CN111153849B - 一种2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成c3位硫醚化吲哚衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其中，一种2‑吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其包括，将2‑吲哚甲醇类化合物、硫酚类化合物、三氟甲烷磺酸铟混合后溶解；加热搅拌，旋蒸层析，即得2‑吲哚甲醇C3位硫醚化的目标产品，其为C3位硫醚化吲哚衍生物。本发明使用水相反应体系，绿色可持续，安全、廉价、无毒、不易燃，而且与环境相容性好，操作简单，产率高，纯度在98％以上，产物生物活性好。符合“绿色化学”理念。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种C3硫醚化吲哚衍生物的制备方法及其产品。
背景技术
2-吲哚甲醇已被证明是一种多用途的合成试剂，可用于合成复杂的吲哚类化合物。亲核试剂包括烯酰胺、烯胺、2-萘酚、吲哚、吡唑-5-酮、天青内酯、色胺和色氨酸，环烯胺酮和酸酐已成功地用于2-吲哚甲醇的区域选择性取代反应。最近，有关报道揭示了2-吲哚甲醇区域性的磷酸化反应。然而，很少有人研究过硫酰化的亲核试剂。
同时，水被广泛认为是理想的溶剂，因为它安全、便宜、无毒、不易燃、与环境相容。在此背景下，我们发现了一种水相胶束条件下2-吲哚甲醇的C3硫醚化反应。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。
因此，作为本发明其中一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其包括，将2-吲哚甲醇类化合物、硫酚类化合物、三氟甲烷磺酸铟混合后溶解；加热搅拌，旋蒸层析，即得2-吲哚甲醇C3位硫醚化的目标产品。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述溶剂包括DBSA、H2O中的一中或几种。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述溶剂为DBSA与水以质量比4～7％混合配制而成的溶液。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述硫酚类化合物与所述2-吲哚甲醇类化合物的摩尔比为1～2：1；所述三氟甲磺酸铟与所述2-吲哚甲醇类化合物的摩尔比为0.05～0.3：1。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述2-吲哚甲醇类化合物，
式中R3为取代基团，包括：卤素，甲氧基等；R1、R2包括苯基、取代苯基等。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述硫酚类化合物包括式II所示硫酚类化合物，
R4-SH
II
式中R4包括烷基、苯基，取代苯基(包括单取代苯基以及多取代苯基，取代基包括卤素，烷基，乙酰胺基，叔丁基等)。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述加热搅拌，其为加热至为90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h；所述层析，其是采用200目柱层析硅胶，展开剂为石油醚、乙酸乙酯，其中，所述石油醚：所述乙酸乙酯的体积比为80～99：1～2。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法的优选方案，其中：所述溶剂的用量为每毫摩尔所述吲哚类化合物添加8～15mL。
作为本发明其中一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种根据2-吲哚甲醇C3位硫醚化产物的制备方法制得的产品，其特征在于：包括式Ⅲ所示C3位硫醚化吲哚衍生物。
式中R3为取代基团，其包括卤素、甲氧基的一种或几种；R1、R2包括苯基、取代苯基的一种或几种；R4包括烷基、苯基、取代苯基的一种或几种。
作为本发明所述的2-吲哚甲醇C3位硫醚化产物的制备方法制得的产品的优选方案，其中：所述取代苯基包括单取代苯基、多取代苯基中的一种或几种；
其中，所述取代苯基的取代基包括卤素、烷基、乙酰胺基、叔丁基中的一种或多种。
本发明的有益效果：
(1)整个反应使用水相反应体系，绿色可持续，安全、廉价、无毒、不易燃，而且与环境相容性好，符合“绿色化学”理念。
(2)整个反应无需使用化学计量的氧化剂，不会产生化学计量的副产物。
(3)操作简单，产率高，纯度在98％以上，产物生物活性好。
(4)原料来源广泛，经济性好；条件温和，底物范围广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为化合物1a的核磁谱图H谱；
图2为化合物1a的核磁谱图C谱；
图3为化合物1b的核磁谱图H谱；
图4为化合物1b的核磁谱图C谱；
图5为化合物1c的核磁谱图H谱；
图6为化合物1c的核磁谱图C谱；
图7为化合物1d的核磁谱图H谱；
图8为化合物1d的核磁谱图C谱；
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1：
在预先干燥10mL圆底烧瓶中，氮气保护条件下，依次加入双(4-氯苯基)(1H-吲哚-2-基)甲醇(0.3mmol,112.7mg)、对甲氧基苯硫酚(0.48mmol,68.7mg)、三氟甲烷磺酸铟(0.015mmol,8.6mg)，以及溶剂DBSA/H2O。在90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，分离得目标化合物1a。图1和图2表明化合物1a结构正确(119mg，产率为91％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
本发明选用DBSA，它既可以作为酸起催化作用，又可以作为表面活性剂解决水与有机物不相溶的问题。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),7.18–7.15(m,1H),7.08–7.04(m,4H),7.01–6.93(m,6H),6.67–6.63(m,2H),6.16(s,1H),3.73(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.9(d,J＝246.3Hz),157.9,144.0,137.2(d,J＝3.2Hz),135.7,130.5,130.4,129.0,128.8,122.9,121.2,119.7,115.8(d,J＝21.4Hz),114.5,111.4,102.8,55.4,46.9.
