質への実験物質の投入はそこで水腫形成
を惹起するにすぎない；未処理の角質は影響されない。
この物質はレセプター消費を生じ、後続する新規に合成
作用を有しない。
を惹起するにすぎない；未処理の角質は影響されない。
この物質はレセプター消費を生じ、後続する新規に合成
作用を有しない。
従つて一般式Ｉの化合物には、エストラジオールと比
較して水腫形成が不変の場合、エストロゲンレセプター
による細胞核内での作用が低い意味での作用不均化が見
出される。
較して水腫形成が不変の場合、エストロゲンレセプター
による細胞核内での作用が低い意味での作用不均化が見
出される。
細胞内酵素（この酸素の生成物が細胞膜−および血管
−／リンパ管透過性を高め、この透過性の増加が目的器
官子宮内での中実水腫の形のいわゆる“水浸潤”として
現われる）に対する基質として、一般式Ｉの化合物は更
年期障害の抑制ならびに一般にエストラジオールの第２
作用期の欠落により生じる症状の治療のために特に適し
ている。
−／リンパ管透過性を高め、この透過性の増加が目的器
官子宮内での中実水腫の形のいわゆる“水浸潤”として
現われる）に対する基質として、一般式Ｉの化合物は更
年期障害の抑制ならびに一般にエストラジオールの第２
作用期の欠落により生じる症状の治療のために特に適し
ている。
作用物質は有利に経口で適用されるが、局所的および
腸管外で投与することもできる。このため、作用物質は
薬学において常用の添加剤、担持物質および／または溶
解助剤と共に、自体公知の方法で通常の剤形に加工され
る。有利な経口適用には、殊に錠剤、糖衣錠、カプセル
剤、丸剤、水性懸濁液またはアルコール性溶液が挙げら
れ、局所的および腸管外適用には特に軟膏もしくは油性
溶液、たとえばゴマ油またはヒマシ油溶液（場合により
付加的に溶解助剤、たとえばベンジルベンゾエートを含
有してもよい）が挙げられる。
腸管外で投与することもできる。このため、作用物質は
薬学において常用の添加剤、担持物質および／または溶
解助剤と共に、自体公知の方法で通常の剤形に加工され
る。有利な経口適用には、殊に錠剤、糖衣錠、カプセル
剤、丸剤、水性懸濁液またはアルコール性溶液が挙げら
れ、局所的および腸管外適用には特に軟膏もしくは油性
溶液、たとえばゴマ油またはヒマシ油溶液（場合により
付加的に溶解助剤、たとえばベンジルベンゾエートを含
有してもよい）が挙げられる。
薬剤学的調剤中の作用物質濃度は、適用形および使用
範囲に依存する。従つてたとえば錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤または丸剤は服用量につき作用物質10〜150μｇを
含有し、油性溶液または軟膏は1mlにつき作用物質１〜2
0μｇを含有する。
範囲に依存する。従つてたとえば錠剤、糖衣錠、カプセ
ル剤または丸剤は服用量につき作用物質10〜150μｇを
含有し、油性溶液または軟膏は1mlにつき作用物質１〜2
0μｇを含有する。
有利な実施形において、経口剤形は作用物質10〜100
μｇを含有する。
μｇを含有する。
それぞれのぼせや憂うつに悩んでいる、治療上卵巣摘
除された女性ならびに更年期の女性を一般式Ｉの作用物
質10〜100μｇで毎日治療してから、すでに２日後に障
害の明らかな改善が現われた。
除された女性ならびに更年期の女性を一般式Ｉの作用物
質10〜100μｇで毎日治療してから、すでに２日後に障
害の明らかな改善が現われた。
7,12−ジメチルベンズアントラセンによつて引き起こ
された乳腺腫瘍を有するラツト（Spraque Dawley）に一
般式Ｉの化合物の系統的投与は、月経周期の明らかな影
響なしに、腫瘍の成長を停止させる。従つて、この化合
物はホルモン依存性腫瘍の治療にも適している。毎日1K
gにつき0.1〜５μｇの量でこの化合物を使用することに
よつて、生じたホルモン依存性腫瘍の成長促進は阻止さ
れる。この抗腫瘍作用は、たとえば“サイエンスScienc
e"、137巻（1962年）257〜262頁に記載されているよう
な自体公知の方法で測定される。
された乳腺腫瘍を有するラツト（Spraque Dawley）に一
般式Ｉの化合物の系統的投与は、月経周期の明らかな影
響なしに、腫瘍の成長を停止させる。従つて、この化合
物はホルモン依存性腫瘍の治療にも適している。毎日1K
gにつき0.1〜５μｇの量でこの化合物を使用することに
よつて、生じたホルモン依存性腫瘍の成長促進は阻止さ
れる。この抗腫瘍作用は、たとえば“サイエンスScienc
e"、137巻（1962年）257〜262頁に記載されているよう
な自体公知の方法で測定される。
選択的エストロゲン作用を有する物質として一般式Ｉ
の化合物は避妊用調剤中に、特にゲスターゲン作用のホ
ルモン成分、たとえばレボノルゲストレル、ゲスト−デ
ンまたはゲソゲストレルと組み合せて使用することがで
きる。経口適用可能な剤形は、有利に一般式Ｉの化合物
10〜100μｇおよび強い作用のゲスターゲン50〜500μｇ
を含有する。
の化合物は避妊用調剤中に、特にゲスターゲン作用のホ
ルモン成分、たとえばレボノルゲストレル、ゲスト−デ
ンまたはゲソゲストレルと組み合せて使用することがで
きる。経口適用可能な剤形は、有利に一般式Ｉの化合物
10〜100μｇおよび強い作用のゲスターゲン50〜500μｇ
を含有する。
一般式Ｉの新規17−ハロゲンメチレン−エストラトリ
エンは本発明により、一般式II: 〔式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす〕で示され
るエストロンをハロゲンメチレンイリドと反応させ、場
合により遊離ヒドロキシ基をアシル化することによつて
製造される。
