CS242856B2 - Method of chlorambucile production - Google Patents
Method of chlorambucile production Download PDFInfo
- Publication number
- CS242856B2 CS242856B2 CS795566A CS556679A CS242856B2 CS 242856 B2 CS242856 B2 CS 242856B2 CS 795566 A CS795566 A CS 795566A CS 556679 A CS556679 A CS 556679A CS 242856 B2 CS242856 B2 CS 242856B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- estradiol
- product
- solvent
- acylated
- cancer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových protirakovinových derivátů 4^£p-/bi.s-^2~chh.oi:ethyl^amino/fenyimrnáselné kyseliny /tzv. chlormbbuilu/. Zvláště se tento vynález týká derivátů získaných tak, že ee chlorambuučl v přítomnosSi vazebného činidla chemicky váže s estradiolem nebo jeho deriváty a to přes hydroxyskupinu v poloze 17.This invention relates to novel anti-cancer derivatives of 4 ^ £ p / 2 ~ ^ bi.s- chh.oi: ethyl-amino / alkyl fenyimrnáselné petroleum jelly / called. c h lormbbuil. Ex and the STE is characterized in that n and falsehood ka th derivatives obtained from an ee chlorambuučl in přítomnosSi binding agent chemically bonds with estradiol or derivatives thereof and via the hydroxy at position 17th
Je dobře známo, že většina prstiaaksvinilých drog působí na rakovinné buňky stejně jako na buňky normbání a že tedy tyto látky bij vážné vedleiší účinky. Je proto těžké podávat takové látky dostatečně dlouho, aby byly zničeny veškeré rakovinné buňky.It is well known that most finger and drug drugs act on cancer cells as well as on normban cells, and that these substances therefore have serious side effects. It is therefore difficult to administer such agents long enough to destroy all cancer cells.
Autooi se snnřili překonat tyto nedootatky známých prstirakovinných drog a vyvinout novou drogu, která by měla vysoký terapeutický účinek. Výsledkem je získán:! nových prstirrasvinných derivátů esteradiolu, které se slektivně váží na některé rakovinné buňky a které mm j nízké veddejší účinky.The autooi have dreamed of overcoming these unrighteous drugs of known finger cancer drugs and developing a new drug that would have a high therapeutic effect. The result is:! new esteradiol derivatives which bind selectively to certain cancer cells and which have low side effects.
Způsob výroby derivátů chlorabbbtilt obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of chlorobenzil derivatives of the general formula I
/I/ v němž R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, jako je li(I) wherein R represents a hydrogen atom or an acyl group such as li
-С-СН3, spočívá podle vynálezu v tom, že a estrad^l nebo acylovaný e^1^rr^i.s;L se vážou přes hydroxyskupinu v poloze 17 působením vazebného činidla bromaacey ^romHu načež se produkt popřípadě acyluje. Výše uvedené deriváty ίhlsrrmbbtίlt obecného vzorce I jsou nové sloučeniny.-С СН-3, according to the invention consists in the fact that L and estradiol or acylated ^ e ^ 1 ^ rr ^ is; L is bound via the hydroxy at position 17 by treatment with a coupling agent bromaacey ^ Rohm then the product is optionally acylated. The above-mentioned derivatives of the general formula I are novel compounds.
Deeiváty ίhlsiabbbtίlt podle vynálezu jsou konjugáty a estradlo^ nebo jeho derivátů s vazebným činidLam. Deeiváty ίhlsirbbbtίlt podle vynálezu mm j specifickou afinitu k rakovinným buňkám a mm j tedy speeífický účinek proto, že selektivně napaadj rakovinné buňky.The derivatives of the invention are conjugates and estradiol or derivatives thereof with a binding agent Lam. The derivatives of the invention have a specific affinity for cancer cells and therefore have a specific effect because they selectively attack cancer cells.
Spplίfiίké rakovinné buňky mři recepto^ pro steroidní hormony, zvláště pro deriváty estradlo^, které jsou sobčáásí derivátů podle vynálezu.The particular cancer cells have a receptor for steroid hormones, especially estradiol derivatives, which are part of the derivatives of the invention.
Tyto recepto^ mohou být cUem pro deriváty ίhlsrrmbbtίlt podle vynálezu. Deeiváty chlorrbbbtίlu podle vynálezu tudíž napsaní rakovinné buňky, které maj receptory pro estradio! a jeho deriváty.These receptors can be used for the derivatives of the compounds of the invention. Accordingly, the chlorobenzyl derivatives of the invention write cancer cells having estradiol receptors. and derivatives thereof.
Tyto druhy rakoviny zahrnuj rakovinu prsu, prostaty, zhoubný nádor jater, štítné žlázy a dělohy. Produkty podle vynálezu jsou zvláště účinné při léčení rakoviny prsu, dělohy a prostaty.These cancers include breast, prostate, liver cancer, thyroid and uterine cancer. The products of the invention are particularly effective in treating breast, uterine and prostate cancer.
□odváty chlorrbbbtίlu podle vynálezu jsou selektivně distrbtsováuy k rakovinným buňkám v organismu a tak napaadj rakovinné buňky bez veddeeších'účinků.The chlorobenzyl scavengers of the present invention are selectively distributed to cancer cells in the body and thus attack cancer cells without side effects.
Zvláštním rysem vynálezu je to, že vazba estradio^ nebo jeho derivátů a ίhloraibbtίlu se děje bez ztráty aktivních center estrad iloIu nebo jeho derivátů a bez ztráty prstirrasviuných vlastnossí crlsirbbbtίlt.It is a particular feature of the invention that the binding of estradiol or derivatives thereof and chloro-Gibtle occurs without loss of the active centers of estradiol or derivatives thereof and without loss of the lipoprotective properties.
Je výhodné přivést hydroxyskupinu estradio^ v poloze 3 na acvloxysktpiuu, jako jiIt is preferred to bring the hydroxy group of the estradio at the 3-position to an acloxy group such as it
0 00 0
II *II *
-O-C-CH3, -O-C-C2H5 a -o-c-C3ll7.-OC-CH 3 , -OC-C 2 H 5 and -ocC 3 11 7 .
Tato acyloxyskupina se v organismu snadno převádí na hydroxylovou skupinu, která je v tele potřebná k vazbě na receptory v buňkách.This acyloxy group in the body is readily converted to the hydroxyl group required by the body to bind to receptors in cells.
ChlorambucCl a estradiol nebo jeho deriváty mohou být vázány vhodnými postupy. V jednom z těchto postupů například se nejprve estradiol nebo jeho derivát uvede v reakci s vazebným činidlem a takto získaný moOčfikovaný estradiol nebo jeho acylovaný d^e^rÍváb se vystaví působení chlorambbuClu.ChlorambucCl and estradiol or derivatives thereof may be bound by suitable methods. For example, in one of these methods, estradiol or a derivative thereof is first reacted with a binding agent and the thus obtained modified estradiol or its acylated derivative is exposed to chlorambutyl.
V jnném takovém postupu se moodfikovaný chloraiumbučl nechá reagovat s estradic^m nebo acylovaným estradic^m.In another such procedure, the moodfluorinated chlorobutyl is reacted with estradic or acylated estradic.
V prvním případě se vazebné činidlo nechá reagovat s neaativní posicí estradiolu nebo acylovaného estradiolu a tak se získá ester obecného vzorce X-/CH9/n -COOB, v němž B představuje radikál estradiolu nebo acylovaného estradiol, vzniklý odstraněním 17-hydroxylové skupiny a x znamená atom halogenu. Pak se halogen tohoto esteru nechá reagovat chloramUucirem za vzniku derivátu chlorambtiuclu podle vynálezu.In the first case, the coupling agent is reacted with an inactive position of estradiol or acylated estradiol to give an ester of formula X- / CH 9 / n -COOB wherein B is an estradiol or acylated estradiol radical resulting from the removal of the 17-hydroxyl group and x is halogen atom. Thereafter, the halogen of this ester is reacted with chloramucucir to produce the chlorambtiucl derivative of the invention.
Tyto reakce jsou nyní blíže popsány.These reactions are now described in more detail.
Vazebné činidlo /Uromaccrylbromid/ reaguje s hydroxylovou skupinou v poloze 17 estradiolu nebo 3-acylovaného estradiolu v rozpouštědlech, jako je chlorid uhličitý, chloroform, tetrahydrofuran, iimerhylsulfoxii /DMSO/, dimethyfoormamid /DMF/, pyridin a aceton.The binding agent (Uromaccryl bromide) reacts with the hydroxyl group at position 17 of estradiol or 3-acylated estradiol in solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxia (DMSO), dimethylformamide (DMF), pyridine and acetone.
Reakční produkt pak reaguje s chlor a^ucHem v rozpouštědlech, jako je ϋ^^^ειΗ^χϋ, dimethylformamid, pyridin, toluen uHičitý, chloroform nebo tetrahydrofuran. CCloramruuCl může být pouužt ve foímě kyseliny nebo sodné soli /např. stříbrné soli nebo soli s altalCtýým kovem/.The reaction product is then reacted with chlorine and chlorine in solvents such as dimethylformamide, dimethylformamide, pyridine, carbon tetrachloride, chloroform or tetrahydrofuran. CCloramruuCl can be used in the form of an acid or sodium salt / e.g. silver salts or aluminous metal salts.
Teploty pro JcaMou reakci se volí v rozsahu -30 °C až 100 °C, nejlépe mezi -10 °C a 80 °C. Reakční doby bývvjj'v 0,5 až 74 hodin. Reakční produkt se čistí vadnými čisticími postupy. Yp ro JcaMou temperature reaction is chosen in the range of -30 °, and 100 ° C, preferably between -10 ° C and 8 0 ° C. Reaction to ývvj b y b j 'in the 0.5 and 4 h ≧ 7 o'clock. Reaction P ro d uct was purified defective purification procedures.
