ES2314739T3 - Derivados de indol como moduladores de receptores de progesterona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) donde: X es igual a S, S(O) ó SO2; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1 - 8. cicloalquilo, aralquilo y heteroaril-alquilo, donde el grupo cicloalquilo, aralquilo, o heteroaril-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, NO2, CF3, CN y CO2H; R2 es alquilo de C1 - 8 o alquenilo de C2 - 8 opcionalmente sustituido con uno o más entre metilo, hidroxi o CH2OH, o R2 es arilo opcionalmente sustituido con CF3, CN, NO2, alquilo de C1 - 8 o O-alquilo de C1 - 8, siempre que, cuando R2 está opcionalmente sustituido con alquilo de C1 - 8, o alquenilo de C2 - 8, entonces R4 y R5 no pueden ser halógeno, R3 es hidrógeno, NO2, halógeno, alquilo de C1 - 8, CN ó CF3 R4 es halógeno, NO2 ó CN R5 es halógeno o CF3 siempre que R4 sea NO2 o CN cuando R5 es CF3 y R4 sea halógeno cuando R5 es halógeno y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de indol como moduladores de
receptores de progesterona.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indol, composiciones farmacéuticas que los contienen
y su uso en el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades
mediadas por agonistas y antagonistas de receptor de progesterona.
El uso clínico de estos compuestos está relacionado con la
contracepción, el tratamiento y/o prevención de amenorrea
secundaria, hemorragia disfuncional, leiomioma uterino,
endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata.
Entre los usos adicionales de la invención se incluyen la
estimulación de ingesta alimenticia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los receptores intracelulares constituyen una
clase de proteínas estructuralmente relacionadas, implicadas en la
regulación de proteínas de genes. Los receptores de esteroides son
un subconjunto de aquellos receptores que incluyen los receptores
de progesterona (PR), receptores de andrógeno (AR), receptores de
estrógeno (ER), receptores de glucocorticoides (GR) y receptores de
mineralocorticoides (MR). La regulación de un gen por tales
factores requiere el receptor intracelular y un ligando
correspondiente que tiene la capacidad de unir selectivamente al
receptor de manera que afecta la transcripción del gen.
Los moduladores de receptor de progesterona
(progestágenos) son conocidos por jugar un papel importante en el
desarrollo y hpmeostasis de mamíferos. Se sabe que la progesterona
es requerida para el desarrollo de la gándula mamaria, ovulación y
mantenimiento del embarazo. Actualmente están aprobados clínicamente
agonistas y antagonistas de progestina esteroidal para la
contracepción, terapia de reemplazamiento de hormonas (HRT) y
aborto terapéutico. Además, existe una buena evidencia preclínica y
clínica respecto al valor de antagonistas de progestina en el
tratamiento de endometriosis, leiomioma uterino (fibroides)
hemorragia uterina disfuncional y cáncer de
mama.
mama.
Los progestágenos esteroidales actuales han
demostrado ser bastante seguros y son bien tolerados. A veces, sin
embargo, se ha informado de efectos secundarios (por ejemplo quedar
tierno el pecho, dolores de cabeza, depresión y ganancia de peso)
que se atribuyen a estos progestágenos esteroidales, ya solos o ya
en combinación con compuestos estrogénicos.
Los ligandos esteroidales para un receptor
muestran frecuentemente reactividad cruzada con otros receptores
esteroidales. Como un ejemplo, muchos progestágenos se unen también
a receptor de glucocorticoide, Los progestágenos no esteroidales no
tienen similitud molecular con esteroides y por tanto se puede
esperar diferencias en propiedades físico-químicas,
parámetros farmacocinéticos (PK), distribución en tejidos (por
ejemplo CNS (sistema nervioso central) frente a periférico) y, más
importante, progestágenos no-esteroidales pueden
mostrar nada o menos reactividad cruzada para otros receptores de
esteroides. Por lo tanto, es probable que emerjan progestágenos no
esteroidales emergerán como actores principales en farmacología
reproductiva en un futuro predecible.
Era ya conocida la existencia, en el receptor de
progesterona, de dos isoformas, la isoforma de receptor de
progesterona de longitud completa (PR-B) y su
contra-parte más corta (PR-A).
Recientemente, se han realizado estudios exhaustivos sobre ratón
descargado de receptor de progesterona (PRKO, que carece tanto de
la forma A como de la B de los receptores), descargando
específicamente al ratón en cuanto a la isoforma
PR-A (PRAKO) y la isoforma PR-B
(PRBKO). Se han descubierto fenotipos diferentes para PRKO, PRAKO y
PRBKO en estudios fisiológicos en términos de fertilidad,
receptividad uterina a la ovulación, proliferación uterina,
proliferación de glándula mamaria, receptividad sexual en ratones
hembra, actividad sexual en ratones macho y tendencias infanticidas
en ratones macho. Estos hallazgos han proporcionado una gran
oportunidad para los químicos dedicados a la síntesis para
construir no solo modulador de receptor de progesterona selectivo
(SPPM), sino también modulador de receptor de progesterona
selectivo de PR-A ó PR-B.
