JPH08225591A - 心血管系に活性を有する新規１７−（３−イミノ−２−アルキルプロペニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体、その製法およびこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 心血管系に活性を示す新規化合物、その製法
およびこれを含有する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： で示される新規１７−（３−イミノ−２−アルキルプロ
ペニル）−５β，１４β−アンドロスタン誘導体。化合
物の具体的一例を示すと、（Ｅ，Ｅ）−１７β−（３−
グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニル）−５
β−アンドロスタン−３β，１４β−ジオールになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は心血管系に活性を示
す新規１７-(３-イミノ-２-アルキルプロペニル)-１４
β-ヒドロキシ-５β-アンドロスタン誘導体、その製法
およびこれを含有する医薬組成物であって心不全や高血
圧等の心血管系の不全の治療に有用なものに関する。

【０００２】

【従来の技術】既知の１７β-グアニジノイミノメチル-
５β-アンドロスタン-３β,１４βジオールおよび１７-
グアニジノイミノ-５β-アンドロスタン-３β,１４βジ
オールが弱いＮａ⁺,Ｋ⁺-ＡＴＰアーゼの阻害剤であり、
弱い陽性筋変力剤であることが報告されている(Gelbart
A.とThomas R.、J.Med.Chem.,1978,21,284;Schoenfeld
WとRepke K、Quant.Strut.-Act. Relat.,1988,7,16
0)。他の１７-ヒドロキシイミノメチル-５β,１４β-ア
ンドロスタン誘導体(DE4227626;出願日20.08.92)がＮａ
⁺,Ｋ⁺-ＡＴＰアーゼを阻害することも報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、心血管系に
活性を有する新規化合物、その製法およびこれを含有す
る医薬組成物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は一般式
(I)：

【０００５】

【化８】 （式中、記号

【化９】

【０００６】はαまたはβ配置を意味する；二重結合は
Ｅ配置である；Ｒ¹は水素、未置換またはＮＲ⁵Ｒ⁶で置
換されたＣ２-Ｃ４アルキルを示す(式中、Ｒ⁵とＲ⁶は同
一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキ
ル、またはＲ⁵とＲ⁶は窒素原子と共に、所望により酸素
および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有し
ていてもよい５員または６員の飽和ヘテロ環を形成して
いる)；Ｒ²は水素またはヒドロキシを示す；Ｒ³はメチ
ル、エチルまたはｎ-プロピルを示す；Ｒ⁴は

【０００７】

【化１０】

【０００８】またはＯＲ¹⁰を示す(式中、Ｒ⁷は水素、メ
チルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキ
ルは未置換またはＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されており、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は上記と同意である；Ｒ⁸およびＲ⁹は同一でも異
なっていてもよく、水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アル
キルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換またはＮＲ⁵Ｒ
⁶で置換されており、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記と同意であ
る；Ｒ¹⁰は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示
し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換または１以上のＮＲ⁵Ｒ
⁶またはＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ₂で置換されており、Ｒ⁵お
よびＲ⁶は上記と同意である； 記号

【０００９】

【化１１】 はＺまたはＥ配置を意味する)；

【００１０】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は２個ずつで、ヘテロ原子
と共に５員、６員または７員のヘテロ環を形成していて
もよい）で示される化合物を提供する。式(I)の化合物
が互変異性体として存在し得る場合には、この式にはす
べての互変異性体を包含することが意図される；本願の
範囲には式(I)の許す範囲でのすべての立体異性体、Ｚ
およびＥ異性体を含有し、これらの混合物、光学異性体
およびその混合体、および式(I)の化合物の代謝物と代
謝前駆体を包含する。

【００１１】本発明の範囲内には、薬学的に許容される
その塩も含有する。薬学的に許容される塩とは、塩基の
生理活性を保持しており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安
息香酸および他の酸のごとき当業者に常用されている、
薬学的に許容される既知の酸と共に作成されるものであ
る。

【００１２】本発明の化合物には溶液(例えば水溶液)も
含む。窒素原子が水素原子で置換されていないＮ-酸化
物もまた本発明に包含される。アルキル基は、分岐鎖、
直鎖または環状基である。Ｃ２-Ｃ４アルキルは好まし
くはエチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチルま
たは第３ブチルである。Ｒ¹基は好ましくは水素、２-ア
ミノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエ
チル、３-ジメチルアミノプロピル、２-ジエチルアミノ
エチル、３-ジエチルアミノプロピル、２-(１-ピロリジ
ニル)エチル、３-(１-ピロリジニル)プロピルである。

【００１３】Ｒ⁷基は好ましくは水素、メチル、２-アミ
ノエチル、３-アミノプロピル、２-ジメチルアミノエチ
ル、３-ジメチルアミノプロピル、２-(１-ピロロジニ
ル)エチル、３-(１-ピロロジニル)プロピルである。

【００１４】ＮＲ⁸Ｒ⁹基は好ましくはアミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル
アミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、ピペ
ラジン-１-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、４-
(２-ジメチルアミノエチル)ピペラジン-１-イル、２-ジ
メチルアミノエチルアミノ、２-ジエチルアミノエチル
アミノ、(２-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ、(２
-ジエチルアミノエチル)メチルアミノ、３-ジメチルア
ミノプロピルアミノ、(３-ジメチルアミノプロピル)メ
チルアミノ、２-(１-ピロリジニル)エチルアミノ、３-
(１-ピロリジニル)フ゜ロヒ゜ルアミノ、(２-(１-ピロリジニル)エチ
ル)メチルアミノである。

【００１５】Ｒ¹⁰基は好ましくは２-アミノエチル、３-
アミノプロピル、２-ジメチルアミノエチル、３-ジメチ
ルアミノプロピル、２-ジエチルアミノエチル、３-ジエ
チルアミノプロピル、２-(１-ピロリジニル)エチル、３
-(１-ピロリジニル)プロピル、２-グアニジノエチル、
３-グアニジノプロピルである。

【００１６】Ｒ⁷およびＲ⁸基はこれらの結合しているヘ
テロ原子と共に、好ましくは２-イミダゾリン-２-イ
ル、１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル、２-イミダゾ
リル、２-(１-メチル)イミダゾリル、１,４,５,６-テト
ラヒドロ-２-ピリミジニル、１-メチル-１,４,５,６-テ
トラヒドロ-２-ピリミジニルを形成している。

【００１７】本発明の化合物の特定の好ましい例は以下
の通りである：(Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-
２-メチル-１-プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,
１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリ
ン-２-イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１
７β-[３-(１-メチル-２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラ
ゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-
３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミ
ダゾリル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-
アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７
β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピリミジニル)
ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロ
スタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-
[３-(２-ジメチルアミノエチル)グアニジノイミノ]-２-
メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキ
シイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-
アミノプロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-
５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-
１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミノ)-２-メ
チル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４
β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノ
プロポキシイミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-ア
ンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-
[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-２-メチル-１-プ
ロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオー
ル、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイ
ミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン
-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジ
ノイミノ-２-エチル-１-プロペニル)-５β-アンドロス
タン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-
イミダゾリン-２-イル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロ
ペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、
(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピ
リミジニル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５
β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１
７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プ
ロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオー
ル、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)
-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３
β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチ
ルアミノエトキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-
５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-
１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイミノ)-２-
エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエ
トキシイミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンド
ロスタン-３β,１４β-ジオール、(Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-
(３-グアニジノプロポキシイミノ)-２-エチル-１-プロ
ペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール；

【００１８】および上記化合物の、３β-(２-アミノエ
チル)、３β-(２-ジメチルアミノエチル)、３β-(２-
(１-ピロリジニル)エチル)、３β-(３-アミノプロピ
ル)、３β-(３-ジメチルアミノプロピル）および３β-
(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エステルに相当する化
合物；および３β-ヒドロキシ誘導体と対応する３α-ヒ
ドロキシ化合物；および上記化合物の３α-(２-アミノ
エチル）、３α-(２-ジメチルアミノエチル)、３α-(２
-(１-ピロリジニル)エチル)、３α-(３-アミノプロピ
ル)、３α-(３-ジメチルアミノプロピルおよび３α-(３
-(１-ピロリジニル)プロピル)エステルに相当する化合
物；および上記化合物に対応する１７α-ヒドロキシ化
合物。本発明はさらに一般式(I)の化合物の製法を提供
する。本発明の製造法には式(II)の化合物：