V druhém postupu se vazebné činidlo nechá reagovat s karboxylovou skupinou chlorambiudu a tak se získá sloučenina obecného vzorce АСОО/СНн/пСОХ, v němž A znamená zbytek chlorambucilu, z něhož byla odstraněna COOH skupina v poloze 1.In the second process, the coupling reagent is reacted with a chloroambiud carboxyl group to give a compound of the formula АСОО / СНн / пСОХ in which A is a chlorambucil residue from which the COOH group at position 1 has been removed.
Atom halogenu /X/ této sloučeniny se pak nechá reagovat s hydroxylovou skupinou v poloze 17 estradiol nebo 3-acylovaného estradiol za vzniku derivátů chlorambLuciu podle vynálezu.The halogen atom (X) of this compound is then reacted with a hydroxyl group in the 17-position of estradiol or 3-acylated estradiol to form the chloramblucine derivatives of the invention.
Roozpoutědla, která se pro tyto reakce pouuívaaí jsou stejná, aE jde o reakci chlorambucčlu nebo estradiol nebo acylovaného estradiol.The solvents used for these reactions are the same as those of chlorambucel or estradiol or acylated estradiol.
Reakční teploty a reakční doby se volí ve stejném rozsahu.The reaction temperatures and reaction times are selected within the same range.
3-Hydroxyskupina estradiol vázaného v popsaném konjugátu podle vynálezu může být acylována před nebo po vazbě na chlooamruud v příOcmnoosi vazebného činidla. Tyto reakce jsou v dalším textu blíže popsány.The 3-hydroxy group of estradiol bound in the described conjugate of the invention may be acylated before or after binding to chlooamruud in the presence of a binder. These reactions are described in more detail below.
Hydroxylová skupina v poloze 3 lstoadiolu reaguje s hydroxidem alkalckkého kovu v rozpouštědle jako je např. TH/, čímž je převedena na ONa nebo OK skupinu a pak se tento mmezprodukt vystaví daltí reakci s acylchlordeem, nap^kl-ad s benzoolchlorddem, acetylchlordeem nebo řropionylchlO)rdeem.The hydroxyl group at position 3 of the lstoadiol reacts with an alkali metal hydroxide in a solvent such as TH to convert it to an ONa or OK group, and then this product is subjected to further reaction with acylchloride, e.g. ) rdeem.
Produktem je 3-acylovaný estradMl. Pak se vazebným čini^de^m, např. bromacetylboomidem působí na d-hydroxyskupinu tohoto acylovaného estradiolu ve vhodném rozpouštědle /DMSO, DMF, pyridin, toluen, chlorid uhličitý, chloroform nebo THF/.The product is 3-acylated estradM1. Then, a coupling agent such as bromoacetyl boomide is treated with the d-hydroxy group of this acylated estradiol in a suitable solvent (DMSO, DMF, pyridine, toluene, carbon tetrachloride, chloroform or THF).
Reakční teplota každého stupně se volí z teplot mezi -30 °c a 100 °C, s výhodou meziThe reaction temperature of each step is selected from temperatures between -30 ° C and 100 ° C, preferably between 10 ° C and 100 ° C
-10 °C a 80 °C. Reakční doby se pohybují v rozmezí 0,5 až 74 hodin. Výsledný produkt se Čistí vhodnými postupy a tak se získá derivát chlorambucilu podle vynálezu.-10 ° C and 80 ° C. The reaction times range from 0.5 to 74 hours. The resulting product is purified by appropriate methods to provide the chlorambucil derivative of the invention.
Některé postupy výroby derivátů chlorambucilu budou popsány příklady, které jsou uvedeny jako ilustrace a podmínky reakcí mohou být zvoleny podle vlastního uvážení.Certain processes for the production of chlorambucil derivatives will be described by way of illustration, and the reaction conditions may be selected at will.
Deriváty chlorambucilu podle vynálezu mají obecný vzorec I, jsou to tedy konjugáty chlorambucilu a estradiolu nebo acylovaného estradiolu. Tato skutečnost je potvrzena IČ spektrem, UF spektrem, NMR spektrem, chromatografií na tenké vrstvě, hmotovým spektrem, elementární analysou a teplotami tání produktů.The chlorambucil derivatives of the invention have the general formula I, i.e. they are the chlorambucil and estradiol or acylated estradiol conjugates. This is confirmed by IR spectrum, UF spectrum, NMR spectrum, thin layer chromatography, mass spectrum, elemental analysis and melting points of the products.
Podle testů akutní toxicity, podle vazby látek na estrogen-sensitivní buňky, podle protirakovinného účinku je zřejmé, že deriváty chlorambucilu podle vynálezu vykazují pozoruhodně nízkou toxicitu, velmi vysokou afinitu к estrogen-sensitivním buňkám a vysokou protirakovinnou účinnost.According to acute toxicity tests, by binding of substances to estrogen-sensitive cells, by anticancer effect, it is evident that the chlorambucil derivatives of the invention exhibit remarkably low toxicity, very high affinity for estrogen-sensitive cells and high anti-cancer activity.
Deriváty chlorambucilu podle vynálezu jsou zvláště účinné při působení na rakovinné tkáně a buňky, které jsou citlivé na estradiol a tedy mohou být používány pro léčení rakoviny prsu, prostaty, jater, štítné žlázy a dělohy.The chlorambucil derivatives of the invention are particularly effective in treating cancer tissues and cells that are sensitive to estradiol and thus can be used to treat cancer of the breast, prostate, liver, thyroid and uterus.
Tyto látky jsou také účinné při léčení rakoviny zažívacího ústrojí, rakoviny konečníku, hrtanu, jícnu, plic, kůže a leukosarkomu a mají pozoruhodně nízkou toxicitu ve srovnání se známými protirakovinnými drogami včetně chlorambucilu samotného.They are also effective in the treatment of gastrointestinal cancer, rectal cancer, larynx, esophagus, lung, skin and leukosarcoma and have remarkably low toxicity compared to known anticancer drugs including chlorambucil alone.
Deriváty chlorambucilu podle vynálezu nemají specifické sexuální funkce estradiolu, třebaže jsou deriváty estradiolu. V tomto stádiu není znám důvod této skutečnosti. Uvažuje se o tom, že tyto účinky jsou podporovány jistými neznámými mechanismy vedle léčebného účinku založeného na běžné koncepci receptoru.The chlorambucil derivatives of the invention do not have specific sexual functions of estradiol, although they are estradiol derivatives. The reason for this is unknown at this stage. It is contemplated that these effects are supported by certain unknown mechanisms in addition to the therapeutic effect based on conventional receptor design.
Mají-li být derivát chlorambucilu podle vynálezu použity v lékařství, přípravky pro podávání drogy mohou být vyráběny konvenčními postupy, běžnými u protirakovinných drog.If the chlorambucil derivative according to the invention is to be used in medicine, the drug delivery formulations can be manufactured by conventional procedures common to anticancer drugs.
Deriváty chlorambucilu podle vynálezu mohou být formulovány v požadované formě jako injekce, pro perorální aplikaci, jako čípxy nebo masti. Pokud jsou formulovány v pevné formě /jedná se o perorální přípravky: tablety, pilulky, granule, prášky, kapsle/, je možno přidat к droze pojidlo, ředidlo, plnidlo, mazadlo, olej, povrchově aktivní látku nebo desintegrátor.The chlorambucil derivatives of the invention may be formulated in the desired form as an injection, for oral administration such as a suppository or an ointment. When formulated in solid form (oral preparations: tablets, pills, granules, powders, capsules), a binder, diluent, filler, lubricant, oil, surfactant or disintegrant may be added to the drug.
Pokud jsou formulovány v kapalné formě pro perorální aplikaci, může jít o vodné suspense, olejové suspense, roztoky, sirupy a dvoufázové směsi, které je před upotřebením třeba zatřepat. Jsou-li formulovány jako čípky, je možno použít podkladu hydrofobního nebo hydrofilního spolu se stabilizátorem, desintegrátorem a barvivém.When formulated in liquid form for oral administration, these may be aqueous suspensions, oily suspensions, solutions, syrups, and biphasic mixtures that need to be shaken before use. When formulated as a suppository, a hydrophobic or hydrophilic support may be used together with a stabilizer, a disintegrant and a colorant.
Jsou-li formulovány jako injekce, mohou být přidány vodný roztok, rozpouštědlo, živina, stabilizátor a povrchově aktivní látka. Je-li to žádoucí, pak pro udržení nebo zvýšení terapeutického účinku je možno přidat bázi, kyselinu nebo sůl.When formulated as an injection, an aqueous solution, solvent, nutrient, stabilizer and surfactant may be added. If desired, a base, acid or salt may be added to maintain or increase the therapeutic effect.
Množství aktivní látky obsažené v přípravku tvoří obecně 0,001 % až 90 % hmot., s výhodou 0,01 až 60 % hmot, přípravku.The amount of active ingredient contained in the formulation is generally from 0.001% to 90% by weight, preferably from 0.01% to 60% by weight of the formulation.
Přípravky derivátů chlorambucilu podle vynálezu mohou být podávány perorálně, perkutánní absorpcí, svalovou, intraperitoneální, subkutání, nitrožilní nebo intrarektální injekcí nebo topicky.The chlorambucil derivatives of the invention may be administered orally, by percutaneous absorption, muscle, intraperitoneal, subcutaneous, intravenous or intrarectal injection, or topically.
Dávka derivátu chlorambucilu podle vynálezu se volí v rozmezí od 0,01 do 50 mg/kg/den pro dospělou osobu při perorální aplikaci a od 0,001 do 20 mg/kg/den pro dospělého u nitrožilní injekce.The dose of the chlorambucil derivative according to the invention is selected in the range from 0.01 to 50 mg / kg / day for an adult for oral administration and from 0.001 to 20 mg / kg / day for an adult for intravenous injection.