エンは本発明により、一般式II: 〔式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす〕で示され
るエストロンをハロゲンメチレンイリドと反応させ、場
合により遊離ヒドロキシ基をアシル化することによつて
製造される。
ハロゲンメチレンイリドとの反応は、自体公知の方法
で、たとえば非プロトン性溶液、たとえばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはこれらの溶剤の混合物中で、20〜40
℃の間の温度で行なわれ、その際有利には保護ガス、た
とえば窒素またはアルゴン下で作業される。（“Pure a
nd Applied Chemistry"1980、52巻、771頁）。
で、たとえば非プロトン性溶液、たとえばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはこれらの溶剤の混合物中で、20〜40
℃の間の温度で行なわれ、その際有利には保護ガス、た
とえば窒素またはアルゴン下で作業される。（“Pure a
nd Applied Chemistry"1980、52巻、771頁）。
ハロゲンメチレンイリドの製造は、有利にハロメチル
トリフエニルホスホニウム塩と塩基、たとえば水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブチレー
ト、ナトリウムメチレートまたはブチルリチウムとから
反応溶液中で行なわれる（“Journal Flucrine Chemist
ry"1985、27巻、85頁）。
トリフエニルホスホニウム塩と塩基、たとえば水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブチレー
ト、ナトリウムメチレートまたはブチルリチウムとから
反応溶液中で行なわれる（“Journal Flucrine Chemist
ry"1985、27巻、85頁）。
ハロメチルトリフエニルホスホニウム塩としては、特
にフルオロメチルトリフエニルホスホニウムテトラフル
オロボレートおよびクロルメチルトリフエニルホスホニ
ウムクロリドが挙げられる。
にフルオロメチルトリフエニルホスホニウムテトラフル
オロボレートおよびクロルメチルトリフエニルホスホニ
ウムクロリドが挙げられる。
場合により引続くアシル化は、フエノール性ヒドロキ
シ基を、とくにピリジン／酸無水物またはピリジン／酸
塩化物を用いて室温でエステル化する公知方法により行
なわれる〔“Ang.Chemie"90（1982）602頁〕。
シ基を、とくにピリジン／酸無水物またはピリジン／酸
塩化物を用いて室温でエステル化する公知方法により行
なわれる〔“Ang.Chemie"90（1982）602頁〕。
例１ フルオロメチルトリフエニルホスホニウムテトラフル
オロボレート17.2g〔J.Fluorine Chem.27巻（1985年）8
5〜89頁〕をジオキサン150mlに懸濁し、20℃でカリウム
−ｔ−ブチレート6.7gを少量宛添加し、0.5時間、後撹
拌する。この溶液に、ジオキサン30ml中の1,3,5（10）
−エストラトリエン−３−オール−17−オン2.0gを添加
し、30分間撹拌する。後処理のため水に加え、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸する。ヘキサン／
酢酸エステルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフイ
ー精製により、17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−オール1.63gを融点125〜129
℃、〔α〕Ｄ＋68.1゜（クロロホルム〕のE/Z混合物と
して得る。
オロボレート17.2g〔J.Fluorine Chem.27巻（1985年）8
5〜89頁〕をジオキサン150mlに懸濁し、20℃でカリウム
−ｔ−ブチレート6.7gを少量宛添加し、0.5時間、後撹
拌する。この溶液に、ジオキサン30ml中の1,3,5（10）
−エストラトリエン−３−オール−17−オン2.0gを添加
し、30分間撹拌する。後処理のため水に加え、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸する。ヘキサン／
酢酸エステルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフイ
ー精製により、17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−オール1.63gを融点125〜129
℃、〔α〕Ｄ＋68.1゜（クロロホルム〕のE/Z混合物と
して得る。
例２ クロルメチルトリフエニルホスホニウムクロリド17.2
gをジオキサン150mlに懸濁し、20℃でカリウム−ｔ−ブ
チレート6.7gを少量宛添加し、0.5時間、後撹拌する。
この溶液に、ジオキサン30ml中の３−〔（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ〕−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−17−オン2gを添加し30分間撹拌する。後処理
のため水に加え、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮乾涸する。得られる17−クロルメチレン−３−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕−1,3,5
（10）−エストラトリエンを粗生成物としてメタノール