【００１９】

【化１２】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および記号

【化１３】 は上記と同意である］

【００２０】と式(III)および(IＶ)の化合物：

【化１４】

【００２１】Ｈ₂ＮＯＲ¹⁰ （ＩＶ） との縮合反応を経て一般式(I)の化合物を得る工程を含
む。式(III)および(IＶ)は遊離の塩基または、例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、シュウ酸または
硫酸のごとき酸の塩として用いればよい。反応はエタノ
ール、メタノール、アセトニトリル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水またはこれらの溶媒の混合物のごと
き溶媒中、０℃から上述の溶媒またはその混合物の沸点
の間の温度で行う。反応混合物には、例えばＮａＨ₂Ｐ
Ｏ₄、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ＮａＯＡｃのごとき塩をさらに添
加してもよく、またさらに例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、酢酸、リン酸のごとき酸類および例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのとき塩基類を添加して所望の
ｐＨを維持するようにしてもよい。

【００２２】必要であればＲ¹および／またはＲ²にある
基を公知の方法にて保護するようにしてもよく、保護基
がある場合には、公知の方法により保護基を除いた後に
他の一般式(I)の化合物に変換することのできる一般式
(I)の化合物を得ることができるようなものとする。

【００２３】一般式(I)の化合物のうち、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³
および記号

【化１５】 が上記と同意であり、Ｒ⁴がＯＲ¹⁰を示す(式中、Ｒ¹⁰は
グアニジノ基を含む)ものは、一般式(I)の他の化合物で
あってＲ¹、Ｒ²、Ｒ³および記号

【化１６】 が上記と同意であり、Ｒ⁴がＯＲ¹⁰である(式中、Ｒ¹⁰は
１級アミノ基を含む)から、例えば１-アミジノ-３,５-
ジメチルピラゾールニトレートまたはＳ-メチルイソチ
オウレアとの反応により得ることができる。

【００２４】一般式(II)の化合物は当業者によく知られ
た方法で調製できる。例えば、一般式(II)の化合物のう
ちでＲ¹とＲ²が水素であり、Ｒ³と記号

【化１７】 が上記と同意である化合物は公知の３β,１４β-ジヒド
ロキシ-５β-アンドロスタン-１７β-カルボキシアルデ
ヒド(Boutagy J.とThomas R.、 Aust. J. Chem.,1971,2
4,2723)または未知の３α,４β-ジヒドロキシ-５β-ア
ンドロスタン-１７β-カルボキシアルデヒドと、トリメ
チル２-ホスホノプロピネート、トリエチル２−ホスホ
ノプロピネート、トリメチル２−ホスホノブチラートま
たはトリエチル２-ホスホノブチラートとを、リチウム
クロライドの存在下で塩基、例えば水素化ナトリウムま
たはジ-イソ-プロピルエチルアミンとで反応させ、その
後エステル官能基を対応するアルコール、例えばジ-イ
ソ-ブチルアルミニウムヒドライドと共に還元し、次い
でアリル基を例えば二酸化マンガンの存在下で酸化させ
て不飽和アルデヒドを得ることによって合成できる。

【００２５】例えば一般式(II)の化合物であって、式中
Ｒ¹が水素、Ｒ²がヒドロキシ、Ｒ³と記号

【化１８】 が上記と同意であるものは、既知のエチル(Ｅ)-３β,１
４β-ジヒドロキシ-２１-メチルー５β-プレグン-２０-
エン-カルボキシレート(Boutagy J.と Thomas R., Aus
t.J.Pharm.Sci.,1972, NS1,67)または未知のエチル(Ｅ)
-３β,１４β-ジヒドロキシ-２１-エチル-５β-プレグ
ン-２０-エン-２１-カルボキシレート、エチル(Ｅ)-３
α,１４β-ジヒドロキシ-２１-メチル-５β-プレグン-
２０-エン-２１-カルボキシレートまたはエチル(Ｅ)-３
α,１４β-ジヒドロキシ-２１-エチル-５β-プレグン-
２０-エン-２１-カルボキシレートから、例えば二酸化
セレンによるアリル酸化、次いで例えばジ-イソ-ブチル
アルミニウムハイドライドによってエステル基を対応す
るアルコールへと還元し、続いて例えば二酸化マグネシ
ウムによって不飽和アルデヒドへとアリル酸化すること
によってゴウセイできる。

【００２６】例えば未知の３α-ヒドロキシ化合物は、
対応する公知の３-ケト化合物から水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウムまたはトリ第三ブト
キシ水素化アルミニウムリチウム(lithium alminium-tr
i-tert-butoxyhydride)によって還元して調製される。
対応する未知の３-ケト化合物は、３β-ヒドロキシ誘導
体からジョーンズ試薬、無水クロム酸のピリジンまたは
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム溶液、およ
びＮ酸化Ｎ-メチルモルホリンのごとき公知の方法によ
る酸化によって得られる。

【００２７】Ｒ²、Ｒ³および記号

【化１９】 が上記の通りであり、Ｒ¹が水素ではない化合物(II)
は、Ｒ¹が水素である対応する化合物(II)から、式(Ｖ)
の化合物： Ｒ¹¹Ｗ (Ｖ) (式中、Ｒ¹¹は上記Ｒ¹について規定したもののうちの水
素以外のもの、またはＲ¹に変換し得る基である、およ
びＷはハロゲン、メシルオキシ(mesyloxy)またはトシル
オキシ(tosyloxy)基のごとき電子吸引性基であって、結
合炭素原子を求電子性にするものである、そしてＲ¹は
上記の通りである。この反応はテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドまたは純粋Ｒ¹¹Ｗのごとき不活性なアプロチック溶媒
(aprotic solvent)中で、例えば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのごとき塩基の存在下、０℃から１１
０℃の温度範囲で行う。

【００２８】上述のすべての変換において、Ｒ²のヒド
ロキシ基（任意）、およびアルデヒド基が必要な場合に
は、保護基を公知の方法で除いた後に一般式(II)の化合
物が得られるよう、保護されている。

【００２９】上記変換はオーガニック・ケミストリー
(例えばJ. March アドバンスド・オーガニック・ケミスト
リー(Advanced Organic Chemistry), J. Wiley & Sons
1985；D Barton とW.D. Ollis、コンプレヘンシブ・オー
ガニック・ケミストリー("Comprehensive Organic Chemi
stry"), Pergamon Press, 1979参照)に記載されてお
り、当業者に良く知られている。一般式(III)、(IＶ)お
よび(Ｖ)は公知の化合物であり、一般に市販されている
かまたは公知化合物から公知の方法にて製造し得る。

【００３０】以下の実施例により、本発明を制限するこ
となく、さらに詳しく説明する。

【００３１】実施例１ （Ｅ,Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メ
チル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３
β,１４β−ジオール（Ｉ−ａａ） 水１０ｍｌ中のアミノグアニジンハイドロゲンカーボネ
ート０．５０ｇおよびジオキサン３０ｍｌの混合物を３
Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。（Ｅ）−３β,１４β
−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０
−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造例１）０．
９５ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液を室温で添加した。３
日後、その混合物を減圧下でエバポレートして乾燥させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂）により、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／
２８％水酸化アンモニウム８０／２０／３を用いて精製
した；表題化合物含有のフラクションを収集し、エバポ
レートして乾燥させた。残渣をジエチルエーテルおよび
エタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａａ）０．７５
ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。

【００３２】実施例２ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−イミダゾリン−２−
イル）ヒドラゾノ−２−メチル−１−プロペニル］−５
β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａ
ｂ） ２−ヒドラジノ−２−イミダゾリンハイドロブロミド
０．５５ｇの水１０ｍｌおよびジオキサン３０ｍｌ溶液
を０．１Ｎ ＨＢｒでｐＨ３に酸性化した。（Ｅ）−３
β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレ
グン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（製造
例１）１．００ｇのジオキサン１０ｍｌ溶液を室温で添
加した。３日後、その溶液を減圧下でエバポレートして
乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂）により、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール／２８％水酸化アンモニウム９０／１０／１を用
いて精製した；表題化合物含有のフラクションを収集
し、エバポレートして乾燥させた。残渣をエチルアセテ
ートおよびエタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａ
ｂ）０．８５ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．５０（４Ｈ、ｓ）；４．０５（１Ｈ、
ｓ）；５．９２（１Ｈ、ｄｑ）；７．６１（１Ｈ、
ｓ）。

【００３３】実施例３ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（１−メチル−２−イミダ
ゾリン−２−イル）ヒドラゾノ−２−メチル−１−プロ
ペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオ
ール（Ｉ−ａｃ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．８４ｇ）（製造例１）および１−メチル−２
−ヒドラジノ−２−イミダゾリンハイドロヨーダイド
（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メトデン・デア・
オーガニッシェン・ケミー(Metoden der Organischen C
hemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ページ１８３に記載
の手順により、２−メチルチオ−１−メチル−２−イミ
ダゾリンハイドロヨーダイドおよびヒドラジンから製
造）から出発し、実施例１記載の手順と同様にして、表
題化合物（Ｉ−ａｃ）（０．５２ｇ）を白色固体として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９９（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．００（３Ｈ、ｓ）；３．５０（４Ｈ、
ｓ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．６０（１Ｈ、ｑ）。