Deriváty chlorambucilu podle vynálezu mají následující charakteristiky:The chlorambucil derivatives of the invention have the following characteristics:
1. Potud rakovina vznikla v tkáni obsahuje receptory, produkt selektivně napadá rakovinné buňky této tkáně a ničí je. Je tedy účinný v malých dávkách.1. To the extent that the cancer produced in the tissue contains receptors, the product selectively attacks the cancer cells of that tissue and destroys them. It is therefore effective in small doses.
2. má nižší vedlejší účinky ve srovnání s účinky po podávání samotného chlorambucclc. Může být proto podáván po dlouhou UoUc a rakovinné buňky tedy mohou být úplně zničeny.2. has lower side effects compared to effects after administration of chlorambucclc alone. It can therefore be administered for a long UoUc and thus cancer cells can be completely destroyed.
3. Eslradiol nebo acylovaný estradiol·, který je poučit jako nosič v chlorambucioovm konjugátu, má jednoduchou strukturu a jeho fyziologická účinnost je zcela známa. Je tedy možno beze strachu konjugát poouivat.3. Eslradiol or acylated estradiol, which is to be used as a carrier in a chlorambucio conjugate, has a simple structure and its physiological activity is well known. Thus, the conjugate can be used without fear.
4. Rovněž struktura a účinnost protiaakovinné složky konjugátu jsou známy. Produkt tedy je možno beze strachu podávat.4. The structure and efficacy of the anti-cancer component of the conjugate are also known. The product can therefore be administered without fear.
5. Je možno studovat recepto^ rakovinných buněk a podle toho vybrat odpooídující stero- idní hormon nebo jeho dee-řvát a pouuit pak UerivSt chloiambuuilu od tohoto nosiče. Léčivo pro různé typy rakovin je tedy možno volit podle vhodné nosičové složky. ·5. It is possible to study the cancer cell recipe and select the corresponding steroid hormone or its roar accordingly, and then to use the carrier. Thus, the medicament for different types of cancers can be selected according to a suitable carrier component. ·
6. Chloaambuuilový derivát může být podáván běžným způsobem: perorálně, injekčne a jako čípek.6. The chloaambuuil derivative can be administered by conventional means: oral, injectable and suppository.
Produkty podle vynálezu mm aí jedinečné vlastnosti, které výborně přispívaa! rozvoj lékařství a pommáhaí člověku. Tyto deriváty chlorkmbuuilu mohou být také pousity jako stabilizátory pro vysokomoOeetCární polymery, zvláště pro polyolefiny.The products according to the invention have unique properties which contribute excellently. developing medicine and helping people. These chlorocarbonyl derivatives can also be used as stabilizers for high molecular weight polymers, especially polyolefins.
Vynález bude objasněn na některých případech, které jsou určeny pouze pro aci a neznamenal omezení rozsahu vynálezu.The invention will be elucidated in some cases, which are intended only for the purpose of the invention and do not imply a limitation of the scope of the invention.
Příklad 1Example 1
Přeprava 3-hydui)oy-l1beUrer4--pPbuss’2-chlorrthy^jaIninoOfrnyl/uutyayloxy] acetoxy-1,3,5/10/-estratreenu.Transport of 3-nitrobenzaldehyde) oy l1beUre-R 4 - pPb u S '2 ^ j chlorrthy aIninoO rnyl f / u utya y lox y] acetoxy-1,3, 5/10 / -estratreenu.
1. Příprava 3-hydroxy-17bura-Uromaacrooyyl,3,5/1O/-rstirerrenc:1. Preparation of 3-hydroxy-17-bura-Uromaacrooyyl, 3,5 (10) -stirerrence:
1, 3,5/10/^51^1^0^3, ^beta-dio! /1/ g/ se iozpuslí v bezvodém tetrahydrofuranu /THF, 400 ml/ a k roztoku se přidá 8,8 g pyridinu. K tomuto roztoku se pomalu přikape při tejiotě -5 °C až -7 °C iozeok baomar!cryluromiuu /22,5 g/ v chlorid uhiič^ém /74 g/.1,3,5 / 10/51 51 ^ ^ ^ 1 ^ 0, 3, β-diol; (1) (g) is dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 400 ml) and 8.8 g of pyridine are added to the solution. To this solution was slowly added dropwise at tejiotě -5 ° C to -7 ° C iozeo kb aomar! C r yl romi u u u / 22, 5 g / in uhiič chloride-EM / 74 g /.
Směs se ponechá stát přes noc, pak se od^Hruj vzniklá sraženina a filtrát se zahuusí k suchu, Odparek se aoipuctí v etheru a krystklZjacr z etheru poskytne 3,17buta-Uil/boomacrtoxy/-:!, 3,5 / WO/e^ta^im.The mixture is allowed to stand overnight, then the precipitate formed and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken up in ether and crystallized from ether to give 3.17-butanil (boomacrtoxy) = 3.5 (WO). ^ ta ^ im.
Dva gramy taho^ produktu se rozpustí v mmthanolu /9/0 ml/ a roz^ se o^c^lla^Jí,na -5 °C. K tomuto roztoku se pommlu přidá roztok uhličiaanu draselného /0,24 g/ ve vodě /20 m^/. Po 30 minutách se směs zředí 1 i.ei^rm vody a vyloučená sraženina se od^Hruj a vysuší.Two grams TAHO ^ p ro d uktu dissolved in mmthanolu / 9/0 ml / and expand the ^ ^ C ^ l l ^ J and I at -5 ° C. To this solution was added a solution of potassium carbonate (0.24 g) in water (20 mL). After 30 minutes, the mixture is diluted with 1 ml of water and the precipitate formed is drained and dried.
Elemeetární analysa a IČ spektrum potvrzuje, že produktem je 3-hydroxy-l7beta-bromacetoxy-1,3,5/ 10//-es sra arien .Elemetary analysis and IR spectrum confirm that the product is 3-hydroxy-17beta-bromoacetoxy-1,3,5 (10H) -ra ariene.
2. Příprava ^hydroxy-Wlrn^-/4-^- ^sf^ch^rethyl/m^o ^пу^Ы^г^сху/acetox^ -1,3,5/10/-rstrjtiiets /Konjugát chlorammucils a estradiolu/.2. Preparation of hydroxy- 4- ( 4- ( 4 -phenylethyl) methyl) acetoxo-1,3,5 (10) -triethylsulfamate conjugate and estradiol.
Stříbrná sůl 4-^p Uil/2-ihioireh/i/jmmno/frnt/lmmseltv ^seli^ /200 mg/ se pom^ccí ml DMSO převede na bílý kolo^ní roztok, k němuž se pak přidá 190,8 mg 3-hydroxy-17Uetk-Uromarcroxy-1, 3Λ/ΙΟ/θ^^γ^^.A silver salt of 4- Uil ^ p / 2-ih oireh i / i / well jm m / f rn t / m lm SELT sowed in ^ ^ / 2 00 mg / cc the ratio ^ í mL of DMSO was converted into lap-white solution of to which is added 190.8 mg of 3-hydroxy-17Uetk-Uromarcroxy-1,3 1 / ΙΟ / θ ^^ γ ^^.
Tato směs se nechá míchat 64 hodin ve tmě, přičemž sraženina změní barvu na žlutozelenou. Přidá se malá množsSví acetonu a sraženina se odstraní fittrací přes filtr G4. Meeztím sraženina působením denního světla ztmavne do ierně zelené barvy, filtrát ale zůstává bezbarvý a iirý.The mixture was allowed to stir for 64 hours in the dark, whereupon the precipitate turned yellow-green. Small amounts of acetone were added and the precipitate was removed by filtration through a G4 filter. The precipitate darkens to a black-green color due to daylight, but the filtrate remains colorless and clear.
Za sníženého tkku se na vocfoí lázni při 80 °C odpaří DMSO a po přisní 100 ml vody se vyloučí produkt ve tvaru bílých krystalů. Po hodině /odstranění DMSO/ se krystaly odsaj na GJřiltr^u a pečlivě promyjí destilovanou vodou. Produkt se suší ve vakuu v exsikátoru, výtěžek 330,5 g.For sn h o iz ene tkku to 8 vocfoí bath at 0 ° C, the steamed DMSO d p of 100 ml in a strictly dy product precipitates in the form of white crystals. After an hour (DMSO removal), the crystals were aspirated on a filter and washed thoroughly with distilled water. The product was dried under vacuum in a desiccator, yield 330.5 g.
Čištění produktu:Product cleaning:
330,5 mg surových krystalů se rozpustí ve směsi 50 objemových dílů cyklohexanu a 10 objemových dílů octanu ethyl-natého.330.5 mg of crude crystals were dissolved in a mixture of 50 parts by volume of cyclohexane and 10 parts by volume of ethyl acetate.
Roztok se pomalu fitrruje přes sloupec g siliač^gel^u a postupná separace poskytne 188,2 mg /62,86 8/ čistého produktu.The solution was slowly filtered through a column of silica gel and successive separation gave 188.2 mg (62.86%) of pure product.
Elemeenární analýza:Elemeenární analýza:
3-ben2oyloxy-l7beta-1,3,5/10/-estratrěenu příprava3-ben2oyloxy l7beta-1,3,5 / 10 / -estratrěenu EXAMPLE beta. rava
4- p-£bis/2-cUllrttUyl/amio07.itnyl butyryloxy acetoxy1,3,5/10/-Esttаarieo-3,17bbetadiol /10 g/ se rozpuusí ve 100 ml THF a přidá se 10 ml roztoku obsaauřící 1,47 g hydroxidu sodného ve vodě. Směs se míchá 30 minut při teplotě mís tne! ti a pak se odpárá do sucta ve vakuu /teplota pou^^ vodní lázně je 80 °C/.4- £ p- bis / 2- c UL lrtt Uy l / amio 0 7. tnyl -but i y y y lox y acetoxy1,3,5 / 10 / -Esttаarieo-3,17bbetadiol / 10g / rozpuusí with 100 ml THF and 10 ml of a solution containing 1.47 g of sodium hydroxide in water are added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. pa ti and evaporated to the sum of the va uu / te p lota used ^^ l, and waste water is 80 ° C /.