\newpage
La presente invención proporciona nuevos
tiofenos trisustituidos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- X es igual a S, S(O) ó SO_{2};
- \quad
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-8}. cicloalquilo, aralquilo y heteroaril-alquilo, donde el grupo cicloalquilo, aralquilo, o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, NO_{2}, CF_{3}, CN y CO_{2}H;
- \quad
- R_{2} es alquilo de C_{1-8} o alquenilo de C_{2-8} opcionalmente sustituido con uno o más entre metilo, hidroxi o CH_{2}OH, o R_{2} es arilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, CN, NO_{2}, alquilo de C_{1-8} u O-alquilo de C_{1-8}, siempre que, cuando R_{2} es alquilo de C_{1-8} opcionalmente sustituido, o alquenilo de C_{2-8}, entonces R_{4} y R_{5} no pueden ser halógeno,
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, NO_{2}, halógeno, alquilo de C_{1-8}, CN ó CF_{3}
- \quad
- R_{4} es halógeno, NO_{2} ó CN
- \quad
- R_{5} es halógeno o CF_{3}
siempre que R_{4} es NO_{2} o
CN cuando R_{5} sea CF_{3} y R_{4} es un halógeno cuando
R_{5} sea halógeno
y
una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Ilustrativa de la invención es una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y cualquiera de los compuestos antes descritos. Un ejemplo de la
invención es una composición farmacéutica obtenida por mezcla de
cualquiera de los compuestos antes descritos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Como ilustración de la invención está
un procedimiento para producir una composición farmacéutica que
comprende la mezcla de cualquiera de los compuestos descritos antes
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de la invención son los compuestos o
composiciones farmacéuticas antes descritos para el tratamiento de
un trastorno mediado por uno o más receptores de progesterona.
Ilustrativo de la invención es un compuesto de
fórmula (I) con un estrógeno o antagonista de estrógeno para usarlo
en contracepción.
Otros ejemplos de la invención son cualquiera de
los compuestos descritos aquí para uso en la preparación de un
medicamento para tratamiento de (a) hemorragia disfuncional, (b)
endometriosis, (c) leiomioma uterino, (d) amenorrea secundaria, (e)
síndrome de ovario poliquístico, (f) carcinomas y adenocarcinomas
del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, (g) disminución a
mínimos de efectos secundarios de hemorragia menstrual cíclica y
para (h) contracepción e (i) estimulación de ingesta de alimentos,
en un sujeto que necesita el tratamiento.
\newpage
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
donde X, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, y R_{5} son tales como aquí se ha definido, que es útil
para el tratamiento de trastornos mediados por un receptor de
progesterona. Más en particular, los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos
mediados por los receptores de progesterona A y progesterona B, Más
preferiblemente, los compuestos de la presente invención son
moduladores de receptor de progesterona selectivos para
tejidos.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el agotamiento
de progesterona, cánceres sensibles a hormona e hiperplasia,
endometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis y como agentes
contraceptivos, solos o en combinación con un estrógeno o agonista
de estrógeno.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en el tratamiento de trastornos asociados al agotamiento de
progesterona, amenorrea secundaria, hemorragia disfuncional,
leiomioma uterino, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico,
carcinomas y adenocarcinomas de endometrio, ovario, mama, colon,
próstata, así como agentes contraceptivos, solos o en combinación
con un estrógeno o antagonista de estrógeno.
En un modo de realización de la presente
invención los compuestos son los de la fórmula (I) en los que X es
S. En otro modo de realización de la presente invención son
compuestos de fórmula (I) donde X es SO_{2}.
En un modo de realización preferido de la
presente invención, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo inferior y aralquilo. Más preferiblemente,
R_{1} se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior. En otro
modo de realización preferido de la presente invención, R_{1} es
hidrógeno.
En un modo de realización de la presente
invención, R_{3} se selecciona entre hidrógeno y NO_{2}.
En un modo de realización de la presente
invención, R_{4} se selecciona entre halógeno, CN o grupo
nitro.
En un modo de realización de la presente
invención, R_{5} se selecciona entre CF_{3} o halógeno.
Para su utilización en medicina, las sales de
los compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Pueden ser útiles, sin
embargo, otras sales en la preparación de compuestos según esta
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen
sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse por
mezclado de una solución del compuesto con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido
acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de esta
invención llevan una fracción ácido, las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal
alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metal
alcalino-térreo, por ejemplo sales de calcio o
magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por
ejemplo, sales de amonio cuaternario. Según esto, sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las
siguientes:
- \quad
- acetato,bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalactouronato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
La presente invención, dentro de su marco,
incluye profármacos de los compuestos de esta invención. En
general, tales profármacos serán derivados funcionales de los
compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el
compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la
presente invención, el término "administración" abarcará el
tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto
específicamente descrito o con un compuesto que puede no estar
específicamente descrito, pero que se convierte in vivo en
el compuesto especificado, después de la administración al paciente.