【００３４】実施例４ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２−ピリミジニル）ヒドラゾノ−２−メチル−
１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−３β,１４
β−ジオール（Ｉ−ａｄ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．９０ｇ）（製造例１）および２−ヒドラジノ
−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンハイ
ドロヨーダイド（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メ
トデン・デア・オーガニッシェン・ケミー(Metoden der
Organischen Chemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ペー
ジ１８３に記載の手順により、２−メチルチオ−１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンハイドロヨ
ーダイドおよびヒドラジンから製造）から出発し、実施
例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｄ）
（０．６５ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．１５（４Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｄ）；７．６０（１Ｈ、
ｓ）。

【００３５】実施例５ （Ｅ,Ｅ）−１７β−｛３−［３−（２−ジメチルアミ
ノエチル）グアニジノイミノ］−２−メチル−１−プロ
ペニル｝−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオ
ール（Ｉ−ａｅ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．７８ｇ）（製造例１）および１−アミノ−３
−（２−ジメチルアミノエチル）グアニジンハイドロヨ
ーダイド（ホイベン−バイル(Houben-Weil)、メトデン
・デア・オーガニッシェン・ケミー(Metoden der Organ
ischen Chemie)、バンドＶIII(Band VIII)、ページ１８
３に記載の手順により、製造）から出発し、実施例１記
載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｅ）（０．
５０ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．４０（６Ｈ、ｓ）；２．７０（２Ｈ、
ｔ）；３．５０（２Ｈ、ｔ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；
６．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。

【００３６】実施例６ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミ
ノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロ
スタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｆ） ２−アミノエトキシアミンジヒドロクロライド０．３６
ｇおよび酢酸ナトリウム０．８２ｇの水２０ｍｌおよび
ジオキサン４０ｍｌ溶液を、３Ｎ ＨＣｌを添加してｐ
Ｈ４．５にした。（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ
−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−
カルボキシアルデヒド（製造例１）０．７２ｇのジオキ
サン１６ｍｌおよび水８ｍｌ溶液を室温で滴下した。４
時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、その混合物を１０
％Ｎａ₂ＣＯ₃でｐＨ９．０にして、メチレンクロライド
で抽出した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧
下でエバポレートして乾燥させた。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離剤としてク
ロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム９
０／１０／１を用いて精製した。表題化合物含有のフラ
クションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残渣
をエチルアセテートに溶解し、その溶液に理論量のフマ
ル酸エタノール溶液を添加した。結晶を採取し、表題化
合物（Ｉ−ａｆ）０．８２ｇをフマレートの白色固体と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｍ）；４．２２（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄ
ｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００３７】実施例７ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイ
ミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．４２ｇ）（製造例１）および３−アミノプロ
ポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６
記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｇ）
（０．４５ｇ）をフマレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．１５（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄ
ｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００３８】実施例８ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエト
キシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−
アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｈ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．６０ｇ）（製造例１）および２−ジメチルア
ミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実
施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａ
ｈ）（０．６４ｇ）をフマレートの白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．９０（６Ｈ、ｓ）；３．４２（２Ｈ、
ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．３５（２Ｈ、ｍ）；
６．０６（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．
７８（１Ｈ、ｓ）。

【００３９】実施例９ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β
−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａ
ｉ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグン
−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒド（０．３９
ｇ）（製造例１）および３−ジメチルアミノプロポキシ
アミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記載の
手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｉ）（０．４２
ｇ）をフマレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．８５（６Ｈ、ｓ）；３．３０（２Ｈ、
ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；
６．０６（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．
７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４０】実施例１０ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−グアニジノエトキシ
イミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アン
ドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｊ） （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミ
ノ）−２１−メチル−１−プロペニル］−５β−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｆ）０．５
０ｇおよび１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール
ニトレート０．５５ｇのエタノール１０ｍｌ溶液を還流
条件下で１０時間加熱した。その溶液を減圧下でエバポ
レートして乾燥させ、粗生成物を水、その次にジエチル
エーテル／エタノールで処理し、表題化合物（Ｉ−ａ
ｊ）０．３５ｇをニトレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｓ）；４．３０（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。

【００４１】実施例１１ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−グアニジノプロポキ
シイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−ア
ンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｋ） （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイ
ミノ）−２１−メチル−１−プロペニル］−５β−アン
ドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｇ）
（０．４５ｇ）および１−アミジノ−３，５−ジメチル
ピラゾールニトレートから出発し、実施例１０記載の手
順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｋ）（０．３１
ｇ）をニトレート塩の白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．３５（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；６．０５（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４２】実施例１２ （Ｅ,Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−エ
チル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３
β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｌ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．３５ｇ）（製造例２）およびアミノグアニジ
ンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例１記載
の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｌ）（０．３
２ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；４．０５（１
Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１Ｈ、
ｓ）。

【００４３】実施例１３ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミ
ノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β−アンドロ
スタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｍ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．４２ｇ）（製造例２）および２−アミノエト
キシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記
載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｍ）（０．
３３ｇ）をフマレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．２２（２
Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２２（２Ｈ、
ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、
ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４４】実施例１４ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−アミノプロポキシイ
ミノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β−アンド
ロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｎ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．２７ｇ）（製造例２）および３−アミノプロ
ポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６
記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｎ）
（０．２９ｇ）をフマレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；３．１５（２
Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、
ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、
ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４５】実施例１５ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエト
キシイミノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β−
アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａｏ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．３０ｇ）（製造例２）および２−ジメチルア
ミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実
施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａ
ｏ）（０．３４ｇ）をフマレートの白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．９０（６
Ｈ、ｓ）；３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｍ）；４．３５（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄ
ｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４６】実施例１６ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシイミノ）−２−エチル−１−プロペニル］−５β
−アンドロスタン−３β,１４β−ジオール（Ｉ−ａ
ｐ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（０．３０ｇ）（製造例２）および３−ジメチルア
ミノプロポキシアミンジヒドロクロライドから出発し、
実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａ
ｐ）（０．３１ｇ）をフマレートの白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；２．６５−２．７５（１Ｈ、ｍ）；２．８５（６
Ｈ、ｓ）；３．３０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、
ｍ）；４．２５（２Ｈ、ｔ）；６．０５（１Ｈ、ｄ
ｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）。

【００４７】実施例１７ （Ｅ,Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メ
チル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３
β,１４β,１７α−トリオール（Ｉ−ａｑ） （Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキ
シアルデヒド（製造例３）（０．３０ｇ）およびアミノ
グアニジンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施
例１記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｑ）
（０．２３ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９６（３Ｈ、
ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；４．０５（１Ｈ、ｓ）；
５．９０（１Ｈ、ｍ）；７．６３（１Ｈ、ｓ）。

【００４８】実施例１８ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミ
ノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロ
スタン−３β,１４β,１７α−トリオール（Ｉ−ａｒ） （Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキ
シアルデヒド（０．４２ｇ）（製造例３）および２−ア
ミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出発し、実
施例６記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａ
ｒ）（０．３３ｇ）をフマレートの白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；３．２０（２Ｈ、ｍ）；
４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．２０（２Ｈ、ｍ）；６．０
５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７８
（１Ｈ、ｓ）。

【００４９】実施例１９ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−ジメチルアミノエト
キシイミノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−
アンドロスタン−３β,１４β,１７α−トリオール（Ｉ
−ａｓ） （Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキ
シアルデヒド（製造例３）（０．３０ｇ）および２−ジ
メチルアミノエトキシアミンジヒドロクロライドから出
発し、実施例６記載の手順と同様にして、表題化合物
（Ｉ−ａｓ）（０．３２ｇ）をフマレートの白色固体と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．９０（６Ｈ、ｓ）；
３．４０（２Ｈ、ｍ）；４．０５（１Ｈ、ｍ）；４．３
５（２Ｈ、ｍ）；６．０５（１Ｈ、ｄｑ）；６．７０
（２Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。