Mparek se rozpuusí v bezvodlém THF a k tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 5,5 g benozljchUoridu v 50 ml etheru. Po 16 hodinách reakce při teplotě místnoosi se vznóklý chlorid sodný oddělí běžným způsobem, filtrát se ve vakuu odpaří k suchu a nezreagovaný ben2!OljchUorid se odstraní přidáním 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného /0,1 N/.The residue was dissolved in anhydrous THF, and a solution of 5.5 g of benzyl chloride in 50 ml of ether was slowly added dropwise. After 16 hours at room temperature, the sodium chloride was separated by conventional means, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo, and the unreacted benzyl chloride was removed by adding 200 ml of aqueous sodium hydroxide solution (0.1 N).
Po 15 minutách mícháni při teplotě místnoosi se bílé krystaly odděH pomocí fiiru G3, promni se ěestiOovanlu vodou a suší ve vakuu v exsikátoru.After stirring at room temperature for 15 minutes, the white crystals were collected using G3, washed with water and dried in a desiccator under vacuum.
Produkt se analysuje cUromatolrafií v tenké vrstvě silkaagelu /vyvíjecí soustava; 50 dílů octanu ethylnatého a 30 dílů cyklohexanu/, hlavní skvrna se nachází u Rp = 0,34.The product is analyzed by silica gel thin film / developing system; 50 parts of ethyl acetate and 30 parts of cyclohexane, the major spot being at Rp = 0.34.
Surový krystalický produkt se překrystaluje z octanu ethylantého, iímš se získá 8,6 g bílých krystalů.The crude crystalline product was recrystallized from ethyl acetate to give 8.6 g of white crystals.
Elemeenární analýza a IČ spektrum potvrdí, že produktem je l-benzooloxy-^beta-hydroxy-1,3,5/10/ estratrien.Elemeeneal analysis and IR spectrum confirm that the product is 1-benzooloxy-.beta.-hydroxy-1,3,5 (10) estratriene.
Veškerý produkt se rozpustí v THF /7 g/ a přidá se pyi^d^ /2 g/ a roztok se ochladí na -5 °C, K tomuto roztoku se pomalu přidá 30% roztok bromaactylbromidu v chloridu uhličiéém /15,5 g/ z^dě^ tttruhydli/uαotem /50 mj/. po stonaném p^clávání se směs míc^ při -5 °C po dobu 2 hodin a pak se míchá další 4 hodiny v ledové lázni.All product was dissolved in THF (7 g) and pyridine (2 g) was added and the solution was cooled to -5 ° C. To this solution was slowly added a 30% solution of bromoactyl bromide in carbon tetrachloride (15.5 g ) ^ Z ^ ga tttruhydli / uαotem / 50 m j /. p o p ^ ailments clavan mixture MICs are ≤ P s - 5 ° C for 2 hours and then stirred for another 4 hours in an ice bath.
Po 16 hodinách stání v lednňci se odfiltruje na fil^u G4 bílá sraženina, která se vysuší vakuu při t^^tě lázně 30 °C. Dále se smenina míchá s 200 ml etteru až se z^^ 5,3 g bílých krystalů.After 16 hours of standing in lednňci was filtered on G4 ^ u fil white precipitate formed which when dried in uu p s t ^^ I la Zn of 30 ° C. Furthermore smenina MIC hook 200 ml Etter and Z ^^ 5.3 g of white crystals.
Elementární analýza:Elementary analysis:
nalezeno: 64,3 % C, 5,8 % H, 15,7 % Br; vypočteno: 64,23 % C, 5,78 % H, 15,8 % Br. Teplota tání: 145 az 146 °C.Found: C 64.3%, H 5.8%, Br 15.7%; calculated: 64.23% C, 5.78% H, 15.8% Br. Melting point: 145 to 146 ° C.
Při analýze produktu chromatografií v tenké vrstvě sLlia^gel^u a při použití směsného vyvíjecího systému /50 objemových dílů octanu ethylnatého a 30 objemových dílů cyklohexanu/ se produkt jeví jako jediná skvrna u R^, 0,77.Analysis of the product by thin layer chromatography with silica gel and using a mixed developing system (50 parts by volume of ethyl acetate and 30 parts by volume of cyclohexane) shows the product as a single spot at Rf, 0.77.
IČ spektrum prokazuje nepřítomnoos! hydroxyskupiny a tak je prokázáno, že produktem je 3-ben zooloxy-1 7beta-bromaacnoxy- 1 ,3,ř/10 //-es bratrien.IR spectrum shows absence! hydroxy and thus it is shown that the product is 3-benzoxy-17beta-bromoacnoxy-1,3,3,10,10-brethrenes.
IČ spket.rum /cm 1/: IR spket.rum / cm 1 /:
3-bentouloxy-l7beta-bru>mafceouχl 1,3,5/100-62^^^6^ /182,2 mg/ mmA Reakce se prostříbrný a k fil5 ml3-Bentouloxy-17beta-brumafououl 1,3,5 (100-62%) 6% / 182.2 mg / mmA The reaction was silver and to 5 ml.
DMSO se smísí _ _ . . . . .DMSO was mixed. . . . .
a stříbrná sůl Κ^θΙ^- 4-£р-[^s/2-chuontt-yf/amtuoJft-llmmásnlté /М^5 vádí při teplotě místnooti ve tmě po dobu 3 dnů, pak se odfiltruje bromid trátu se přidá 400 ml vody.and a silver salt θΙ Κ ^ ^ - 4- £ р - [^ a / 2-ch ontt u - f y / t uoJft- am l l m m A snlté / М ^ 5 interferes with místnooti temperature in the dark for 3 days , then bromide bromide is filtered off, 400 ml of water are added.
Vznňklá bílá sraženina se o^c^e^ěí оопОг^!::ugací, sraženina se rozpustí v 50 ml acetonu a nerozpustný ma^eřU se o^c^děí ii.tta^cí přes filtr G4. Filtrát se zahussí ve vakuu k suchu a tak se získá 165 mg olejovt-tého produktu.The resulting white precipitate was collected by filtration, the precipitate was dissolved in 50 ml of acetone, and the insoluble material was separated by filtration through a G4 filter. The filtrate was concentrated to dryness in vacuo to give 165 mg of an oily product.
Analýza produktu íhrumafourafίí v tenké vrstvě tilifarnls při p<oišití smeéi octanu ethy^^ého a cyklohnxats /10:50 objemových dílů/ vykazuje příuomnouti hlavní složky u Rr=0,44.TLC analysis of the tert-fafrafrafram product using ethyl acetate / cyclohexane (10:50 parts by volume) showed a major component at Rf = 0.44.
rr
Protože ve smměi zůstal ^zre^ovaný výchozí mfent<^l, produkt se čistí chroma Doradí na silíaagel: ve smměi rozpouštědel /octan ethylnatý a íyklohnxft v poměru 10:50 objemových dílů/.Since the starting solvent remained in the mixture, the product was purified by chromatography to give a silica gel in a mixture of solvents (ethyl acetate and cyclohexene in a ratio of 10:50 parts by volume).
přeČištěný produkt je při 20 °C bílá kr^taHctá ^tka. Bylo ^tvrzeno, že pro^ktem je 3—bmntou——ox——17beta— ^4-|-p-pbib/22cílourntyl/aminoJ 13,5/1^°/-estratrien. p RECIST currency P ro d uct i s e p 20 C b i la ^ Cr ^ taHctá weave. It ^ hardened, made for e ^ b ktem 3- mntou - -OX --17 beta- -4- | -p- p bib / 2 c 2 d Lour nt y l / -amino 13.5 / 1 ^ ° / -estratrien.
ELe^^ent^i^r^^í analýza':ELe ^^ ent ^ i ^ r ^^ í analysis:
nalezeno: 68,5 % c, 6,60 % H, 1,99 % N, 9,79 % Cl; vypočteno:68,33 % c, 6,53 % H, 1,94 % N, 9,86 % Cl. Teplota tání: 110 až 111 °C.found: 68.5% c, 6.60% H, 1.99% N, 9.79% Cl; H, 6.53; N, 1.94; Cl, 9.86. Melting point: 110-111 ° C.
IČ spektrum /cm’1/:IR spectrum (cm -1 ):
740, 705.·740, 705. ·
Příklad 3Example 3
PřípravaPreparation
-1,3,5/10/-estratreens-1,3,5 / 10 / -estratreens
3-pr(upi(unyl(uxy-l 7be ta-/l-^£p-£^bs/ /2 -íhLurпЪЬ-1/г-^- acetoxy1,3,5/1O/-EEtrafrtnt-3,17bbnt-člfol/ÍO g/ se tuzřustí ve 100 ml uranu a přidá se 10 ml vodného roztoku obsahujícího 1,47 g hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se zahuutí ve vakuu k suchu, k odstranění vody se použije vodní lázeň 80 °C teplá.3- P r (u i p (Una l (l-7 UXY BE TA / l - p ^ £ - £ ^ B / / 2 -lH urпЪЬ L - 1 / г - ^ - acetoxymethyl y 1.3, 5 (10) -EEtrafrtnt-3,1 7 bbnt-cfol (10 g) was suspended in 100 ml of uranium and 10 ml of an aqueous solution containing 1.47 g of sodium hydroxide was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. the reaction mixture was zahuutí to dryness under vacuum, to remove water water oužije p la Zen 8 0 ° C te pL.