Procedimientos convencionales para la selección y preparación de
los derivados profármaco adecuados están descritos, por ejemplo, en
"Design of Prodrugs", ed, H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tal como aquí se utiliza, el término
"antagonista de progestógeno" incluirá mefipristone
J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals),
J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals),
ORG-31710 (Organon), ORG-33628
(Organon), ORG-31806 (Organon), onapristone y
PRA248 (Wyeth).
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, "halógeno" querrá decir cloro, bromo, flúor o
yodo.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, el término "alquilo", ya se emplee solo o como
parte de un grupo sustituyente, incluirá compuestos de cadena lineal
y ramificada de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, los
radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares. A menos que se
indique de otra manera, "inferior" cuando se utiliza con el
alquilo significa un compuesto de cadena de carbonos de
1-4 átomos de carbono. De manera similar, el grupo
"[alquilo] _{0-4}" ya sea solo o como parte
de un grupo sustituyente grande, indicará la ausencia de grupo
alquilo o la presencia de un grupo alquilo que tiene uno a cuatro
átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, pero
no queda limitado solo a ellos, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
CH_{2}-CH(CH_{3})-,
CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}-,
CH_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, "alcoxi" denotará un radical éter oxigenado de
los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos,
Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-hexiloxi y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se señale
otra cosa, el término "arilo" se referirá a grupos aromáticos
carbocíclicos sin sustituir tales como febilo, naftilo y
similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, "aralquilo" significará cualquier grupo
alquilo inferior sustituido con un grupo arilo tal como fenilo,
naftilo y similares. Entre los ejemplos adecuados se incluyen
bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.
Tal como aquí se emplea, a menos que se diga
otra cosa, el término "cicloalquilo"\cdottttttttttttttttt
significará cualquier sistema de anillo monocíclico saturado
estable de 3 a 8 eslabones, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como aquí se utiliza, al menos que se
indique de otra manera, el término
"cicloalquil-alquilo" significará cualquier
grupo alquilo inferior sustituido con un grupo cicloalquilo. Entre
los ejemplos adecuados se incluyen, sin que quede limitado a ellos,
ciclohexil-metilo,
ciclopentil-metilo, ciclohexil.etilo y
similares.
Tal como aquí se emplea, a menos que se exprese
otra cosa, el término "aciloxi" significará un grupo radical
de la fórmula -O-C(O)-R donde
R es alquilo, arilo o aralquilo, donde el alquilo, arilo o aralquilo
está opcionalmente sustituidos. Tal como aquí se emplea, el término
"carboxilato" significará un grupo radical de la fórmula
-C(O)O-R donde R es alquilo, arilo o
aralquilo, donde el alquilo, arilo o aralquilo está opcionalmente
sustituido.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se diga
otra cosa, "heteroarilo" denotará cualquier estructura de
anillo aromático monocíclico, de cinco o seis eslabones que contiene
al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N
y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y
S, o una estructura de anillo aromático bicíclica de nueve o diez
eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del
grupo consistente en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a
cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del
grupo que consiste en O, N y S El grupo heteroarilo puede estar
unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de
manera que resulte una estructura estable.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo
adecuados se incluyen, pero no queda limitado solo a ellos,
pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo,
benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo,
quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Tal como aquí se emplea, el término
"heterocicloalquilo" denotará cualquier estructura de anillo
monocíclico saturado o parcialmente insaturado, de cinco a siete
eslabones, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del
grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a
tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del
grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillos bicíclico
saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de
nueve a diez eslabones que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene
opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S.
El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier
heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el
resultado es una estructura estable.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo
adecuados se incluyen. sin que quede limitado solo a ellos,
pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
tritianilo, indolinilo, cromenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, y similares.
Tal como aquí se emplea, a menos que se indique
de otra manera, el término
"heterocicloalquil-alquilo" significará
cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
heterocicloalquilo. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, sin
que quede limitado solo a ellos, piperidinil-metilo,
piperazinil-metilo,
piperazinil-etilo, morfolinil.metilo y
similares.
Cuando un grupo particular está
"sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
heterocicloalquilo) este grupo puede tener uno o más sustituyentes,
preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente
de uno a tres sustituyentes, lo más preferiblemente de uno a dos
sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de
sustituyentes. Adicionalmente, cuando el grupo aralquilo,
heteroaril-alquilo,
heterocicloalquil-alquilo o cicloalquilalquilo está
sustituido, el (los) sustituyente(s) pueden estar sobre
cualquier porción del grupo (es decir, el (los)
sustituyente(s) pueden estar sobre la porción arilo,
heteroarilo, hetero-cicloalquilo, cicloalquilo o la
porción alquilo del grupo).
Con referencia a los sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando son posibles más de
uno de tales sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes
entre sí.