【００５０】実施例２０ （Ｅ,Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ］−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−
１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール（Ｉ−ａｔ） （Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル(dioxolany
l)）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−
１４β−オール（製造例４）０．５０ｇおよび０．１Ｍ
塩酸１５ｍｌのジオキサン４０ｍｌ溶液を室温で維持し
た。１日後、アミノグアニジンハイドロゲンカーボネー
ト０．１５ｇを添加した。３日後その溶液を減圧下でエ
バポレートして乾燥させた。その粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離剤として
クロロホルム／メタノール／２８％水酸化アンモニウム
８０／２０／３を用いて精製した；表題化合物含有のフ
ラクションを収集し、エバポレートして乾燥させた。残
渣をジエチルエーテル／エタノールで処理し、表題化合
物（Ｉ−ａｔ）０．３０ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．８０−２．９５（６Ｈ、ｍ）；３．６５
（３Ｈ、ｍ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６２（１
Ｈ、ｓ）。

【００５１】実施例２１ （Ｅ,Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ］−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−
２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン
−１４β−オール（Ｉ−ａｕ） （Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール
（製造例４）（０．４３ｇ）および２−アミノエトキシ
アミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載
の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｕ）（０．３
４ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．８０−３．００（８Ｈ、ｍ）；３．６０
−３．７５（３Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．
９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。

【００５２】実施例２２ （Ｅ,Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポ
キシ］−１７β−［３−グアニジノイミノ−２−メチル
−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−４β−オ
ール（Ｉ−ａｖ） （Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール（製造例５）（０．３４ｇ）およびアミノグアニジ
ンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例２０記
載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ａｖ）（０．
２７ｇ）をオキサレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（７
Ｈ、ｍ）；３．４５−３．７０（３Ｈ、ｍ）；５．９０
（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）。

【００５３】実施例２３ （Ｅ,Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポ
キシ］−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）
−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタ
ン−１４β−オール（Ｉ−ａｗ） （Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ］−２１−［２−（１,３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール（製造例５）（０．３５ｇ）および２−アミノエト
キシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０
記載の手順と同様にし、その後理論量のシュウ酸で処理
して、表題化合物（Ｉ−ａｗ）（０．２３ｇ）を白色固
体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（７
Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．４５−３．７０
（３Ｈ、ｍ）；４．０６（２Ｈ、ｔ）；５．９７（１
Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。

【００５４】実施例２４ （Ｅ,Ｅ）−（３β−（２−アミノエトキシ）−１７β
−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニ
ル）−５β−アンドロスタン−４β−オール（Ｉ−ａ
ｘ） （Ｅ）−３β−（３−アミノエトキシ）−２１−［２−
（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−
プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例６）
（０．４０ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカ
ーボネートから出発し、実施例２０記載の手順と同様に
して、表題化合物（Ｉ−ａｘ）（０．２４ｇ）を白色固
体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．００（２Ｈ、ｍ）；３．４０（２Ｈ、
ｍ）；３．７０（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。

【００５５】実施例２５ （Ｅ,Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−１７β−
［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−１
−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オー
ル（Ｉ−ａｙ） （Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−［２−
（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−
プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例６）
（０．３６ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒド
ロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様
にして、表題化合物（Ｉ−ａｙ）（０．２５ｇ）を白色
固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．９０−３．００（４Ｈ、ｍ）；３．４０
（２Ｈ、ｔ）；３．６５（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２
Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、
ｓ）。

【００５６】実施例２６ （Ｅ,Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β
−（３−グアニジノイミノ−２−メチル−１−プロペニ
ル）−５β−アンドロスタン−４β−オール（Ｉ−ａ
ｚ） （Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２
−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β
−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例７）
（０．３４ｇ）およびアミノグアニジンハイドロゲンカ
ーボネートから出発し、実施例２０記載の手順と同様に
して、表題化合物（Ｉ−ａｚ）（０．２６ｇ）を白色固
体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３
Ｈ、ｍ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６０
（１Ｈ、ｍ）；５．９０（１Ｈ、ｄｑ）；７．６０（１
Ｈ、ｓ）。

【００５７】実施例２７ （Ｅ,Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−１７β
−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−
１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール（Ｉ−ｂａ） （Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２
−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β
−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例７）
（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジヒド
ロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と同様
にして、表題化合物（Ｉ−ｂａ）（０．２３ｇ）を白色
固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３
Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．３０−３．４０
（２Ｈ、ｍ）；３．６０（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２
Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、
ｓ）。

【００５８】実施例２８ （Ｅ,Ｅ）−１７β−（３−グアニジノイミノ−２−メ
チル−１−プロペニル）−５β−アンドロスタン−３
α,１４β−ジオール（Ｉ−ｂｂ） （Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（製造例８）（０．４０ｇ）およびアミノグアニジ
ンハイドロゲンカーボネートから出発し、実施例１記載
の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｂ）（０．２
８ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．７５（１Ｈ、ｓ）；５．９０（１Ｈ、ｄ
ｑ）；７．６２（１Ｈ、ｓ）。

【００５９】実施例２９ （Ｅ,Ｅ）−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミ
ノ）−２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロ
スタン−３α,１４β−ジオール（Ｉ−ｂｃ） （Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（製造例８）（０．４０ｇ）および２−アミノエト
キシアミンジヒドロクロライドから出発し、実施例６記
載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｃ）（０．
３０ｇ）をフマレートの白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；３．２２（２Ｈ、ｍ）；３．７５（１Ｈ、
ｍ）；４．２３（２Ｈ、ｍ）；６．０４（１Ｈ、ｄ
ｑ）；６．７０（２Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。

【００６０】実施例３０ （Ｅ,Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ］−１７β−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−
２−メチル−１−プロペニル］−５β−アンドロスタン
−１４β−オール（Ｉ−ｂｄ） （Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール
（製造例９）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシ
アミンジヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載
の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｄ）（０．２
８ｇ）を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６８（３Ｈ、ｄ）；２．６５−２．７５（１
Ｈ、ｍ）；２．８０−３．００（８Ｈ、ｍ）；３．５０
−３．７５（３Ｈ、ｍ）；４．０５（２Ｈ、ｔ）；５．
９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、ｓ）。

【００６１】実施例３１ （Ｅ,Ｅ）−３α−（３−アミノプロポキシ）−１７β
−［３−（２−アミノエトキシイミノ）−２−メチル−
１−プロペニル］−５β−アンドロスタン−１４β−オ
ール（Ｉ−ｂｅ） （Ｅ）−３α−（２−アミノプロポキシ）−２１−［２
−（１,３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β
−プレグン−２０−エン−１４β−オール（製造例１
０）（０．３５ｇ）および２−アミノエトキシアミンジ
ヒドロクロライドから出発し、実施例２０記載の手順と
同様にして、表題化合物（Ｉ−ｂｅ）（０．２８ｇ）を
白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６７（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（３
Ｈ、ｍ）；２．９０（２Ｈ、ｔ）；３．３０−３．４０
（２Ｈ、ｍ）；３．５０（１Ｈ、ｍ）；４．０５（２
Ｈ、ｔ）；５．９８（１Ｈ、ｍ）；７．７０（１Ｈ、
ｓ）。

【００６２】製造例１ （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（ＩＩ−ａ） エチル（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メ
チル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシ
レート（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマ
ス・アール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ファーム
・ケム（Aust.J.Pharm.Chem.)、１９７２、ＮＳ１、６
７）９．６０ｇの乾燥テトラヒドロフラン３７０ｍｌ溶
液に、ヘキサン中の１Ｍ i-Ｂｕ₂ＡｌＨ１０４ｍｌを窒
素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。２時間後、その反
応を硫酸ナトリウム４６．０ｇの水３５０ｍｌ溶液で急
冷し、室温で２時間撹拌した。その後その混合物をセラ
イトで濾過し、メチレンクロライドで洗浄した。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレー
トして乾燥させて、（Ｅ）−２１−ヒドロキシメチル−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１
４β−ジオール８．３０ｇをオフホワイト固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９７（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｄ）；２．４５−２．５５（１
Ｈ、ｍ）；４．００（２Ｈ、ｓ）；４．１３（１Ｈ、
ｍ）；５．６０（１Ｈ、ｄｑ）。

【００６３】（Ｅ）−２１−ヒドロキシメチル−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１４β−
ジオール８．４０ｇのクロロホルム２００ｍｌ溶液に、
ＭｎＯ₂８４．０ｇを室温で添加した。その混合物を一
晩中撹拌し、セライトで濾過した。有機溶液をエバポレ
ートして乾燥させ、表題化合物（ＩＩ−ａ）７．５０ｇ
をオフホワイト固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．７５−２．８５（１
Ｈ、ｍ）；４．１５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１Ｈ、ｄ
ｑ）；９．４０（１Ｈ、ｓ）。