Odparek se rozpussí v bezvodého tetrahydrofuranu h k roztoku se pomalu přidá roztok sbsshutící 3,4 g prspistylcUlsriís v 50 ml bezvodého tetrahydrofsthts. Po 16 hodinách za laboratorní teploty se oddeěí sraženina chloridu sodného h filtrát se ve vakuu k suchu. Kryssalizací odparku z ethanolu se získá 9 g bílých krystalů.The residue was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran and a solution containing 3.4 g of propylstylsulfide in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was slowly added to the solution. After 16 hours at room temperature the precipitate of sodium chloride is separated off and the filtrate is dried to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from ethanol gave 9 g of white crystals.
zahnusíexacerbates
Bylo zjištěno, ie produktem je 3-propPostУosχyl,3,5/10/-estthtrěen-17beth~sl ní analysa h IČ spektrum/.It has been found, ie the product is 3- p ro p PostУosχyl, 3.5 / 10 / -estthtrěen 17beth-sl ~ h analysis by IR /.
/elementár7 g tohoto produktu se rozpust v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu ^ri-dinu. Směs se ochlad na -5 °C a k tomuto rozt^oku se pomalu přikape bromidu v chloridu u^li^čittm /-7,3 g/ zředěný 50 ml tetrahydrofuranu.Elemental g of this product was dissolved in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture was cooled to -5 ° C and to this extended t ^ o to u p omal bromide chloride dropwise u ^ where ^ Citta / -7.3 g / diluted with 50 ml THF.
a přidajíand add
30% roztok ^omaac^yse 3 g po skončeném pidává^ se směs ааШ 2 hodiny při -5 °C a pak The organic solution 30% cheese sauce ^ ^ YSE 3 g of p axes to ončeném Plus a wealth mixture ааШ ^ 2 h Odin p s - 5 ° C and P and K
Po skončení reakce se na vodní láíinw při 30Upon completion of reaction as to the d 30 s p láíinw
16 hodin v ..ednki. vznj-klá sraženina sSífltrsjě, filtrát se zahustí ve °C a k odpadu se přidá etter /2°0 mlA s kterým se vakuu k suchu produJ^it míchá 1 6 hrs . vznj-monasteries sSífltrsjě precipitate, the filtrate was concentrated in ° C and P waste RID and Etter / 2 ° 0 MLA with the esters of the vacuum to dryness P ro d ^ uL IT MIC Hooks
Tak se získá 6 g bílých krystalů. Zahuštěním fittáátu se získá další stalů /3,5 g/. Produkt se překrystaluje ze směěi etheru a ethanolu.6 g of white crystals are obtained. Concentration of the fittalate yielded additional tall (3.5 g). The product was recrystallized from a mixture of ether and ethanol.
podíl bílých kryElemeenámí analýza: nalezeno: 61,5 % C, 6,5 % vypočteno: 61,43 % C, 6,45 %white crystalsElemenium analysis: found: 61.5% C, 6.5% calculated: 61.43% C, 6.45%
H, 17,9H, 17.9
H, 17,78 % Br;H, 17.78% Br;
% Br.% Br.
V IČ spektru nebyla nalezena struktura 3-prspistyl-sxy--7běth-btsmahcěosχ-l, 3,5/10/-021.^trienu .The structure of 3-prspistyl-sxy-7beta-b-methoxys-1,3,5 / 10 / -021-triene was not found in the IR spectrum.
absorpce hydroxylové skupiny a produktu tedy přísluší g tohoto produktu a 0,91 g máselné se disperguj či rozpust ncosi po dobu 3 dnů ve tmě.thus, the absorption of the hydroxyl group and the product is per gram of this product, and 0.91 g of buttery is dispersed or dissolved for 3 days in the dark.
stříbrná soJ-i ^seHny 4--£pp-2bs/2-chlsrětUylhamino3fetylJv 50 ml DMSO a reakce se nechá probíhat při teplotě místPo skončení reakce se bromid stříbrný oddfltruje a fiir^át se zředí vodou /4 litry/. Ceetrifsghcí se oddeěí sraženina, která se tszpustí v 50 ml acetonu a nerozpustný mea-Geřá! se z tohoto roztoku oddělí fixací přes filtr G4. Filtrát se ve vakuu s<ípplh:í k suchu a tak se získá 1,3 g olejov^ého produktu.silver SOJ-i ^ Sehne 4 - - £ P P-2b / 2-c hl srět Uy lhamino 3f et yl in 50 ml of DMSO and the reaction was allowed to proceed at místPo completion of the reaction, the silver bromide oddfltruje and fur-carboxylate was diluted water (4 liters). The precipitate was separated by centrifugation and dissolved in 50 ml of acetone and the insoluble mea-gel. is separated from this solution by fixing through a G4 filter. The filtrate was dried to dryness under vacuum to give 1.3 g of an oily product.
Produkt se cUromahosgafuje na tilihagěls ve směěi octanu ethylnatého a cyklohexanu /10:50 o^emový^ íí1ů/. Nečištěný produkt je při 20 °C v-s^ozní olej.The product was cUromahosgafuje to tilihagěls Smee in ethyl acetate / cyclohexane 10: 5 0 o ^ ^ ii emove 1U /. Unrefined P ro d uct s 2 p 0 vs ^ Ozni oil.
Elemeenární analýza;Elemeenární analýza;
nalezeno: 67,1 % C, 7,0 % H, 2,1 % N, 1 1 ,0 % Cl;found: C 67.1%, H 7.0%, N 2.1%, 11.0% Cl;
vypočteno: 66,0 % C, 6,99 % H, 2,08 % N, 10,56 % cl.calculated: 66.0% C, 6.99% H, 2.08% N, 10.56% cl.
IČ spektrum /cm 1/:IR spectrum (cm -1 ):
má strsktsrs a-propwi-^y.c^yy17beěth/4£ppjbist2-ccul>stěhuУ/Je tedy potvrzeno, ie produkt a^inoj f entyljbstyty .oxyj ace tox^^-1, 3,5/ 1 O/-estratrienu .has a t rs kt SRS-propwi- .c ^ y ^ y y 17beěth / 4 £ ppjbist2 c cu l> stitches at У / is thus confirmed, ie product and Inoj f ^ en the l st b y t y. oxy ^^ ation that x - 1, 3, 5/1 O / -estratriene.
Příklad 4 úprava 3-acětsxy-^beta-: 4 /10/^^^^16^.Example 4 Treatment of 3-yl acětsx - beta ^ 4/10/16 ^ ^^^^.
^-£bis/ Wanim^ ^^l^uty^oxy^ -acetoxy1,3>59^ - £ Bis / by Wani ^ ^^ l ^ -Butyl-oxy-acetoxy 1, 3> 59
3-Aceeoxy-l7betř-bromařeeoxχy1,3,5/10/-estrřtrSenu /1 g/, připravený postupem podle pří^aclu 2 a sti^íbrná sůl kyseliny 4-<p-[bit/2-chlorerhjl/rιmin<^ienyj^ máselnt /0,9 g/ se smísí v 50 ml DMSO. 3-yl Aceeox -l7betř-bromařeeoxχy1,3,5 / 10 / -estrřtrSenu / 1 g /, at p p Raven Ostu are converted by at ≤ 2 ACLU and STI-silver salt to yselin y 4 - <p - [bit / 2-chloroethyl H r JL / rιmin <^ j ^ phenylthio butyric t / 0 9 g / are mixed in 50 ml of DMSO.
Reakce probíhá 3 dny při 25 °c ve t^mě. Po skonaní reakce se očl^ltruje vyloučený bromid stříbrný a k fitráátu se 4 1 vody. Vznnklá sraženina se izoluje ceenrifugacc, rozpuštěním v 50 ml acetonu a fi trací G4 se produkt o^c^é^Ii' od nerozpustných příměsí.The reaction for NY Biham 3 d p s at 25 ° C of T ^ m. P o skonaní reaction was filtered OCl ^ BR precipitated silver bromide and fitráátu with 4 1 of water. The resulting precipitate was isolated by centrifugation, dissolved in 50 ml of acetone and filtered with G4 to remove the product from insoluble impurities.
Odppaení rozpouštědla ve vakuu poskytne 1,2 g olejovitého produktu, který se chromatograiuje-na tiliřagslu ve sm^ě^i octanu ethylnatého a cyklohexanu /v poměru 10:50 objemových dílů/. Přečištěný produkt je při 20 °C viskozní olej.Evaporation of the solvent in vacuo gave 1.2 g of an oily product which was chromatographed on silica in a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (10:50 by volume). The purified product is a viscous oil at 20 ° C.
»»
Elemmenární analýza:Elemmenární analýza:
nalezeno: 66,0 % C, 6,9 % vypočteno: 65,64 % C, 6,84 %found: 66.0% C, 6.9% calculated: 65.64% C, 6.84%
Cl;Cl;
Cl.Cl.
V IČ spektru nebyla nalezena 3-acetoxy-17be tanuNo 3-acetoxy-17butane was found in the IR spectrum
IČ spektrum /cm V:IR spectrum / cm H:
absorpce hydroxylovéabsorption of hydroxyl
-(4-£ρ -[bis-/ 2-chlorethyJ/aminc0 fenylj butyryloxy^ skupiny, produkt tedy má strukturu f acetoxy-1,3,5/10/-estrařrie-- (4- £ ρ - [bis- / 2-chlorethyJ / 0 amino fag out -phenyl b y lox y ^ group, the product thus has the structure f acetoxy-1,3,5 / 10 / -estrařrie-
3-Асе toxy-Wbe ta^romm aeeoxy-33,5 5 100e e ^atr eenu /1 g/ a sofná sůl kyseiiny 4 /2-chlorethylřím/o[fsnnylmmátelné /0,8 g/ se smísí s 50 ml ^trah^ro^ranu. Reakce probíhá při 60 °C po dobu 24 hodin. 3-acetoxy -Асе WBE ta ^ Romm aeeoxy-3 3.5 5 1 00e e ^ e ATR ene / 1 g / f, and with a salt to yseiin y 4/2-chloroeth lřím y / o [f nnyl máteln m s / 0, 8 g / are mixed with 50 ml of ^ ^ ro ^ trahi wound. The reaction renders the hook p p s 6 0 DEG C to about 24 hours at b.