Bajo la nomenclatura convencional utilizada en
esta memoria descriptiva, se nombra primero la porción terminal de
la cadena lateral designada, seguido de la función adyacente hacia
el punto de unión. Así, por ejemplo un sustituyente
"fenilalquilC_{1}-C_{6}
aminocarbonil-alquilo
C_{1}-C_{8}" se refiere a un grupo de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas utilizadas en la memoria
descriptiva, en particular en Esquemas y Ejemplos, son las
siguientes:
- Ac
- = grupo acetilo (:C(O)-CH_{3})
- DMF
- = Dimetil formamida
- Et
- = Etilo (es decir, -CH_{2}-CH_{3})
- EtOAc
- = Acetato de etilo
- FBS
- = Suero bovino fetal
- HPLC
- = Cromatografía de líquidos a alta presión
- HRT
- = Terapia de reemplazamiento de hormonas
- (Pr)_{2}NH
- = Diisopropilamina
- MeOH
- = Metanol
- Ph
- = Fenilo
- TEA o Et_{3}N
- = Trietilamina
- TBSOTf
- = Triflato de terc-butildimetiletilsililo
- DCM
- = Diclorometano
- THF
- = Tetrahidrofurano
- Ts
- = Toluenosulfonilo
- Ms
- = Metilsulfonilo
- DABCO
- = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
- TEA
- = Trietilamina
\vskip1.000000\baselineskip
En el siguiente Esquema se muestra la síntesis
de estructuras típicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Más en particular, se hace reaccionar un
compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (III), donde R_{4}
y R_{5} son NO_{2}, CF_{3}, CN o halógeno, un compuesto
conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, con un
compuesto de fórmula (II). un compuesto conocido, en la presencia de
catalizador paladio (+2) tal como Pd(OAc)_{2}, más
PPh_{3}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2},
PdCl_{2}(dppf)_{2} y similares, en la presencia
de una base orgánica tal como DIPEA, TEA, DEBCO y similares, en un
disolvente orgánico tal como 1,4-dioxolano. THF,
DME, DMSO y similares a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 0 a 45ºC, para dar el correspondiente compuesto de
fórmula (IV). La reacción de compuesto (II) y compuesto (III) puede
efectuarse por varias reacciones de copulación que incluyen la
reacción de Sonogashira. La desprotección del compuesto IV con un
reactivo de disociación, tal como TBAF o NaOMe en MeOH conduce al
compuesto V.
El compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar
con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula
(ArS)_{2},
un compuesto conocido, en la presencia de una base tal como NaH, KOtBu, KH y similares, a una temperatura en el intervalo de 0 a 50ºC. para dar el correspondiente compuesto de la fórmula (VI).
un compuesto conocido, en la presencia de una base tal como NaH, KOtBu, KH y similares, a una temperatura en el intervalo de 0 a 50ºC. para dar el correspondiente compuesto de la fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar
con R_{1}Q, en presencia de una base tal como Et_{3}N,
piridina, DABCO o Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares,
para generar un compuesto de fórmula (VII) donde Q es un grupo
saliente, tal como Cl, Br, I, o grupo Ts o Ms.
El compuesto de fórmula (VII) se oxida con un
peróxido tal como H_{2}O_{2}, m-CPBA, tBuOOH y
similares para generar el compuesto de fórmula VIII.
Un especialista en la técnica reconocerá que
puede ser necesario y/o deseable proteger el grupo R^{1} R^{2}
R^{3}, R^{4} y R^{5} en cualquiera de las etapas dentro del
procedimiento descrito antes. Esto se puede llevar a cabo
utilizando grupos protectores conocidos y reactivos y condiciones de
protección y desprotección conocidos, por ejemplo los descritos en
"Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973 y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis, Jonh Wiley and Sons, 1991.
El término "sujeto", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un ser humano, que es objeto de tratamiento,
observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" tal como aquí se utiliza, se refiere a la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o médica en el sistema de tejidos del animal o ser humano
que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor
en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas
de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado. Cuando la
presente invención está dirigida a co-terapia que
comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula I y
un progestógeno o antagonista de progestógeno, la "cantidad
terapéuticammente eficaz" significará aquella cantidad de la
combinación de agentes tomados juntos para que el efecto combinado
provoque la deseada respuesta biológica o medicinal. Por ejemplo,
la cantidad terapéuticamente eficaz de co-terapia
que comprende la administración de un compuesto de fórmula I y
progestógeno sería la cantidad de compuesto de fórmula I y la
cantidad de progestógeno que, cuando se toman juntos, o
sucesivammente, tienen un efecto combinado que es terapéuticamente
eficaz. Además, cualquier especialista reconocerá que, en el caso de
co-terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz
como en el ejemplo anterior, la cantidad de compuesto de fórmula I
y/o la cantidad de progestógeno o antagonista de progestógeno,
individualmente, puede ser o no ser terapéuticamente eficaz.