【００６４】製造例２ （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（ＩＩ−ｂ） 撹拌した乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮａＨ（鉱油中５５
％分散液）１．２０ｇの混合物にトリエチル２−ホスホ
ノブチラート（triethyl 2-phosphonobutirrate）６．
９ｍｌを氷浴で冷却しながら滴下した。３０分後、室温
にて３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタ
ン−１７β−カルボキシアルデヒド（ボウタジー・ジェ
イ(Boutagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、
オースト・ジェイ・ケム（Aust.J.Chem.)、１９７１、
２４、２７２３）４．８０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を滴
下した。２時間後その混合物を５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液
２００ｍｌで希釈した；有機層を分離し、水性相をエチ
ルアセテートで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によ
り、溶離剤としてシクロヘキサン／エチルアセテート１
／１を用いて精製した。純粋な化合物含有のフラクショ
ンを収集し、エバポレートして乾燥させ、エチル（Ｅ）
−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−エチル−５β−
プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート４．７
０ｇをオフホワイト固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；２．５５−２．６５（１Ｈ、ｍ）；４．１０（１
Ｈ、ｓ）；４．１５（２Ｈ、ｑ）；６．９８（１Ｈ、
ｍ）。

【００６５】（Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２
１−エチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カル
ボキシレート４．５０ｇから、製造例１記載の反応順序
と同様にして、表題化合物（ＩＩ−ｂ）３．１０ｇをオ
フホワイト固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０．８７（３
Ｈ、ｓ）；０．９８（３Ｈ、ｓ）；２．７５−２．８５
（１Ｈ、ｍ）；４．１５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１
Ｈ、ｍ）；９．４０（１Ｈ、ｓ）。

【００６６】製造例３ （Ｅ）−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキ
シアルデヒド（ＩＩ−ｃ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート
（ボウタジー・ジェイ(Boutagy J.)およびトーマス・ア
ール(Thomas R.)、オースト・ジェイ・ファーム・サイ
（Aust.J.Pharm.Sci.)、１９７２、ＮＳ１、６７）１．
３５ｇのジオキサン２０ｍｌ溶液に、二酸化セレン１．
１０ｇを窒素雰囲気下で添加した。その混合物を４時間
還流させ、一晩中室温で維持し、その後濾過した。減圧
下で溶媒を留去した。その粗生成物に水を添加し、その
混合物を濾過して、エチル（Ｅ）−３β,１４β,１７α
−トリヒドロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２
０−エン−２１−カルボキシレート１．１０ｇを淡黄色
固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８０（３Ｈ、ｓ）；０．９２（３Ｈ、
ｓ）；１．８０（３Ｈ、ｄ）；４．１０（１Ｈ、ｓ）；
４．１５（２Ｈ、ｑ）；５．９５（１Ｈ、ｍ）。

【００６７】製造例１記載の手順に従い、メチル（Ｅ）
−３β,１４β,１７α−トリヒドロキシ−５β−プレグ
ン−２０−エン−２１−カルボキシレート１．０５ｇを
最初にi-Ｂｕ₂ＡｌＨと反応させ、次にＭｎＯ₂と反応さ
せて、表題化合物（ＩＩ−ｃ）０．８０ｇを淡黄色固体
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．７０（３Ｈ、ｓ）；０．９０（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．９０（１Ｈ、ｍ）；
７．６０（１Ｈ、ｍ）；９．５０（１Ｈ、ｄ）。

【００６８】製造例４ （Ｅ）−３β−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール
（ＩＩ−ｄ） （Ｅ）−３β,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（製造例１）２．５０ｇ、エチレングリコール１
１．０ｍｌ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
５０ｍｌおよびシュウ酸０．０６ｇの混合物を４０℃で
３日間加熱した。冷却後、その混合物を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈し、エチルアセテートで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレ
ートして乾燥させて、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−
ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−
２０−エン−３β,１４β−ジオール２．６０ｇを白色
固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．８５−４．０５（４
Ｈ、ｍ）；４．１２（１Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、
ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｄｄ）。

【００６９】乾燥テトラヒドロフラン２８０ｍｌ中、
（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１
４β−ジオール２．５５ｇ、１−（２−クロロエチル）
ピロリジン１５．０ｇおよび水素化ナトリウム（鉱油中
５５％分散液）５．００ｇの混合物を１２時間還流させ
た。冷却後、水を添加し、混合物をエチルアセテートで
抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エ
バポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離剤としてクロ
ロホルム／メタノール９５／５を用いて精製した；表題
化合物含有のフラクションを収集し、エバポレートして
表題化合物（ＩＩ−ｄ）１．６０ｇを不透明オイルとし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（６Ｈ、ｍ）；
３．６５（３Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、
ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。

【００７０】製造例５ （Ｅ）−３β−［３−（１−ピロリジニル）プロポキ
シ］−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール（ＩＩ−ｅ） （Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１
４β−ジオール（製造例４を見よ）２．１０ｇおよび１
−（３−クロロプロピル）ピロリジン８．００ｇから出
発し、製造例４記載の手順と同様にして、表題化合物
（ＩＩ−ｅ）（１．１０ｇ）を不透明オイルとして得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．５５（６Ｈ、ｍ）；
３．４２（２Ｈ、ｔ）；３．６２（１Ｈ、ｍ）；３．８
５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；
５．４０（１Ｈ、ｄｄ）。

【００７１】製造例６ （Ｅ）−３β−（２−アミノエトキシ）−２１−［２−
（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β−
プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｆ） ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）７．０５ｇの乾燥テトラ
ヒドロフラン５００ｍｌ懸濁液に、（Ｅ）−２１−［２
−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β
−プレグン−２０−エン−３β,１４β−ジオール（製
造例４を見よ）８．０５ｇを窒素雰囲気下室温にて添加
した。その混合物を撹拌しながら７時間還流させ、次
に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール３５ｍ
ｌを添加し、その懸濁液を撹拌しながら４時間還流させ
た。冷却後、室温で水８０ｍｌを注意して添加し、テト
ラヒドロフランを減圧下で留去した。残渣をメチレンク
ロライドで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離剤と
してｎ−ヘキサン／エチルアセテート７５／２５を用い
て精製し、（Ｅ）−３β−（２，２−ジエトキシエトキ
シ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール９．０５ｇを不透明オイルとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．２３（６Ｈ、ｔ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；
３．４５−３．５０（２Ｈ、ｍ）；３．５０−３．８０
（５Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；４．
６３（１Ｈ、ｔ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０
（１Ｈ、ｍ）。

【００７２】３β−（２，２−ジエトキシエトキシ）−
１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−
アンドロスタン−１４β−オール９．００ｇのジオキサ
ン７２０ｍｌおよび酒石酸飽和水溶液５５０ｍｌ溶液を
窒素雰囲気下７０℃にて２時間加熱した。室温まで冷却
後、水３００ｍｌを添加し、その混合物をメチレンクロ
ライドで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によ
り、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート６５
／３５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−ホルミルメトキ
シ−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１
−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オー
ル６．０５ｇを白色蝋状固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．０２（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．７０（１Ｈ、ｂ
ｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；４．１０（２
Ｈ、ｄ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、
ｍ）；９．７５（１Ｈ、ｔ）。

【００７３】（Ｅ）−３β−ホルミルメトキシ−２１−
［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．００
ｇのメタノール３００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．００ｇを０℃にてゆっくり添加した。３０分
後、混合物温度を２５℃まで温めた。２時間後、水６０
ｍｌを添加し、メタノールを減圧下で留去し、残渣をメ
チレンクロライドで抽出した；有機層を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂）により、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテ
ート７５／２５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（２−
ヒドロキシエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキ
ソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−
エン−１４β−オール２．２５ｇを白色固体として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．５０（２Ｈ、ｔ）；
３．６０（１Ｈ、ｂｓ）；３．７０（２Ｈ、ｔ）；３．
８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；
５．４０（１Ｈ、ｍ）。

【００７４】ジエチルアゾジカルボキシレート０．８５
ｍｌ溶液を、撹拌した（Ｅ）−３β−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニ
ル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−
１４β−オール２．２０ｇ、フタルイミド０．９０ｇお
よびトリフェニルホスフィン１．５０ｇのテトラヒドロ
フラン２３ｍｌ溶液に窒素雰囲気下室温にて滴下した。
２時間後、溶媒をエバポレートして乾燥させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によ
り、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７５
／２５を用いて精製し、（Ｅ）−３β−（２−フタルイ
ミドエトキシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニ
ル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−
１４β−オール２．４０ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．６０−３．７０（３
Ｈ、ｍ）；３．８５−４．２０（６Ｈ、ｍ）；５．１５
（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）；７．７０−７．
７５（２Ｈ、ｍ）；７．８０−７．９０（２Ｈ、ｍ）。