50mlに溶解し、シユウ酸2gと共に還流下に１時間加熱す
る。次いで、氷水／食塩で沈殿させ、酢酸エステルに取
り、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸す
る。ヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルでのク
ロマトグラフイー精製により、17−クロルメチレン−1,
3,5（10）−エストラトリエン−３−オール1.74gを融点
130〜133℃、〔α〕Ｄ＋52.8゜（クロロホルム〕のE/Z
混合物として得る。
gをジオキサン150mlに懸濁し、20℃でカリウム−ｔ−ブ
チレート6.7gを少量宛添加し、0.5時間、後撹拌する。
この溶液に、ジオキサン30ml中の３−〔（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシ〕−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−17−オン2gを添加し30分間撹拌する。後処理
のため水に加え、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮乾涸する。得られる17−クロルメチレン−３−
〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕−1,3,5
（10）−エストラトリエンを粗生成物としてメタノール
50mlに溶解し、シユウ酸2gと共に還流下に１時間加熱す
る。次いで、氷水／食塩で沈殿させ、酢酸エステルに取
り、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸す
る。ヘキサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルでのク
ロマトグラフイー精製により、17−クロルメチレン−1,
3,5（10）−エストラトリエン−３−オール1.74gを融点
130〜133℃、〔α〕Ｄ＋52.8゜（クロロホルム〕のE/Z
混合物として得る。
例３ 例１と同様に、３−メトキシエストロン2.0gを反応さ
せ、17−フルオロメチレン−３−メトキシ−1,3,5（1
0）−エストラトリエン1.67gを油状物として得る。
せ、17−フルオロメチレン−３−メトキシ−1,3,5（1
0）−エストラトリエン1.67gを油状物として得る。
例４ ピリジン10ml中の17−フルオロメチレン−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−３−オール1.0gを、無水酢酸5
mlと共に20℃で２時間撹拌する。次いで、硫酸性氷水を
用いて沈殿させ、ジクロルメタンに取り、炭酸水素ナト
リウム溶液で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で溶剤を除去する。ヘキサン／酢酸エステル
を用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーにより、３
−アセトキシ−17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン955mgを得る。
0）−エストラトリエン−３−オール1.0gを、無水酢酸5
mlと共に20℃で２時間撹拌する。次いで、硫酸性氷水を
用いて沈殿させ、ジクロルメタンに取り、炭酸水素ナト
リウム溶液で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で溶剤を除去する。ヘキサン／酢酸エステル
を用いるシリカゲルでのクロマトグラフイーにより、３
−アセトキシ−17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン955mgを得る。
例５ 例４と同様に、17−フルオロメチレン−1,3,5（10）
−エストラトリエン−３−オール1.0gを酪酸無水物5ml
と反応させ、３−ブチルオキシ−17−フルオロメチレン
−1,3,5（10）−エストラトリエン1.03gを得る。
−エストラトリエン−３−オール1.0gを酪酸無水物5ml
と反応させ、３−ブチルオキシ−17−フルオロメチレン
−1,3,5（10）−エストラトリエン1.03gを得る。
例６ 例４と同様に、17−フルオロメチレン−1,3,5（10）
−エストラトリエン−３−オール1.0gをウンデシル酸無
水物5mlと反応させ、17−フルオロメチレン−３−ウン
デシルオキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン1.06gを
得る。
−エストラトリエン−３−オール1.0gをウンデシル酸無
水物5mlと反応させ、17−フルオロメチレン−３−ウン
デシルオキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン1.06gを
得る。
例７ 例２と同様に、３−メトキシエストロン2.0gを反応さ
せ、17−クロルメチレン−３−メトキシ−1,3,5（10）
−エストラトリエン1.59gを油状物として得る。
せ、17−クロルメチレン−３−メトキシ−1,3,5（10）
−エストラトリエン1.59gを油状物として得る。
例８ ピリジン10ml中の17−クロルメチレン−1,3,5（10）
−エストラトリエン−３−オール1.0gを無水酢酸5mlと
共に20℃で２時間撹拌する。次いで、硫酸性氷水で沈殿
させ、ジクロルメタンに取り、炭酸水素ナトリウム溶液
で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中