Tal como aquí se utiliza, el término
"co-terapia" significará el tratamiento de un
sujeto que lo necesita, por administración de uno o más compuestos
de fórmula (I) con un progestógeno o antagonista de progestógeno
donde el (los) compuesto(s) de fórmula I y el progestógeno o
antagonista de progestógeno se administran por medios adecuados,
simultánea o sucesivamente, por separado o en una sola formulación
farmacéutica. Cuando el compuesto de fórmula I y el progestógeno o
antagonista de progestógeno se administran en formas de dosificación
separadas, el número de dosis administradas al día puede ser igual
o diferente para cada compuesto. El (los) compuesto(s) de
fórmula I y el progestógeno o antagonista de progestógeno pueden
administrarse por la misma vía o por vías de administración
diferentes. Entre los ejemplos de métodos adecuados de
administración se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, la
administración oral, intravenosa (iv), intramuscular (im),
subcutánea (sc), transdérmica y rectal. Los compuestos se pueden
administrar también directamente al sistema nervioso, incluyendo,
aunque no queda limitado solo a ellas, la vía de administración
intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular,
intratecal, intracisternal, intraespinal y/o
peri-espinal empleando agujas de intracraneales o
intravertebrales para suministrarlo y/o catéteres con o sin
dispositivos de bombeo. El (los) compuesto(s) de fórmula I y
el progestógeno o antagonista de progestógeno puede administrarse
según regímenes simultáneos o alternantes, y al mismo tiempo o en
tiempos diferentes en el curso de la terapia, concurrentemente en
formas divididas o en formas individuales.
Tal como aquí se utiliza, el término
"composición" abarca un producto que comprende los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier
producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones
de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Se entiende que la definición de cualquier
sustituyente o variable en una posición particular de una molécula
es independiente de las definiciones de las demás partes de la
molécula. Se comprende que los sustituyentes y los modelos de
sustitución sobre los compuestos de esta invención se pueden
seleccionar por cualquier especialista en esta técnica para
proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan
sintetizarse fácilmente por técnicas conocidas en la especialidad
así como con los métodos aquí seguidos. Se comprende además que
cuando m es > 1, los correspondientes sustituyentes R^{4}
pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en la forma de sales derivadas de ácidos o bases
farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen,
sin que quede limitado solo a ellas, sales con ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico.
Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalino-térreos, tales como sodio, potasio, calcio
o magnesio en la forma de ésteres, carbamatos y otras formas de
"pro-fármaco" convencionales que, cuando se
administran en tal forma, se convierten en la fracción activa in
vivo.
Esta invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta
invención, preferiblemente en combinación con uno o más vehículos
y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Se describen métodos
de contracepción y métodos de tratamiento o prevención de
enfermedades asociadas con el receptor de progesterona, se
describen también métodos que comprenden la administración, a un
mamífero que lo necesita, una cantidad farmacéuticamente eficaz de
uno o más compuestos como los descritos antes, donde R es grupo
alquilo, arilo, heteroarilo o alquilarilo.
Los antagonistas de receptor de progesterona de
esta invención, utilizados solos o en combinación, se pueden
emplear en métodos de contracepción y en el tratamiento y/o
prevención de enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Los
usos específicos de los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención incluyen el tratamiento y/o prevención de fibroides
miométricos uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática
benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama,
colon, próstata, pituitaria; meningioma y otros tumores
dependientes de hormonas. Usos adicionales de los presentes
antagonistas de receptor de progesterona de la presente invención
incluyen la sincronización del estro del ganado.
Cuando se utilizan en contracepción, los
antagonistas de receptor de progesterona de la presente invención
pueden emplearse solos en una administración continua de entre 0,1 a
500 mg por día, o alternativamente utilizarse en un régimen
diferente que supondría 2-4 días de tratamiento con
el antagonista de receptor de progesterona después de 21 días de
una progestina. En este régimen, en dosis diarias de entre 0,1 y 500
mg de progestina (por ejemplo, levonorgestrel, trimegestona,
gestodene, acetato de noretistrona, norgestimato o acetato de
ciproterona) seguido de dosis diarias entre 0,1 y 500 mg de los
antagonistas de receptor de progesterona de la presente
invención.
Los agonistas de receptor de progesterona de la
presente invención, utilizados solos o en combinación, se pueden
utilizar también en métodos de contracepción y en el tratamiento y/o
prevención de hemorragia disfuncional, leiomioma uterino,
endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, carcinomas y
adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata. Usos
adicionales de la invención incluyen la estimulación de ingesta de
alimentos.
Cuando se utiliza en contracepción, los
agonistas de receptor de progesterona de la presente invención se
emplean preferiblemente en combinación o secuencialmente con un
agonista de estrógeno (por ejemplo etinil estradiol). La dosis
preferida del agonista de receptor de progesterona es de 0,01 mg a
500 mg por día.