Po skončení reakce se vyloučená sraženina ocdfltruje a filrrát se zahuusí ve vakuu k suchu. Odparek se rozdělí a přečistí chrommaooraaií na sloupci siliaagelu při poouití směsi rozpouštědel /octan ethylnatý a cyklohexaa/. Přečištěný produkt /0,09 gl má strukturu 3-acetoxy-17beta- ^-£ρ-£bis/2-chlot·ethylrami/0] feny l^bu^^lox^ acetoxy-1,3,5/110-eetratrienu.After completion of the reaction, the precipitate formed is filtered and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. Separate from the plates and purify by silica gel column chromatography using a solvent mixture (ethyl acetate and cyclohexaa). The purified product / 0.09 gl has the structure of 3-acetoxy-yl -17.beta. - ρ- £ £ i b s / 2 · -chlot lrami eth y / 0] phenoxy-yl-butyl ^^ LOX-acetoxy-1 3,5 / 110-eetratriene.
Příklad 6 Příprava 3-acetoxy-17beta- (4-—p- ^bis^-chlorethy-aaminoj feny^but^yloxyj -acetoxy-1,3,5/10/-estrrtrSenuEXAMPLE 6 EXAMPLE 3 rava beta.-acetoxy-17 ss- (4 - ^ p- ^ -chlorethy bis - phenyl Aamin of j ^ -but-yloxy acetoxy y 1,3,5 / 10 / -estrrtrSenu
Stříbrná sůl chlorambiiuclu to je 4-{p-|-bi s/2~chlorethy lamino] fenyljmáselné kyseiiny /200 mg/ se přidá k 10 ml DMSO za vzniku bílého koloidního roztoku. K tomuto roztoku se pak přidá 190,8 mg 3-hydroxy-17bbea-bromaaceooyj-,3,5/1O/-estratreenu a směs se míchá při teplotě místnoosi ve tmě po dobu 64 hodin.STRI b rn and salt Lora c h b c lu IIu that is 4- {p- | bi s / 2 ~ c hl oreth ylamino] f enyljm numerical á é k y n y i sei / 200 mg / are added to 10 ml DMSO to give a white colloidal solution. To this solution was added 190.8 mg of 3-Hydroxy h y y b -17 b bea- romaaceoo y j- 3.5 / 1O / -estratreenu and the mixture was stirred at místnoosi in the dark for 64 hours.
Po této době se barva sraženiny stane žlutozelená. Přidá se malé mnoossví acetonu a sraženina se odffltruje na fitrru G4, filrrát, který je bezbarvý a čirý, se zbaví DMSO deeti-lací ve vakuu při poouití 80 °C vochí Ш/х.After this time, the color of the precipitate becomes yellow-green. A small mnoossví acetone to precipitate odffltruje fitrru G4, film formers, which is colorless and clear, freed DMSO DEET demethylating under vacuum at pH oo at 80 ° C APPLICATION Voch Ш / х.
Po přidání 100 ml vody k odparku se vyloučí bílé krystaly. Po jedné hodině se DMSO oddestiluje. Bílé krystaly se oddělí filtrací na G4 a pak se promyjí destiovvanou vodou. Sušení se provádí ve vakuu v exsikátoru. Výtěžek surové látky je 330,5 mg.After adding 100 ml of water to the residue, white crystals precipitated. After one hour, DMSO was distilled off. The white crystals were collected by filtration on G4 and then washed with distilled water. Drying is carried out under vacuum in a desiccator. The yield of the crude material was 330.5 mg.
330,5 mg tohoto produktu se rozpustí ve směni octanu ethylnatého a cyklohexanu /v poměru 10:50 objemových dílů/, roztok se pommlu nechá protékat sloupcem siMkc-elu /40 g/.' Postupně se oddělí produkt: 188,2 mg /62,86 % čistého produktu.330.5 mg of this product was dissolved in a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (10:50 by volume), and the solution was then passed through a column of silica gel (40 g). Gradually the product is collected: 188.2 mg / 62.86% pure product.
Elementární analýza:Elementary analysis:
nalezeno: 66,0 % C, 7,0 % H, 2,3 % N, 11,0 % Cl;Found: C 66.0%, H 7.0%, N 2.3%, Cl 11.0;
vypočteno: 66,22 % C, 6,98 % H, 2,27 % N, 11,52 % Cl.C, 66.22; H, 6.98; N, 2.27; Cl, 11.52.
Teplota tání: měkne při 25 °C.Melting point: softens at 25 ° C.
Bylo zjištěno, ze produktem je 3-hydroxy-17bett- (4-lp-[bi s/2-chlonehhyl/amtno] fenylj)butyryloxyy tcetoxy-1,3^/lOZ-estratrienu.It was found that p roducts is 3- hydroxy-17bett- (4 - L p- [bis / 2-chlonehhyl / t am no] -phenyl) butyryloxyy tcetoxy-1,3 ^ / loz-estratrienes.
mg tohoto produktu se rozpuutí v 1 ml bezvodého pyridinu a 1 ml anhy-ridu kyseliny octové, tmět se nechá stát v lednici 16 hodin. Po skončení reakce se tmět zahustí a vytuší ve vakuu při teplot^t l^ázně 30 °C.mg of this product was dissolved in 1 ml of anhydrous pyridine and 1 ml of acetic anhydride, allowed to stand in the fridge for 16 hours. After completion of the reaction, and guess at tmět concentrated in vacuo at rt t h e pl ^ tl ^ and Zn of 30 ° C.
K odparku se přidá destilovaná voda a tmět se nechá stát 1 hodinu, aby te vylouščl olejovitý produkt jako bílá koloidní pěna. Zbytek pyridinu a kyseliny octové se odstraní deetilovanou vodou a produkt se vodou vymyje do neeurrait-. Oleeovitý produkt te izoluje a tuší v ^s^kát-oru ve vakuu, výtěžek: 45 mg.K by P Arc distilled water is added and tmět allowed to stand for 1 hour to te vylouščl oily product as a white foam colloid. The residue of pyridine and acetic acid is removed with de-distilled water and the product is washed out with water until neeurrait. The oily product was isolated and dried in vacuum, yield: 45 mg.
Produkt se analyzuje chromatoorafií v tenké vrstvě na silifarelu směsí octanu ethylnatého a cyklohexanu v poměru 30:50 objemových dílů: ukáže te, že produkt vykazuje jedinou skvrnu u RF 0,78.The product was analyzed chromatoorafií thin layer silifarelu mixture of ethyl acetate and cyclohexane in a ratio of 30:50 by volume: TE shows that the product shows a single spot at Rf 0.78.
Pro přečištění produktu byla chroaatooratin na silifarelu provedena při poLlSití smmti octanu ethylnatého a cyklohexanu v poměru 10:50 /objemové díly/. Přečištěný produkt tvoří při 20 °C v^Lskozní olej .To purify the product, the chroaatooratin on the silifarel was carried out at a ratio of 10:50 (v / v) to ethyl acetate / cyclohexane. The purified product consisting of p s 2 0 C ^ Lskozní oil.
Elemmenámí analýza:Elemmenámí analýza:
nalezeno: 66,0 % C, 6,5 % H, 2,0 % N, 10,9 % Cl;found: C 66.0, H 6.5, N 2.0, Cl 10.9;
vypočteno: 65,64 % C, 6,84 % H, 2,13 % N, 10,79 % Cl.calculated: 65.64% C, 6.84% H, 2.13% N, 10.79% Cl.
V IČ spektru nebyla nalezena absorpce hydroxylové skupiny a produktu tedy odpovídá struktura 3-a^ťetoxy-17bett- (4-^p- ibis/2-chlornthy/faain0 innyУljbstyryll)xyj acetoxy-1, 3,5/:LO/-nstrft.rnens.In the IR spectrum absorption was found and the hydroxyl groups of the product thus corresponds to the structure of 3-N-ťetoxy 17bett- (4- ^ p- and bis / 2-chlornthy / f i aain0 nnyУ lj bst y r y l), x 1 yj acetoxy- 3, 5: LO -nstrft.rnens.
IČ spektrum /cm”1/:IR spectrum (cm -1 ):
Příklad 7Example 7
Příprava 3-propilnyloxy-17beta-1,3,5/10 /-es trat^enu.Preparation of 3-propilnyloxy-17beta-1,3,5 (10) -tratene.
«-{p-[bis/2 -chořethyiam™!!^ ^п-^ but^-:!^-) a^(^tooxyЭ-Ну^ох^- 17beta- (4-.^p-Qis/2-ctlornth-lfaainO ieny]^ but-r-lDx— 3,5/^0//50 mg/ se rlZFUStí v 1 ml pyridinu a 1,5 ml tnhydridu kyse^ny propanové. Roz tok se nechá stát v lednici jeden den, pak 30 oc.«- {p- [bis / 2 ™ -chořethyiam !! п ^ ^ - ^ ^ -but -:! ^ -), and ^ (^ xy too Э-ох Ну ^ ^ - 17 ~ (4 -. ^ P- Qis / 2 c lornth t - i lfaainO phenyl] -but-r lDx- 3.5 / 0 ^ // 50mg / rlZFUStí was in 1 mL of pyridine and 1.5 ml tnhydridu KYSE ^ ny propane. Roz flow leave in the fridge for one day, then 30 o c.