で溶剤を除去する。ヘキサン／酢酸エステルを用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにより、３−アセトキ
シ−17−クロルメチレン−1,3,5（10）−エストラトリ
エン955mgを得る。
−エストラトリエン−３−オール1.0gを無水酢酸5mlと
共に20℃で２時間撹拌する。次いで、硫酸性氷水で沈殿
させ、ジクロルメタンに取り、炭酸水素ナトリウム溶液
で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中
で溶剤を除去する。ヘキサン／酢酸エステルを用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにより、３−アセトキ
シ−17−クロルメチレン−1,3,5（10）−エストラトリ
エン955mgを得る。
例９ 例８と同様に、17−クロルメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−オール10gを酪酸無水物5mlと反
応させ、３−ブチルオキシ−17−クロルメチレン−1,3,
5（10）−エストラトリエン1.03gを得る。
エストラトリエン−３−オール10gを酪酸無水物5mlと反
応させ、３−ブチルオキシ−17−クロルメチレン−1,3,
5（10）−エストラトリエン1.03gを得る。
例10 例８と同様に、17−クロルメチレン−1,3,5（10）−
エストラトリエン−３−オール1.0gをウンデシル酸無水
物5mlと反応させ、17−クロルメチレン−３−ウンデシ
ルオキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン1.06gを得
る。
エストラトリエン−３−オール1.0gをウンデシル酸無水
物5mlと反応させ、17−クロルメチレン−３−ウンデシ
ルオキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン1.06gを得
る。
例11 糖衣錠の組成 17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エストラトリエ
ン−３−オール 0.010mg ラクトース 46.490mg コーンスターチ 26.800mg ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）平均分子量25000
3.000mgタルク 3.700mg 総重量 80.000mg これを常用の糖混合物で約140mgにする。
ン−３−オール 0.010mg ラクトース 46.490mg コーンスターチ 26.800mg ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）平均分子量25000
3.000mgタルク 3.700mg 総重量 80.000mg これを常用の糖混合物で約140mgにする。
例12 アルコール性溶液の組成 17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エストラトリ
エン−３−オール1mgを46％のエチルアルコール10mlに
溶解する。
エン−３−オール1mgを46％のエチルアルコール10mlに
溶解する。
10滴（0.5ml）中に作用物質50μｇが含有されてい
る。
る。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式I: 〔式中R1は水素原子、メチル基またはアシル基を表わ
し、R2はハロゲン原子を表わす〕で示される17−ハロゲ
ンメチレン−エストラトリエン。 - 【請求項２】17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−３−オール、17−フルオロメチレン−
３−メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン、３−
アセトキシ−17−フルオロメチレン−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン、３−ブチルオキシ−17−フルオロメチ
レン−1,3,5（10）−エストラトリエンおよび17−フル
オロメチレン−３−ウンデシルオキシ−1,3,5（10）−
エストラトリエンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】17−クロルメチレン−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−３−オール、17−クロルメチレン−３−
メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン、３−アセ
トキシ−17−クロルメチレン−1,3,5（10）−エストラ
トリエン、３−ブチルオキシ−17−クロルメチレン−1,
3,5（10）−エストラトリエンおよび17−クロルメチレ
ン−３−ウンデシルオキシ−1,3,5（10）−エストラト
リエンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】一般式I: 〔式中R1は水素原子、メチル基またはアシル基を表わ
し、R2はハロゲン原子を表わす〕で示される17−ハロゲ
ンメチレン−エストラトリエンの製造方法において、一
般式II: 〔式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わす〕で示され
るエストロゲンをハロゲンメチレンイリドと反応させ、