Esta invención incluye también composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos aquí descritos,
preferiblemente en combinación con uno o más vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Cuando los compuestos se emplean en
las anteriores aplicaciones, se pueden combinar con uno o más
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
disolventes, diluyentes y similares y pueden ser administrados por
vía oral en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos
dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo,
de aproximadamente 0,05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar y
elixires que contienen, por ejemplo, de 20 a 50% de etanol, y
similares, o por vía parenteral en la forma de soluciones estériles
inyectables o suspensiones que contienen de aproximadamente 0,05 a
5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Estas
preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de
aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en
combinación con el vehículo, más habitualmente entre
aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz del ingrediente activo empleado
puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo
de administración y la gravedad del estado tratado. Sin embargo, en
general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los
compuestos de la invención se administran a dosis diarias de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal
del animal, preferiblemente dadas en dosis divididas, dos a cuatro
veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para los mamíferos
más grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100
mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de
dosificación adecuadas para uso interno comprenden de
aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima
con vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Este
régimen de dosificación se puede ajustar para que haya una
respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar
diariamente varias dosis divididas o se puede reducir
proporcionalmente la dosis según indiquen las exigencias de la
situación terapéutica.
Estos compuestos activos se pueden administrar
por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras
que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilen
glicoles, agentes tensioactivos no-iónicos y
aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de cacahuete y
aceite de sésamo, en cuanto apropiados a la naturaleza del
ingrediente activo y a la forma de administración particular
deseada. Se puede incluir ventajosamente los auxiliares que se
acostumbran a utilizar en la preparación de composiciones
farmacéuticas, tales como agentes de sabor, agentes colorantes,
agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E,
ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de su fácil preparación y administración son
composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas
de sólido o rellenas de líquido. Se prefiere la administración oral
de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden administrarse
también peritonealmente o intraperitonealmente. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal
farmacéuticamente aceptable se pueden preparar en agua mezclados
adecuadamente con un agente tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar también
en glicerina, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos en
aceites Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento
de nicroorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso
como inyectables incluyen soluciones o dispersiones acuosas
estériles y polvos estériles para la preparación, en el momento de
utilizarlas, de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En
todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la
medida que sea fácil de salir de la jeringuilla. Debe ser estable
en las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe estar
preservada de la acción de la contaminación de microorganismos
tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente
o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol
(por ejemplo glicerina, propilenglicol, y polietilenglicol
líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceite vegetal.
Los siguientes ejemplos no limitativos sirven
para ilustrar la preparación y el uso de los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-(5-nitro-6-trifluorometil-1-H-indol-2-il)-propan-2-ol
(192 mg, 0,669 mmoles) con (PhS)_{2} (320 mg, 1.467
mmoles) en DMF (4 ml). Al cabo de 64 horas, la reacción se trató por
extracción con EtOAc/agua. La capa orgánica se lavó varias veces
con salmuera. Se secó la capa orgánica, se concentró y purificó por
columna de gel de sílice (EtOAcal 55%/hexano) para dar el compuesto
del título (19 mg, 10%) con el material de partida
recuperado
(50 mg).
(50 mg).
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 1,81 (s, 6H)
- \quad
- MS (m/z) 395 (MH)
| HRMS | calculado M^{+} para C_{18}H_{15}F_{3}N_{2}O_{3}S | 396.0755 |
| encontrado | 396.0760 | |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron
2-(3-yodo-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
(263 mg, 0,635 mmoles) y CuSPh (330 mg, 1,9 mmoles) en DMF (2 ml)
durante 16 horas a 100ºC. Después del tratamiento acuoso normal
(EtOAc/agua), purificación sobre gel de sílice (EtOAc)
5%-20%/hexano) se obtuvo el compuesto del título como un sólido
blanco (18 mg, 8%) junto con otro producto,
2-(5-nitro-3-fenilsulfanil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
(35 mg, 14%).
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,01-7,25 (m, 5H), 5,81 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,32 (s, 3H)
- \quad
- MS (m/z) 377 (MH^{-})
| HRMS | calculado MH^{+} para C_{23}H_{21}CN_{2}O_{3}S | 378.0650 |
| encontrado | 378.0649 | |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-cloro-5-fluoro-2-fenil-1H-indol
(24 mg, 0,10 mmoles) en DMF (1,0 ml) se añadió NaH (dispersión al
60% en aceite mineral, 6,0 mg, 0,15 mmoles). Al cabo de 30 minutos a
temperatura ambiente, se añadió una solución de disulfuro de
4-nitrofenilo (34 mg, 0,11 mmoles) en THF (0,8 ml).
Al cabo de 1 hora, se apagó la mezcla de reacción con agua (5 ml).
Después de extraer con EtOAc (2x30 ml), se secaron las capas
orgánicas sobre MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se
purificó sobre columna de gel de sílice (EtOAc al 5%/hexano) para
obtener el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg,
90%).