K odparku te přidá destUvvaná voda a jovitý kolu-dní produkt. Pp-idin a kyselin, dukt se promyje vodou do ienSrrfit-. Vodná v exs^kátoru: výtěžek činí 40 mg oleje.To the residue was added distilled water and a flashed product. The β-idine and acids, the product is washed with water until iR? Aqueous in the desiccator: 40 mg of oil.
se ve vakuu odpadlí k tuchu, teplota lázně činí tmět te nechá 2 hodiny stát, aby se vylouučl oleoctová te odstraní pomocí restilované vody, proiá'ze se lddrtí a olejovitá fáze se suší ve vakuuThe temperature of the bath is allowed to stand for 2 hours in order to eliminate the oleoacetic solution with distilled water, crushed and the oily phase dried under vacuum.
Produkt te ctroaafoorafsjn na si Utapeli: ve sm^s^i. octanu ntt-lnttétl a cyklotnxtnu v poměru 10:50 /obňemové díly/. Přečištěný produkt je olejovitá látka. V IČ spektru se nenachází tlatorpce u 3 600 tž 3 200 cm 1.The product te ctroaafoorafsjn on Si Utapeli: in a mixture. nt-lntetyl acetate and cyclotextin in a ratio of 10:50 (parts by volume). The purified product is an oily substance. The IR spectrum is not tlatorpce at 3600 t 3200 cm f 1st
To potvrzuje^ že produktem je 3-propionyloxy-17beta- ^4-^p-£bis/2-chlorethyl/aminójfenyl} butyryloxyj acetoxy-1,3,5/10/-estratrien.This confirms that the product is 3-propionyloxy-17beta-4- [beta] -bis (2-chloroethyl) aminobiphenyl} butyryloxy] acetoxy-1,3,5 (10) -estratriene.
Příklad 8Example 8
Příprava 3-benzolpxy-17beta- (4-{p-Qbis/2-chlorethyl/amino] fenyl} butyryloxy) acetoxy-1,3,5/10/-estratrienu.Preparation of 3-benzolpxy-17beta- (4- {p-Qbis (2-chloroethyl) amino] phenyl} butyryloxy) acetoxy-1,3,5 (10) -estratriene.
3-hydroxy-l7beta- (4-£p-[bis/2-chlorethy 1/amino] feny^ butyryloxy) acetoxy-1,3,5/ 10/-estratrien /50 mg/ se rozpustí v 1 ml bezvodého pyridinu a benzoové. Směs se nechá stát jeden den v lednici, pak se ve lázně činí 30 °C/.3-Hydroxy-17-beta- (4- [beta] - [bis (2-chloroethyl) (amino) phenylbutyryloxy) acetoxy-1,3,5 (10) -estratriene (50 mg) was dissolved in 1 ml of anhydrous pyridine and benzoové. The mixture is left to stand in the refrigerator for one day, then the bath is 30 ° C.
smísí se s 2 g anhydridu kyseliny vakuu zahustí к suchu /teplota minut stát, aby se vyloučil olejovitý koloidní produkt. Pyridin a kyselina benzoová se odstraní destilovanou vodou aMix with 2 g of the acid anhydride and concentrate to dryness / stand temperature for minutes to precipitate an oily colloidal product. Pyridine and benzoic acid are removed with distilled water and
Odparek se smíchá s destilovanou vodou a směs se nechá produkt se exsikátoru promyje vodou do neutrality. Vodná fáze se oddělí a olejovitá fáze se vysuší ve vakuu. Výtěžek:The residue is mixed with distilled water and the product is left with the desiccator washed with water to neutrality. The aqueous phase is separated and the oily phase is dried under vacuum. Yield:
mg oleje.mg of oil.
se chromatografujeis chromatographed
Produkt poměru 10:50 /objemové díly/.Product ratio 10:50 (parts by volume).
na silikagelu ve směsi octanu ethylnatého a cyklohexanu Přečištěný produkt je viskózní olejovitá látka.on silica gel in a mixture of ethyl acetate and cyclohexane The purified product is a viscous oily substance.
V IČ spektru nebyla nalezena absorpce mezi 3 600 a 3 200 cm 1. Tak je potvrzeno, že produktu přísluší struktura 3-benzoyloxy-17beta- (4-^p-Qbis/2-chlorethy 1/aminó] feny^ butyrylox$ acetoxy-1,3,5/10/-estratrienu.No absorption between 3600 and 3200 cm -1 was found in the IR spectrum. Thus, it is confirmed that the product belongs to the structure of 3-benzoyloxy-17beta- (4- [beta] -bis (2-chloroethyl) amino) phenylbutyryloxy-acetoxy-1,3,5 (10) -estratriene.
Test 1Test 1
Akutní toxicity a protirakovinné aktivity /in vivo/ derivátů chlorambucilu podle vynálezu .Acute toxicity and anti-cancer activity (in vivo) of chlorambucil derivatives according to the invention.
1. Akutní toxicity /LD5q/1. Acute toxicity (LD 5q )
Pro měření LD^q byly použity skupiny vždy 8 ICF-JC1 myších samiček ve věku 5 týdnů, které byly umístěny v průhledné kleci. Každá droga byla rozpuštěna v olivovém oleji a aplikována v jediné dávce intraperitoneální injekcí, subkutánní injekcí a perorálně.Groups of 8 ICF-JC1 female mice at 5 weeks of age were placed in a transparent cage to measure LD40. Each drug was dissolved in olive oil and administered in a single dose by intraperitoneal injection, subcutaneous injection and orally.
Hodnoty byly odečteny při použití Litchfield-Wilcoxonovy grafické metody z výsledků po 7 dnech. Bylo zjištěno, že chlorambucil má LD^0 20 mg/kg při intraperitoneální aplikaci 80 mg/kg při perorální aplikaci a 26 mg/kg při subkutánní aplikaci.Values were subtracted using Litchfield-Wilcoxon plotting method after 7 days. It was found that Chlorambucil has LD 20 ^ 0 mg / kg for intraperitoneal administration of 80 mg / kg by oral administration and 26 mg / kg by subcutaneous administration.
LD50 pro ^tku č. 2 /viz tabulka 1/ je větší než 3 000 mg/kg při intraperitoneální, větší než 6 000 mg/kg při perorální a větší než 3 000 mg/kg při subkutánní aplikaci. The LD 50 of Product # 2 (see Table 1) is greater than 3000 mg / kg for intraperitoneal, greater than 6000 mg / kg for oral and greater than 3000 mg / kg for subcutaneous administration.
2. Protirakovinný test in vivo.2. In vivo anti-cancer test.
Kousky rakovinných buněk z lidského prsu, které mají receptory steroidních hormonů, byly podkožně implantovány do podpaží myší, /BALB/C-nu/nu, 5 týdnů staré/, aby vyvolaly vznik nádorů. Po 24 hodinách po implantaci bylo započato s aplikací aktivních látek v olejové dispersi roztoku: aplikace byla provedena subkutánně nebo perorálně a každý druhý den, celkem lOx.Pieces of human breast cancer cells having steroid hormone receptors were implanted subcutaneously in mouse armpits, (BALB / C-nu / nu, 5 weeks old) to induce tumor formation. 24 hours after implantation, the active substances were started in the oil dispersion of the solution: the application was performed subcutaneously or orally and every other day for a total of 10x.
25. den po implantaci byly nádory vyoperovány. Účinnost inhibice růstu nádoru byla vždy počítána ze srovnání celkové váhy nádorů z 10 myší, kterým byla podávána aktivní látka /А/ s celkovou váhou nádorů 10 kontrolních myší /В/.On day 25 after implantation, tumors were resected. Tumor growth inhibition efficacy was always calculated by comparing the total tumor weight of the 10 mice treated with the active substance (/) with the total tumor weight of the 10 control mice (/).
Účinnost inhibice /%/ = /1 - ^/ x 100Inhibition efficiency /% / = / 1 - ^ / x 100
ВВ
U subkutánně i perorálně chlorambucilem /15 mg/kg/ ošetřených myší aktivita byla asi až 70%, zatímco při podávání derivátů chlorambbcčlu podle vynálezu byla nalezena účinnost větší než 90%. Při podávání derivátů chlorambncilc podle vynálezu všechny myši zůstaly naživu .In both the subcutaneous and oral chlorambucil (15 mg / kg) treated mice, the activity was about 70%, while the efficacy of greater than 90% was found when the chlorambutyl derivatives of the invention were administered. All mice remained alive when the chlorambilcil derivatives of the invention were administered.
PPi autopsii byly nalezeny vážné poruchy sleziny, uteru a štítné žlázy u myší, jimž byl podáván ^Ιθ^Ι)^ 1, ale u těch, které byly ošetřeny deriváty chloramnicdc podle vynálezu, nebyly nalezeny žádné změny na těchto orgánech.Serious spleen, uterine, and thyroid disorders were found in PPi autopsy in mice treated with β-β-β, but in those treated with the chloramycin derivatives of the invention, no changes were found on these organs.
Tabulka 1Table 1
Protirakovinná účinnostAnticancer efficacy
Vzorek č. 1 2345Sample No. 1 2345
Protiratovinný testProtiratovinný test
Ppeorální aplikacePpeorální aplikace
Poznámky:Comment:
chlor ami^cc!chlorine
3-benzorlrxy-17beta- (4-^S“£bis/2-ihlorlthy/rmino] fenylj ьи^гу1оху) acetoxy-1,3,5/lO/^stratreen 3-acetoxy-17beta- (4-/p- [bii/2-i!hlorlthš/.rmirюj ^п^^Рш^г^оху^ acetoxy-1,3,5/ H/-e f^s^jratrkn3-benzorlrxy-17ss- (4- ^ S "£ bis / 2-ihlorlthy / Rmin] -phenyl ^ ь и гу1ох у) -1,3,5 acetoxymethyl y / LO / stratreen 3-acetoxy Y- 17ss- (4 - [beta] - [ b ii] 2-chloro-thiophenyl ] -methoxy-1,3,5 (H) -ef-s-jratrkn
З-фггргту^х^^^эе^- (4-(p-[bis/2-i:hlolethy/aamino] ^^l^bctyjštoxy) s^t^y-1,3,5/10/-estratrien olivový olej /kontrola/. .- (4 - (p- [ b is / 2-i: hloleth y / aamino] ^^ 1 ^ bctyloxy) s ^ t ^ y-1,3,5 / 10 / -estratriene olive oil (control).