場合により遊離３−ヒドロキシ基をアシル化することを
特徴とする17−ハロゲンメチレン−エストラトリエンの
製造方法。 - 【請求項５】請求項１から３までのいずれか１項記載の
１種または数種の化合物を含有する、エストロゲン欠乏
症候群の治療用医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873741800 DE3741800A1 (de) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | 17-halogenmethylen-estratriene |
| DE3741800.9 | 1987-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193295A JPH01193295A (ja) | 1989-08-03 |
| JP2636913B2 true JP2636913B2 (ja) | 1997-08-06 |
Family
ID=6342257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63307067A Expired - Lifetime JP2636913B2 (ja) | 1987-12-07 | 1988-12-06 | １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5124321A (ja) |
| EP (1) | EP0320438B1 (ja) |
| JP (1) | JP2636913B2 (ja) |
| AT (1) | ATE80893T1 (ja) |
| AU (1) | AU617140B2 (ja) |
| CA (1) | CA1324374C (ja) |
| DE (2) | DE3741800A1 (ja) |
| ES (1) | ES2045176T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006579T3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19509729A1 (de) * | 1995-03-13 | 1996-09-19 | Schering Ag | 17-Difluormethylen-Estratriene |
| SE9502921D0 (sv) * | 1995-08-23 | 1995-08-23 | Astra Ab | New compounds |
| US5773432A (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-30 | Schering Aktiengesellschaft | Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a) |
| US20080255076A1 (en) * | 2004-06-29 | 2008-10-16 | Jadolabs Gmbh | Steroid-Derived Pharmaceutical Compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536703A (en) * | 1968-09-11 | 1970-10-27 | Searle & Co | N - (3 - alkoxy - 19 - norpregna - 1,3,5(10),17(20) - tetraen - 21 - yl)amines and derivatives thereof |
| BE787343A (fr) * | 1971-08-10 | 1973-02-09 | Hoffmann La Roche | Procede pour la preparation de 17-(2-halogenoethylidene)- steroides |
| YU243975A (en) * | 1974-10-14 | 1982-06-30 | Schering Ag | Process for obtaining 7-hydroxyestradiols |
-
1987
- 1987-12-07 DE DE19873741800 patent/DE3741800A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-12-05 AT AT88730274T patent/ATE80893T1/de active
- 1988-12-05 DE DE8888730274T patent/DE3874865D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-05 EP EP88730274A patent/EP0320438B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-05 ES ES88730274T patent/ES2045176T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 JP JP63307067A patent/JP2636913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 CA CA000585131A patent/CA1324374C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 US US07/280,912 patent/US5124321A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 AU AU26652/88A patent/AU617140B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-18 GR GR920402518T patent/GR3006579T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU617140B2 (en) | 1991-11-21 |