【００７５】３β−（２−フタルイミドエトキシ）−１
７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メ
チル−５β−アンドロスタン−１４β−オール２．３０
ｇのエタノール（９６％）８０ｍｌ溶液に、ヒドラジン
水和物０．７５ｍｌを室温にて添加した。混合物を撹拌
しながら４時間還流させ、次に水２０ｍｌを添加し、エ
タノールを減圧下で留去した。残渣をメチレンクロライ
ドで抽出した；有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして乾燥させ
た。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶
離剤としてメチレンクロライド／メタノール９０／１０
を用いて精製し、表題化合物（ＩＩ−ｆ）１．０５ｇを
白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（２Ｈ、ｔ）；
３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６５（１Ｈ、ｂｓ）；３．
８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１５（１Ｈ、ｍ）；
５．４０（１Ｈ、ｍ）。

【００７６】製造例７ （Ｅ）−３β−（３−アミノプロポキシ）−２１−［２
−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチル−５β
−プレグン−２０−エン−１４β−オール（ＩＩ−ｇ） ３β,１４β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−
１７β−カルボキシアルデヒド（ボウタジー・ジェイ(B
outagy J.)およびトーマス・アール(Thomas R.)、オー
スト・ジェイ・ケム（Aust.J.Chem.)、１９７１、２
４、２７２３）６．００ｇ、シュウ酸１．２０ｇおよび
エチレングリコール２０．０ｍｌのアセトニトリル１４
０ｍｌ溶液を室温で２４時間撹拌した。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で塩基性化した後、その混合物をエチルアセ
テート抽出した；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、エバポレートして乾燥させて、１７β−［２−
（１，３−ジオキソラニル）］−５β−アンドロスタン
−３β,１４β−ジオール６．１０ｇを不透明オイルと
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、
ｓ）；３．８０−４．２０（５Ｈ、ｍ）；４．９８（１
Ｈ、ｄ）。

【００７７】１７β−［２−（１，３−ジオキソラニ
ル）］−５β−アンドロスタン−３β,１４β−ジオー
ル６．０５ｇの乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液
に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）５．８０
ｇを窒素雰囲気下室温で添加し、その結果生じた混合物
を撹拌しながら６時間還流させた。冷却後、臭化アリル
１８．０ｇを添加し、さらに２０時間還流を続けた。そ
の混合物を水で急冷し、有機溶媒を減圧下で留去した。
残渣をエチルアセテートで抽出した；有機溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離
剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート８０／２０を
用いて精製し、３β−プロプ−（２−エン）オキシ−１
７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−ア
ンドロスタン−１４β−オール５．２０ｇを白色固体と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．９７（３Ｈ、ｓ）；１．０４（３Ｈ、
ｓ）；３．６９（１Ｈ、ｂｓ）；３．８０−４．２０
（６Ｈ、ｍ）；４．９９（１Ｈ、ｄ）；５．１２−５．
１８（１Ｈ、ｍ）；５．２２−５．３２（１Ｈ、ｍ）；
５．８７−６．０１（１Ｈ、ｍ）。

【００７８】９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
５．１０ｇの乾燥テトラヒドロフラン３５０ｍｌ溶液
に、テトラヒドロフラン１４０ｍｌ中の３β−プロプ−
（２−エン）オキシ−１７β−［２−（１，３−ジオキ
ソラニル）］−５β−アンドロスタン−１４β−オール
６．８０ｇを窒素雰囲気下室温で添加した。６時間撹拌
後、エタノール１２ｍｌ、６Ｎ水酸化ナトリウム４．０
ｍｌおよび３０％過酸化水素７ｍｌを添加した。混合物
を５０℃にて１時間撹拌し、炭酸カリウム９．０５ｇの
水２００ｍｌ溶液で急冷し、有機溶媒を減圧下で留去し
た。残渣をメチレンクロライドで抽出し、有機溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥さ
せた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶
離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート７０／３０
を用いて精製し、３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）
−１７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β
−アンドロスタン−１４β−オール４．３５ｇを白色固
体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、
ｓ）；３．５７−３．６７（３Ｈ、ｍ）；３．８０−
４．２０（６Ｈ、ｍ）；４．９８（１Ｈ、ｄ）。

【００７９】３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
７β−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−５β−ア
ンドロスタン−１４β−オール４．３０ｇのジオキサン
１００ｍｌ溶液を、０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に酸性化
し、２時間撹拌した。その溶液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾
燥させ、３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β
−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボ
キシアルデヒド３．５０ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ、ｓ）；１．０５（３Ｈ、
ｓ）；３．５５−３．６５（３Ｈ、ｍ）；３．８０−
４．２０（２Ｈ、ｍ）；９．２５（１Ｈ、ｄ）。

【００８０】３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
４β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキシアルデヒド３．４５ｇを、製造例２記載の手順
と同様にして、水素化ナトリウム存在下にてトリエチル
２−ホスホノプロピオネートと反応させ、エチル（Ｅ）
−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ヒド
ロキシ−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−
２１−カルボキシレート３．０５ｇを白色泡として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｓ）；３．５５−３．６５（３
Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｔ）；４．００−４．２０
（４Ｈ、ｍ）；７．００（１Ｈ、ｄｄ）。

【００８１】エチル（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−５
β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシレート
３．００ｇを、製造例１記載のようにして、i-Ｂｕ₂Ａ
ｌＨ、続いてＭｎＯ₂と反応させ、（Ｅ）−３β−（３
−ヒドロキシプロポキシ）−１４β−ジヒドロキシ−５
β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデヒ
ド２．８５ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．５５−３．６５（３
Ｈ、ｍ）；４．００−４．２０（２Ｈ、ｍ）；５．８０
（１Ｈ、ｍ）；９．４０（１Ｈ、ｄ）。

【００８２】（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−１４β−ジヒドロキシ−５β−プレグン−２０−
エン−２１−カルボキシアルデヒド２．８０ｇを、製造
例４記載のようにして、エチレングリコールと反応さ
せ、（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２
１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−メチ
ル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール３．
１０ｇを白色泡として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．５５−３．６５（３
Ｈ、ｍ）；４．００−４．２０（２Ｈ、ｍ）；５．２０
（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）。

【００８３】（Ｅ）−３β−（３−ヒドロキシプロポキ
シ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール３．００ｇ、フタルイミド１．５５ｇおよびトリフ
ェニルホスフィン３．６０ｇのテトラヒドロフラン５５
ｍｌ溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３５
ｍｌを窒素雰囲気下室温にて滴下した。２時間後溶媒を
真空中で除去し、粗生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、エバポレートして乾燥させた。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離剤と
してｎ−ヘキサン／エチルアセテート８０／２０を用い
て精製し、（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポキ
シ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２
１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オ
ール３．５０ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；３．４０−３．５５（３
Ｈ、ｍ）；３．８０−４．２０（６Ｈ、ｍ）；５．２０
（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）；７．６８−７．
７５（２Ｈ、ｍ）；７．８０−７．９０（２Ｈ、ｍ）。

【００８４】（Ｅ）−３β−（３−フタルイミドプロポ
キシ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−
オール３．４０ｇのエタノール（９６％）３５０ｍｌ溶
液に、ヒドラジン水和物２．３０ｇを室温で添加した。
混合物を撹拌しながら４時間還流させた。冷却後、水１
０ｍｌを添加し、エタノールを減圧下で留去した。残渣
をメチレンクロライドで抽出し、有機溶液を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして
乾燥させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂）により、溶離剤としてメチレンクロライド
／メタノール９０／１０を用いて精製し、表題化合物
（ＩＩ−ｇ）１．２０ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；１．００（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．６０−２．８０（２
Ｈ、ｍ）；３．３０−３．４０（２Ｈ、ｍ）；３．６０
（１Ｈ、ｂｓ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；
５．２０（１Ｈ、ｄ）；５．６０（１Ｈ、ｍ）。

【００８５】製造例８ （Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（ＩＩ−ｈ） （Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３β,１
４β−ジオール（製造例４を見よ）１．５５ｇのメチレ
ンクロライド２０ｍｌ溶液に、４−メチルモルホリンＮ
−オキシド０．９５ｇ、テトラプロピルアンモニウムペ
ルルテネート０．１５ｇおよび粉末４オングストローム
モレキュラーシーブ１．２０ｇを室温で添加した。３時
間後、溶媒をエバポレートして乾燥させ、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により、溶離
剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート６０／４０を
用いて精製し、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキ
ソラニル）］−５β−プレグン−２０−エン−１４β−
オール−３−オン１．３５ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．７０（１Ｈ、ｔ）；
２．８０（１Ｈ、ｄｄ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、
ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。