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=10,0Hz), 7,68-7,40 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J=10,0 Hz)
- \quad
- MS (m/z) 397 (MH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló
2-metil-but-3-in-2-ol
(2,20 g, 26,2 mmoles) en DCM con 2,6-lutadina (0,1
ml, 78,6 mmoles). Se añadió lentamente TBSOT (6,6 ml, 28,8 mmoles)
a la mezcla de reacción. Después de 2 horas a temperatura ambiente,
se añadió una cantidad extra de TBSOTf (1,5 ml). Al cabo de 16 horas
a temperatura ambiente, se apagó la reacción con solución acuosa de
HOAc al 10% (400 ml). El producto se extrajo con DCM (2 x 200 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y
se concentraron. La purificación del producto bruto en columna de
gel de sílice (Foxy, EtOA/:hexano 3:7) dio el producto deseado como
líquido incoloro (4,12 g, 80%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,58 (s, 1H), 0,62 (s, 6H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
N-(4-ciano-2-yodo-5-trifluoorometil-fenil-metanosulfoamida
(1.96 g, 5,0 mmoles),
terc-butil-(1,1-dimetil-prop-2-iniloxi)-dimetil-silano
(992 mg, 5,0 mmoles), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (175 mg,
0,25 mmoles), NEt_{3} (1,4 ml. 10,0 mmoles), en DMF, (15 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se lavaron con solución de LiCl al 10% y se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron hasta un aceite
pardo. El aceite pardo se purificó por cromatografía en
columna
eluyendo con 1,3 y acetato de etilo al 10%/hexanos. El producto se obtuvo como sólido blanco (306 mg, 16%).
eluyendo con 1,3 y acetato de etilo al 10%/hexanos. El producto se obtuvo como sólido blanco (306 mg, 16%).
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,75 (s, 1H), 7,92 (s 1H), 7,67 (s, 1H), 6,27 (d, J=1,2 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,3 (s, 6H)
- \quad
- MS (m/z) 405 (MNa+) 381 (MH^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 63% siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 partiendo de disulfuro de 3-nitrofenilo y
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-1-metil-etil-6-trifluorometil-1H-indol-5-carboxamida.
MS (m/z) 534 (MH^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
2-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil)-3-(3-nitrofenil-sulfanil)-6-trifluorometil-1
H-indol-5-carbonitrilo
(33 mg, 0,060 mmoles) en THF (1 ml) con TBAF (1 M en THF) (0,1 ml,
0,1 mmol). Se dejó que procediese la reacción toda la noche y se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con etanol del 0 al
1%/clorometano. Se obtuvieron 17 mg (71%) del producto deseado.
- \quad
- RMN-^{1}H (Acetona-d_{6}) \delta 11,75 (s, 1H), 8,19 (s 1H), 8,08 (s, 1H) 7,98-7,96 (m, 1H), 7.81 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H) 2,83 (s, 1H), 1,75 (s, 6H)
- \quad
- MS (m/z) 444 (MNa+) 420 (MH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título con un
rendimiento del 64% siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 partiendo de disulfuro de fenilo.
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,50 (s, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,48-7.39 (m, 4H) 7,34 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,10-7.05 (m, 3H)
- \quad
- MS (m/z) 405 (MNa+) 381 (MH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 54% siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 4 partiendo de disulfuro de
3-nitrofenilo.
- \quad
- RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (t, J = 1,2 Hz, 1H) 7,72-7,70 (m, 2H), 7,52 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 3H), 7,34-7.29 (m, 3H)
- \quad
- MS (m/z) 421 (MNa+) 397 (MH^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una solución de
6-cloro-5-fluoro-3-(3-nitro-fenilsulfanil)-2-fenil-1H-indol
(45 mg, 0,11 mmoles) en diclorometano (10 ml) con la mayor parte
del material soluble. A esta solución se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (60 mg, 0,242 mmoles, estimado
como 70% puro). La solución se hizo transparente y de color pardo.
Se añadió a la solución una solución acuosa de carbonato de sodio 1M
y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron, se evaporaron y el residuo se purificó por
cromatografía sobre columna eluyendo con acetato de etilo/hexano al
28%. El producto se obtuvo como un sólido blanco (34 mg, 72%).
- \quad
- RMN-^{1}H (Acetona-d_{6}) \delta 12,60 (s, 1H), 8,06 (d, J=10,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 5H), 7.59-7,42 (m, 6H)
- \quad
- MS (m/z) 384 (MH^{-})
Análisis para C_{20}H_{13}ClFNO_{2}S
| calculado: | C, 62,26; | H, 3,40; | N, 3,63 |
| encontrado: | C, 61,12; | H, 3,25; | N, 3,52 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 partiendo de
6-cloro-5-fluoro-3-nitrofenilsulfanil-2-fenil-1H-indol.