Test 2:Test 2:
Testy p^t^akov^né aativity byly prováděny jako v případě testů 1 s tím rozdíem, že každá aktivní látka byla aplikována prcze ve formě disperse v Polysolvátu 80 /emul/ažní činidlo/ a tr intr^^100^11^' injekcí, výsledky jsoc shrnuty v tétr tabulce:Tests of austerity were carried out as in Test 1, except that each active substance was applied in the form of a dispersion in Polysolvate 80 (emulsion / emulsifying agent) and injected three times with 100 µl injection. , the results are summarized in the table below:
ChlorambucilChlorambucil
Dávka /mg/kg/Dose / mg / kg /
Účinnost inhibice /%/Inhibition efficiency (%)
Test akutní toxicity /LD5Q/Acute toxicity test (LD 5Q )
0,50.5
000000
Test 3Test 3
V tomto testu se zjisřuje afinita 3-hydroxy-17beta- ^4- {p-[b is/2-chlorethyiaamin( yloxy) acetoxy-1,3,5/10/-estratreenu k estrogen-sensstivním buňkám.In this assay affinity zjisřuje 3- Hydroxy-17 ~ H-4- {p- [b IS / 2 c h Loret yiaam h i n (yloxy) acetoxy-1,3,5 / 10 / -estratrien e oxalate To estrogen-sens tive to the cells for the Am.
Essradiol značený tnUem /3И/ b/l inkubován do dělohy králíků a když došlo k navázání značeného estradiolu, byl do systému zaveden zkoumaný vzorek a byla měřena nmnosSví volného 3H-eeSradiolu, který byl vytesněn přidaným esturadl^o^h^m. EC Radiol labeled tnUem / 3 И / B / L in the case of B alkylated d of d elo hy k r AL I to U, and when from D Oslo binding of labeled estradiol, b y L to the system introduced sample and was measured nmnosSví free 3 He e Sradiolu, kt era was characterized seal řidaným esturadl p ^ o ^ h ^ m.
Výsledky jsou shrnuty v grafu na obr. 1, v němž v ose x jsou vynášeny dávky zkoumaných drog v nM a v ose y minoví vázanko 3H-^esi:a^i.olu v %. Graf ukazuje, se mn^UÍ 3H-estra diolu uvolněného estradioeem /křivka 1/ a konjugátem chlórambuučlu a estradiolu /křivka 2/ jsou srovnatelná a závislost na mnoossví přidané drogy je prakticky stejná v obou případech. Tato skutečnost ukazuje, že konjugát chlorammbcclu a estradiolu vykazuje vysokou aktivitu k receptoru estrogenů. Křivka 3 znázorňuje poměry pro samotný chlorammbuci.The results are summarized in the graph of FIGin nM and in axisy mine tie3H- ^ ewithi: and ilu in%. GraF attoazuje, pe mn ^ UI3H-estra the diol released by estradioe (curve 1) and the chlorambuccinate-estradiol conjugate (curve 2) are comparable and the dependence on the amount of added drug is practically the same in both cases. This shows that the chloramethyl ester conjugate exhibits high estrogen receptor activity. Curve 3 shows the ratios for chlorambulation alone.
Přípravky: ' díly hmot.Preparations: parts by weight
Formulace 1: aktivní látka získaná podle příkladu 350 maaót35 soobit25 karboxymmethyacelulóza5 stearát hořečnatý5 talek 40Formulation 1: active ingredient obtained according to example 350 maaot35 soobit25 carboxymmethyacelulose5 magnesium stearate5 talc 40
JednoOtlvé složky se smísí, rozprášku u í a ko^mpri^mují do t^varu tablet o průměru 10 mm.The monolithic constituents are mixed, sprayed and mixed to a boil of 10 mm diameter tablets.
díly hmc)t.parts hmc) t.
Formulace 2: aktivní látka připravená ppode příkaadu 2 laktosa ester cukru a mastné kyseliny škrob voda /1% sodná sůl karbo^^íy^mbthyc^cel^lLÓz^//Formulation 2: active ingredient prepared from Example 2 lactose sugar and fatty acid ester starch water / 1% sodium carbohydrate cellulose
100100 ALIGN!
500500
100100 ALIGN!
100100 ALIGN!
JednnoH-vé složky se prohnětou a protlačí J.sem a takto vzniklé granulky se pak suší a prosáaají, aby se získala velikost 10 as 24 mesh pro přípravu grant^í pro perorální aalikaci.The mono-constituents are kneaded and squeezed, and the resulting granules are then dried and sieved to obtain a size of 10 and 24 mesh for the preparation of grants for oral administration.
Formulace 3: granule podle formulace 2 se plní do komerčně dostupných kapplí s obsahemFormulation 3: The granules of Formulation 2 are filled into commercially available capsules containing
0.5 cm3.0. 5 cm 3 .
Formulace 4: aktivní látka připravená podle případu 1 olivový olej * hmot. dílů hmot. dílůFormulation 4: active ingredient prepared according to Case 1 olive oil * wt. parts by weight parts
Složky se zaařříí, smíchaií a s^t^eili^zui í pro injekční pouuřií.The components are concentrated, mixed and injectable.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP53098795A JPS5810393B2 (en) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | Novel estradiol conjugate, its production method and antitumor agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS556679A2 CS556679A2 (en) | 1985-08-15 |
CS242856B2 true CS242856B2 (en) | 1986-05-15 |
Family
ID=14229286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS795566A CS242856B2 (en) | 1978-08-14 | 1979-08-14 | Method of chlorambucile production |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5810393B2 (en) |
BE (1) | BE878186A (en) |
CS (1) | CS242856B2 (en) |
GE (1) | GEP19960478B (en) |
HU (1) | HU180002B (en) |
SU (1) | SU1001860A3 (en) |
UA (1) | UA6043A1 (en) |
YU (1) | YU41345B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2169900B (en) * | 1984-06-27 | 1988-02-17 | Onkologi N Ct Ak Med V | Derivatives of steroids of androstane series |
-
1978
- 1978-08-14 JP JP53098795A patent/JPS5810393B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-07-19 HU HU79KU545A patent/HU180002B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-10 BE BE0/196683A patent/BE878186A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-13 UA UA2804752A patent/UA6043A1/en unknown
- 1979-08-13 SU SU792804752A patent/SU1001860A3/en active
- 1979-08-14 CS CS795566A patent/CS242856B2/en unknown
- 1979-08-14 YU YU1981/79A patent/YU41345B/en unknown
-
1994
- 1994-09-07 GE GEAP19942153A patent/GEP19960478B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU41345B (en) | 1987-02-28 |
CS556679A2 (en) | 1985-08-15 |
HU180002B (en) | 1983-01-28 |
JPS5810393B2 (en) | 1983-02-25 |
SU1001860A3 (en) | 1983-02-28 |
JPS5527121A (en) | 1980-02-27 |
UA6043A1 (en) | 1994-12-29 |
BE878186A (en) | 1980-02-11 |
GEP19960478B (en) | 1996-08-29 |
YU198179A (en) | 1983-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3403218B2 (en) | Bile acid derivative, method for producing the same and antilipidemic agent containing the same | |
DE2012167C2 (en) | 25-Hydroxycholecalciferol hydrate and process and intermediates for its manufacture | |
HUT67522A (en) | Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2003517436A (en) | 14,15-Cyclopropanosteroids of the 19-norandrostane series, their preparation and pharmaceutical preparations containing said compounds | |
CZ281075B6 (en) | Dimeric derivatives, of bile acid, process of their preparation, their use as and pharmaceutical composition containing thereof | |
EP0417725A2 (en) | Bile-acid derivatives, a process for their production and their use as medicines | |
CN105008382A (en) | Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17[beta]-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1 C3) | |
JP3139709B2 (en) | A medicinal product comprising a pharmaceutically suitable carrier and a compound having the structure (7α, 17α) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one Composition | |
US4261910A (en) | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives | |
JP3377856B2 (en) | Bone resorption inhibitor / bone formation promoting compound | |
BG100098A (en) | Crystalline spirostanylglycoside monohydrate | |
US2666066A (en) | Ethylenediamine salts of cyclopen-tanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates | |
CS242856B2 (en) | Method of chlorambucile production | |
US3200114A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of (3, 2-c)-pyrazole and (2, 3-d)-isoxazole derivatives o the androstane and 19-norandrostane series | |
DE69318474T2 (en) | New (estradiol derivative) chlorambucil conjugates, process for their preparation and pharmaceutical preparations | |
US3867413A (en) | Fusidic acid conjugates | |
EP0289451B1 (en) | 3-Methylene-androst-4-en-17-ones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE102004025966A1 (en) | Estradiol prodrugs | |
DE102004025985A1 (en) | Estriol and estetrol prodrugs | |
US3976646A (en) | Process for preparing equimolecular salt of piperazine and 1,2-diphenyl-4-butyl-3,5-dioxo pyrazolidine | |
SE448166B (en) | DERIVATIVES OF 11-DESOXI-17ALFA-HYDROXICORTICOSTERON | |
FI84834B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA STEROIDDERIVAT AV ANDROSTANSERIEN. | |
KR830002081B1 (en) | Method for preparing chloram boric derivative | |
JPS6363698A (en) | Bile acid derivative, salt and production thereof | |
JPS63280095A (en) | 15,19-disubstituted-4-androsten-3,17-dione, manufacture, estrogen biosynthesis inhibition and impregnation-regulatory medicine |