【００８６】（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソ
ラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エ
ン−１４β−オール−３−オン１．３０ｇの−７８℃乾
燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、トリ−tert−ブ
トキシアルミニウムハイドライド３．１０ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を２０
時間撹拌し、次に水１５ｍｌを添加し、温度を２５℃に
上げた。混合物をセライトで濾過し、不溶物をメタノー
ルで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、メチレンクロラ
イドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
エバポレートし、（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオ
キソラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０
−エン−３α,１４β−ジオール１．４０ｇを白色固体
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；３．７０（１Ｈ、ｍ）；
３．８５−４．０５（４Ｈ、ｍ）；５．１０（１Ｈ、
ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｍ）。

【００８７】（Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソ
ラニル）］−２１−メチル−５β−プレグン−２０−エ
ン−３α,１４β−ジオール１．３５ｇのジオキサン１
５ｍｌ溶液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に酸性化し、２
時間撹拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、エバポレートして乾燥させ、
（Ｅ）−３α,１４β−ジヒドロキシ−２１−メチル−
５β−プレグン−２０−エン−２１−カルボキシアルデ
ヒド（ＩＩ−ｈ）１．１０ｇを白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．７０（３Ｈ、ｄ）；２．８０（１Ｈ、ｍ）；
３．７５（１Ｈ、ｍ）；６．８０（１Ｈ、ｄｑ）；９．
４０（１Ｈ、ｄ）。

【００８８】製造例９ （Ｅ）−３α−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］
−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−２１−
メチル−５β−プレグン−２０−エン−１４β−オール
（ＩＩ−ｉ） （Ｅ）−２１−［２−（１，３−ジオキソラニル）］−
２１−メチル−５β−プレグン−２０−エン−３α,１
４β−ジオール（製造例８を見よ）０．６０ｇから出発
し、製造例４記載の手順と同様にして、表題化合物（Ｉ
Ｉ−ｉ）（０．５０ｇ）を白色泡として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ、ｓ）；０．９５（３Ｈ、
ｓ）；１．６５（３Ｈ、ｓ）；２．８５（６Ｈ、ｍ）；
３．６０（３Ｈ、ｍ）；３．８５−４．０５（４Ｈ、
ｍ）；５．１０（１Ｈ、ｍ）；５．４０（１Ｈ、ｄ
ｄ）。

【００８９】製造例１０ (Ｅ)-３α-(２-アミノエトキシ)-２１-[２-(１,３-ジオ
キソラニル)]-２１-メチル-５β-プレグン-２０-エン-
１４β-オール (II-ｊ) 表題化合物(II-ｊ)(０.８０ｇ)を、４.５０ｇの(Ｅ)-２
１-[２-１,３-ジオキソラニル)]-２１-メチル-５β-プ
レグン-２０-エン-１４β-ジオール(製造例８参照)から
出発し、製造例６に記載したのと同一の方法にて調製し
て白色泡状物質として得た。 １Ｈ ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃,ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.８５(３Ｈ,ｓ)；１,００(３Ｈ,ｓ)；１.
６５(３Ｈ,ｓ)；２.８５’２Ｈ,ｔ)；３.４０(２Ｈ,
ｍ)；３.５５(１Ｈ,ｂｓ)；３.８５-４.０５(４Ｈ,
ｍ)；５.１５(１Ｈ,ｍ)；５.４０(１Ｈ,ｍ)。

【００９０】請求項の化合物の毒性データ 本願発明の化合物の毒性は低く、安全な治療薬として用
いることができる。９時間絶食したマウスに、一回の経
口投与で増加する用量を投与し、その後ゲージに入れ、
通常の食餌を与えた。急性毒性(ＬＤ₅₀)を投与の７日後
に評価した。結果を表１に示す。

【００９１】

【表１】

【００９２】有用な用量、投与方法、および医薬組成物
の例 本願発明の化合物はさまざまな投与形態、例えば経口投
与では錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルム被覆錠、
液体溶液または懸濁液の剤形で：腸内投与には座薬で：
非経口投与、例えば筋肉内、または静脈内注射もしくは
点滴：埋め込み(implantation)(例えば皮下または筋肉
内へ)または筋肉内投与によって投与される徐放製剤と
してもよい。

【００９３】用量は、患者の年齢、体重、症状および投
与経路に依存して決定される。例えば成人(体重約７０
ｋｇ)に適用される用量は、０.０１から１０ｍｇの１回
用量(pro dose)の１日１から３回経口投与、および０.
０１から５０ｍｇの１回用量の１日１から３回非経口投
与である。

【００９４】この化合物を投与するのが必要となる全て
の症状に対して一般には経口投与が選ばれる。急性高血
圧症には例えば静脈注射または点滴のごとき非経口投与
が有利となる。もちろん、用量管理は最適な治療応答が
得られるよう調節すればよい。

【００９５】本発明の範囲には本発明の化合物と製剤的
に許容される賦形剤(担体または希釈剤であってもよい)
とを含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は通常
従来技術によって調製され、製剤的に適当な形態で投与
される。例えば、固形経口投与剤には、活性化合物と共
に例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、
セルロース、コーンスターチおよびポテトスターチのご
とき希釈剤、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのごと
き流動化剤および／またはポリエチレングリコール類；
例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン等の結着剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸
塩、澱粉グリコレートナトリウム等の抗凝集剤；沸騰性
混合物(effervescing mixtures)；染料；甘味料；湿潤
剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフ
ェート等；および一般に無毒性で薬学的に不活性な物質
が、医薬組成物に用いられる。

【００９６】本発明の医薬組成物は既知の方法で、例え
ば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆またはフィルム被覆方
法を用いて製造すればよい。経口投与のための液体分散
液としては、例えば シロップ、エマルション、懸濁液
および溶液であってよい。シロップには、担体として例
えばサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマ
ンニトールおよび／またはソルビトールと共にサッカロ
ースを用いればよい：特に糖尿病患者に投与するシロッ
プには担体としてグルコースへと代謝されない生成物も
しくはほんのすこしのグルコース量へと代謝される、ソ
ルビトールのごときものを用いなくてはならない。懸濁
液およびエマルションには担体として、例えば天然ゴ
ム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニ
ルアルコールを用いればよい。

【００９７】経口投与用の溶液には担体として、例えば
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
サッカロースおよび薬学的に許容されるであろう塩を用
いればよい。筋肉内注射のための溶液には活性化合物と
共に薬学的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリー
ブオイル、オレイン酸エチル、グリコール類例えばプロ
ピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸
リドカインを含有していてもよい。静脈内注射または点
滴用の溶液には担体として、例えば滅菌水、エタノー
ル、プロピレングリコール、および薬学的に許容され得
る塩を滅菌等張塩水を調製するために用いてもよい。座
薬には活性化合物と共に薬学的に許容される担体、例え
ばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチン
を用いてもよい。

【００９８】実施例３２ １ｍｇの活性物質を有する重量１００ｍｇの錠剤を、以
下の通り製造した： 組成(１００００錠分) (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシアミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５ β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオールフマレート（Ｉ−ａｆ） １０.０ｇ ラクトース ７００.０ｇ コーンスターチ ２４０.０ｇ タルクパウダー ３５.０ｇ ステアリン酸マグネシウム １５．０ｇ

【００９９】活性成分を適当なふるいでふるい、ラクト
ースおよびコーンスターチと混合した。適当な量の精製
水を添加し、この粉末を顆粒化した。乾燥した後、顆粒
をふるい分けし、タルクおよびステアリン酸マグネシウ
ムと混合した。得られた顆粒を直径７ｍｍのパンチを用
いて錠剤に圧縮した。他の強度の錠剤は、活性成分のラ
クトースに対する量あるいは圧縮重量を変え、適当なパ
ンチを用いることによって調製し得る。

【０１００】実施例３３ ５ｍｇの活性成分を含有する経口投与用の溶液は５ｍｇ
の(Ｅ,Ｅ)-１７β-［３-(２-アミノエトキシイミノ)-２
-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
４β-ジオールフマレート(I-ａｆ)を１０ｍｌの７０％
エタノールに溶解して得られる。この溶液は適当な量を
水で希釈して投与すればよい。

【０１０１】実施例３４ ０.１ｍｇの活性物質を含む筋肉内投与用アンプルを、
以下の通り製造した。 組成（１００００アンプル分） (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシアミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５ β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオールフマレート（Ｉ−ａｆ） １.０ｇ 滅菌水 １０.０Ｌ 活性成分を滅菌水中へ溶解した。溶液は適当なフィルタ
ーを通して滅菌し、アンプルに詰めた。