- \quad
- RMN-^{1}H (Acetona-d_{6}) \delta 11,75 (s, 1H), 8,39-8,36 (m, 1H), 8,27 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,76 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,63- 7,50 (m, 5H)
- \quad
- MS (m/z) 431 (MH+) 429 (MH^{-})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se hacen crecer células de cáncer de mama humano
T47D en medio RPMI sin rojo fenol (Invitrogen) que contiene 10%
(volumen/volumen) de suero bovino fetal (FBS; Hiclone) inactivado
por calor, 1% (volumen/volumen) de
penicilina-estreptomicina (Invitrogen), 1%
(peso/volumen) de glutamina (Invitrogen) y 10 mg/ml de insulina
(Sigma). Las condiciones de incubación son 37ºC en un entorno de
dióxido de carbono al 5% (volumen/volumen) humidificado. Para el
ensayo se colocan en placa las células en placas de cultivo de
tejidos de 96 pocillos a 10.000 células por pocillo en un medio de
ensayo] sin rojo fenol [RPM] (Invitrogen) que contenía 5%
(volumen/volumen) de FBS (Hyclone) tratado con carbón y 1%
(volumen/volumen) de penicilina-estreptomicina
(Invitrogen). Dos días más tarde, el medio se decanta y se añaden
los compuestos a una concentración final de 0,1% (volumen/volumen)
de sulfóxido de dimetilo en medio de ensayo fresco. Veinticuatro
horas más tarde se realiza un ensayo de fosfatasa alcalina
utilizando un kit SEAP (BD Biosciences Clontech. Palo Alto, CA). En
pocas palabras, se decanta el medio y las células se fijan durante
30 minutos a temperatura ambiente con 5% formalina (Sigma) al 5%
(volumen/volumen). Las células se lavan una vez con solución salina
de Hank tamponada (Invitrogen) a temperatura ambiente. Se añaden
volúmenes iguales (0,05 ml) de tampón de dilución 1X, tampón de
ensayo y mezcla substrato/potenciador 1:20. Al cabo de 1 hora de
incubación a temperatura ambiente en la oscuridad, se transfiere el
lisato a una placa blanca de 26 pocillos (Dynex) y se lee la
luminiscencia utilizando un LuminoSkan Ascent (Thermo Electron.
Wobum, MA).
Aunque la anterior memoria descriptiva describe
los principios de la presente invención con ejemplos dados con
propósito ilustrativo, habrá de entenderse que la práctica de la
invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y
modificaciones usuales que entren dentro del marco de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde:
- \quad
- X es igual a S, S(O) ó SO_{2};
- \quad
- R_{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-8}. cicloalquilo, aralquilo y heteroaril-alquilo, donde el grupo cicloalquilo, aralquilo, o heteroaril-alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, NO_{2}, CF_{3}, CN y CO_{2}H;
- \quad
- R_{2} es alquilo de C_{1-8} o alquenilo de C_{2-8} opcionalmente sustituido con uno o más entre metilo, hidroxi o CH_{2}OH, o R_{2} es arilo opcionalmente sustituido con CF_{3}, CN, NO_{2}, alquilo de C_{1-8} o O-alquilo de C_{1-8}, siempre que, cuando R_{2} está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-8}, o alquenilo de C_{2-8}, entonces R_{4} y R_{5} no pueden ser halógeno,
- \quad
- R_{3} es hidrógeno, NO_{2}, halógeno, alquilo de C_{1-8}, CN ó CF_{3}
- \quad
- R_{4} es halógeno, NO_{2} ó CN
- \quad
- R_{5} es halógeno o CF_{3}
siempre que R_{4} sea NO_{2} o
CN cuando R_{5} es CF_{3} y R_{4} sea halógeno cuando R_{5}
es halógeno
y
una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1
donde:
X es S o SO_{2}, R_{1} es hidrógeno, R_{2}
es fenilo, R_{3} es hidrógeno, 3-NO_{2} ó
4-NO_{2}, R_{4} es F y R_{5} es Cl.
3. El compuesto según la reivindicación 1
donde
X es S, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es
2-propan-2-ol ó
2-isopropenilo, R_{3} es hidrógeno u
3-NO_{2}, R_{4} es NO_{2} ó CN, y R_{5} es
CF_{3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1
donde
X es SO_{2}, R_{1} es hidrógeno, R_{2} es
grupo 2-propan-2-ol
o grupo 2-isopropenilo, R_{3} es hidrógeno o
grupo 3-NO_{2}, R_{4} es NO_{2} o CN, R_{5}
es CF_{3}.
5. El compuesto 1 seleccionado del grupo
que consiste en
2-(5-nitro-3-fenilsulfanil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol,
6-cloro.5.fluoro-3-/4-nitro-fenilsulfanil)-2-fenil-1H-indol
y
6-cloro-5-fluoro-2-fenil-3-fenil-sulfanil-1H-indol.
6. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para tratar un trastorno mediado por receptor
de progesterona.
8. El compuesto según la reivindicación 7
donde el trastorno mediado por un receptor de progesterona se
selecciona del grupo de relacionados con el tratamiento y/o
prevención de amenorrea secundaria, hemorragia disfuncional,
leiomioma uterino, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico,
carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon,
próstata.
9. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para contracepción.
10. Una composición según la reivindicación
6 para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de
progesterona.
11. Una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en
combinación con estrógeno o un agonista de estrógeno para utilizarlo
como contraceptivo.
12. Utilización de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un
receptor de progesterona.
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