| EP0320438B1 (de) | 1992-09-23 |
| US5124321A (en) | 1992-06-23 |
| DE3874865D1 (de) | 1992-10-29 |
| DE3741800A1 (de) | 1989-06-15 |
| AU2665288A (en) | 1989-06-08 |
| ATE80893T1 (de) | 1992-10-15 |
| EP0320438A1 (de) | 1989-06-14 |
| GR3006579T3 (ja) | 1993-06-30 |
| CA1324374C (en) | 1993-11-16 |
| ES2045176T3 (es) | 1994-01-16 |
| JPH01193295A (ja) | 1989-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3424978B2 (ja) | 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法およびそれを含有する低脂血剤 | |
| JP4368945B2 (ja) | 新規１９―ノループレグネン誘導体類 | |
| EP0133995B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| AU4401100A (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| IL152248A (en) | Asteroids are converted to b8-hydrocarbyl for use as unique estrogens | |
| JPH0899991A (ja) | 修飾胆汁酸、その製法およびその用途 | |
| WO2008034796A2 (en) | Estratriene derivatives and their uses as 17beta-hydr0xyster0id dehydrogenase inhibitors | |
| JP2792876B2 (ja) | １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品 | |
| CN1125077C (zh) | 1,3,5(10)－雌三烯的氨基磺酸酯衍生物、其制备方法和含有这些化合物的药物 | |
| US4977147A (en) | 17-methylene- and 17-ethylidene-estratrienes | |
| JP2636913B2 (ja) | １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬 | |
| JP3026997B2 (ja) | １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物 | |
| WO2004085345A2 (en) | 15α-SUBSTITUTED ESTRADIOL CARBOXYLIC ACID ESTERS AS LOCALLY ACTIVE ESTROGENS | |
| WO1998011124A1 (fr) | Derives d'oestrariene a trisubstitution-d-homo-1,3,5,(10) | |
| IE58540B1 (en) | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents | |
| JPH0515720B2 (ja) | ||
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| JPH0564637B2 (ja) | ||
| JP3541008B2 (ja) | 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤 | |
| EP0338065B1 (fr) | Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation | |
| US3661940A (en) | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes | |
| US3528966A (en) | 2-and/or-4-halogenated 17-oxygenated 3-aminoestra-1,3,5(10)-trienes | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens | |
| JPH06279488A (ja) | 新規なステロイド誘導体および骨粗鬆症治療剤 | |
| JPS63196597A (ja) | １‐メチル‐１５α‐（１，２‐ジアルカノイルオキシアルキル）アンドロスタ‐１，４‐ジエン‐３，１７‐ジオン、その製造方法および該化合物を含有するエストロゲンによって発症される疾病の治療用製剤 |