【０１０２】本願発明の方法によって調製される一般式
(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、心血
管系の不全、例えば心不全および高血圧の治療に有用で
ある。本願発明の方法によって調製される一般式(I)の
化合物およびその薬学的に許容される塩は、ウーアバイ
ンやジギトキシンのごとき既知の筋変力作用剤より毒性
が低い。さらに本発明の化合物（I）はＮａ⁺,Ｋ⁺ＡＴＰ
アーゼの受容体部位に良好な親和性を示し、この酵素の
良好な阻害剤となる。

【０１０３】Ｎａ⁺,Ｋ⁺ＡＴＰアーゼの受容体部位に対
する親和性およびこの酵素に対するアゴニストまたはア
ンタゴニスト活性を調べるため、以下の試験を行った： ａ)Ｎａ⁺,Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ受容体(ジョーグハンセン (J
orghensen P., BBA, 1974, 356, 36)とエルドマン(Erdm
an E.ら、 Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314))の方法
により精製した)に特異的結合している³Ｈ-ウーアバイ
ンの、該受容体からの置換 ｂ)被験化合物の存在下および不存在下における³²Ｐ-Ａ
ＴＰの加水分解％で測定される精製Ｎａ⁺,Ｋ⁺ＡＴＰア
ーゼ活性の抑制（Doucet A.ら, Am.J.Physiol., 1986,
251, F851)。

【０１０４】心臓収縮血圧(systolic blood pressure(S
BP))および心拍数(HR)をテイル・カフ法(tail cuff met
hod)によって、高血圧誘導幼若オスラット(MHSまたはSH
R)種を用いて測定した。高血圧を発症する前のもの(４
週令)を用いてＳＢＰの基底値を求めた。７匹のラッで
１群とし、コントロール群と処置群を設けた。化合物は
メソセル(Methocel)０.５％(ｗ／ｖ)に懸濁して、投与
群に対しては少なくとも５週間毎日経口投与した。コン
トロール群にはメソセルのみを投与した。ＳＢＰおよび
ＨＲを毎週投与後６および２４時間後に測定した。５週
間の処置の後、コントロール群には高血圧が完全に発現
している(９週令)時に、ウオッシュアウトを始め、少な
くとも１週間続けて、処置群で血圧が低いまま保たれる
か、または再び基底値を確立するかについて確認した。

【０１０５】血圧低下活性を検出するためのこの方法の
効力は、すでにβブロッカーにおいて確かめられてい
る。βブロッカーを高血圧ラット(ＳＨＲ)に急性に投与
した場合、血圧低下作用は発現されない。しかしなが
ら、離乳期から投与を始め、５週間以上投与を続けると
高血圧の発症が抑制される(タケダら、Japan J. Pharma
col., 1979, 29, 171;タケダら、Japan J. Pharmacol.,
1982, 32, 283;Richer C.ら、Eur. J. Pharmacol., 197
8, 47,393)。いくつかの化合物の２種類の試験における
親和性および抑制活性を以下の表に示す。

【０１０６】

【表２】

【０１０７】高血圧症の発症を予防する新規化合物を以
下の表にまとめた：

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルト・チェリ イタリア、イ−20060ジェサーテ（ミラ ノ）、ビア・モンテ・サン・ミケーレ７番 (72)発明者 ジュゼッペ・ビアンキ イタリア、イ−20133ミラノ、ピアッツ ァ・アディグラト４番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア、イ−21100バレーゼ、ビア・ガ スパロット５番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア、イ−20091ブレッソ（ミラノ）、 ビア・チェントゥレリ１番 (72)発明者 マリア・ルイザ・クアドリ イタリア、イ−20063チェルヌスコ・エッ セ／エンネ（ミラノ）、ビア・チ・ポルタ 11番

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(I)： 【化１】 （式中、記号 【化２】 はαまたはβ配置を意味する、二重結合はＥ配置であ
   る：Ｒ¹は水素、未置換の、またはＮＲ⁵Ｒ⁶で置換され
   たＣ２-Ｃ４アルキルを示す(式中、Ｒ⁵とＲ⁶は同一でも
   異なっていてもよく、水素、Ｃ１-Ｃ４アルキル、また
   はＲ⁵とＲ⁶は窒素原子と共に、所望により酸素および窒
   素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していても
   よい５員または６員の飽和ヘテロ環を形成している)；
   Ｒ²は水素またはヒドロキシを示す；Ｒ³はメチル、エチ
   ルまたはｎ-プロピルを示す；Ｒ⁴は 【化３】 またはＯＲ¹⁰(式中、Ｒ⁷は水素、メチルまたはＣ２-Ｃ
   ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは未置換または
   ＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されており、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記と同意
   である；Ｒ⁸およびＲ⁹は同一でも異なっていてもよく、
   水素、メチルまたはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ
   ４アルキルは未置換またはＮＲ⁵Ｒ⁶で置換されており、
   Ｒ⁵およびＲ⁶は上記と同意である；Ｒ¹⁰は水素、メチル
   またはＣ２-Ｃ４アルキルを示し、Ｃ２-Ｃ４アルキルは
   未置換または１以上のＮＲ⁵Ｒ⁶またはＮＨＣ(＝ＮＨ)Ｎ
   Ｈ₂で置換されており、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記と同意であ
   る； 記号 【化４】 はＺまたはＥ配置を意味する)を示す；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は
   ２個ずつで、ヘテロ原子と共に５員、６員または７員の
   ヘテロ環を形成していてもよい）で示される１７-(３-
   イミノ-２-アルキルプロペニル)-１４β-ヒドロキシ-５
   β-アンドロスタン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式(I)で示される化合物の立体異性
   体、ＺおよびＥ異性体およびその混合物、光学異性体お
   よび薬学的に許容されるその塩である化合物。
3. 【請求項３】 以下の群：(Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニ
   ジノイミノ-２-メチル-１-プロペニル)-５β-アンドロ
   スタン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)ヒドラ
   ゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-
   ３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１-メチル-２-イミダゾリン-２-
   イル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アン
   ドロスタン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリル)ヒドラゾノ-２-
   メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
   ４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピ
   リミジニル)ヒドラゾノ-２-メチル-１-プロペニル]-５
   β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-[３-(２-ジメチルアミノエチル)グ
   アニジノイミノ]-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アン
   ドロスタン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-メ
   チル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４
   β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-
   メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
   ４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミ
   ノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-
   ３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイ
   ミノ)-２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン
   -３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-
   ２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,
   １４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)
   -２-メチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３
   β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-(３-グアニジノイミノ-２-エチル-１-
   プロペニル)-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオー
   ル、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-イミダゾリン-２-イル)-ヒド
   ラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタ
   ン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(１,４,５,６-テトラヒドロ-２-ピ
   リミジニル)-ヒドラゾノ-２-エチル-１-プロペニル]-５
   β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-アミノエトキシイミノ)-２-エ
   チル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１４
   β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-アミノプロポキシイミノ)-２-
   エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,１
   ４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-ジメチルアミノエトキシイミ
   ノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-
   ３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-ジメチルアミノプロポキシイ
   ミノ)-２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン
   -３β,１４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(２-グアニジノエトキシイミノ)-
   ２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３β,
   １４β-ジオール、 (Ｅ,Ｅ)-１７β-[３-(３-グアニジノプロポキシイミノ)
   -２-エチル-１-プロペニル]-５β-アンドロスタン-３
   β,１４β-ジオール；および上記化合物の３β-(２-ア
   ミノエチル)、３β-(２-ジメチルアミノエチル）、３β
   -(２-(１-ピロリジニル)エチル）、３β-(３-アミノプ
   ロピル)、３β-(３-ジメチルアミノプロピル）および３
   β-(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エステルに相当す
   る化合物；および３β-ヒドロキシ誘導体と対応する３
   α-ヒドロキシ化合物；および上記化合物の３α-(２-ア
   ミノエチル)、３α-(２-ジエチルアミノエチル)、３α-
   (２-(１-ピロリジニル)エチル）、３α-(３-アミノプロ
   ピル)、３α-(３-ジメチルアミノプロピル）および３α
   -(３-(１-ピロリジニル)プロピル)エステルに相当する
   化合物；および上記化合物に対応する１７αヒドロキシ
   化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 一般式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³および記号 【化６】 は上記と同意である）で示される化合物と、一般式(II
   I)： 【化７】 および一般式（IＶ）： Ｈ₂ＮＯＲ¹⁰ （ＩＶ） で示される化合物を縮合反応させて請求項１の化合物を
   得る、一般式(I)の化合物の製法。
5. 【請求項５】 一般式Ｉの化合物を、薬学的に許容され
   る担体および／または希釈剤と共に含有する医薬組成
   物。