实施例2：
在预先干燥10mL圆底烧瓶中，氮气保护条件下，依次加入2-吲哚甲醇(0.3mmol,91.6mg)、对乙酰胺基苯硫酚(0.48mmol,81.9mg)、三氟甲烷磺酸铟(0.015mmol,8.6mg)，以及溶剂DBSA/H2O。在90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，分离得目标化合物1b。图3和图4表明化合物1b结构正确(98mg，产率为73％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),9.85(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.29(m,7H),7.24(t,J＝7.3Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,4H),7.15–7.11(m,1H),7.05–7.00(m,1H),6.95–6.88(m,2H),6.10(s,1H),1.98(s,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.1,145.5,141.7,136.9,136.5,131.8,128.8,128.7,128.5,126.7,124.6,122.2,120.1,119.6,118.3,112.1,99.1,47.7,23.9.
实施例3：
在预先干燥10mL圆底烧瓶中，氮气保护条件下，依次加入2-吲哚甲醇(0.3mmol,91.6mg)、2,6-二氯-苯硫酚(0.48mmol,87.7mg)、三氟甲烷磺酸铟(0.015mmol,8.6mg)，以及溶剂DBSA/H2O。在90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，分离得目标化合物1c。图5和图6表明化合物1c结构正确(120mg，产率为87％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.26(m,4H),7.26–7.21(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.16–7.11(m,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,4H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ143.4,141.7,139.7,135.3,133.1,130.0,128.9,128.9,128.81,128.76,127.0,122.3,120.7,119.8,111.3,101.7,48.5.
实施例4：
在预先干燥10mL圆底烧瓶中，氮气保护条件下，依次加入2-吲哚甲醇(0.3mmol,91.6mg)、十二硫醇(0.48mmol,102.3mg)、三氟甲烷磺酸铟(0.015mmol,8.6mg)，以及溶剂DBSA/H2O。在90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，分离得目标化合物1d。图7和图8表明化合物1d结构正确(116mg，产率为80％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.39–7.26(m,7H),7.24–7.15(m,6H),6.30(s,1H),2.67–2.31(m,2H),1.44–1.12(m,20H),0.97–0.87(m,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.0,142.2,135.6,130.9,129.1,128.8,127.0,122.3,120.6,119.5,111.2,104.1,48.2,36.1,32.1,30.2,29.8,29.7,29.7,29.5,29.3,28.8,22.8,14.3.
实施例5：
本发明提供的一种水相条件下合成苄位硫醚化吲哚衍生物的方法：
在预先干燥10mL圆底烧瓶中，氮气保护条件下，依次加入2-吲哚甲醇(0.3mmol,91.6mg)、对甲苯硫酚(0.48mmol,60.8mg)、三氟甲烷磺酸铟(5～30mol％)，以及溶剂。在不同温度下400～700rpm搅拌5～8h。反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至100mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为120rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理5min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，分离得目标化合物。条件筛选结果见表1。
由表1可知我们对溶剂、催化剂种类、催化剂用量、反应温度这几个方面进行了反应条件优化，一系列优化实验后，我们发现DBSA/H2O为最好的溶剂；催化剂效果最好的是三氟甲磺酸铟，且用量为5mol％时产率最佳；最后，我们发现随着温度升高，反应产率逐渐变高，在温度为90℃时，达到最佳产率，为91％。
表1反应条件的优化
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.一种2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其特征在于：包括，
将2-吲哚甲醇类化合物、硫酚类化合物、三氟甲烷磺酸铟和溶剂混合后溶解；
加热搅拌，旋蒸层析，即得2-吲哚甲醇C3位硫醚化的目标产品；
其中，所述溶剂为DBSA与水的混合物；
所述2-吲哚甲醇类化合物为式I所示2-吲哚甲醇类化合物：
所述硫酚类化合物为式II所示硫酚类化合物：
R4-SH
II
所述2-吲哚甲醇C3位硫醚化的目标产品为式Ⅲ所示：
式I~Ⅲ中R1、R2为苯基或对氟苯基，R3为H，R4为对甲氧基苯基、对乙酰胺基苯基、2,6-二氯苯基、正十二烷基或对甲基苯基；
所述加热搅拌，其为加热至为90～100℃下400～700rpm搅拌5～8h；
所述层析，其是采用200目柱层析硅胶，展开剂为石油醚、乙酸乙酯，其中，所述石油醚：所述乙酸乙酯的体积比为80～99：1～2。
2.如权利要求1所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为DBSA与水以质量比4～7％混合配制而成的溶液。
3.如权利要求1或2所述的2-吲哚甲醇在水相反应体系中合成C3位硫醚化吲哚衍生物的方法，其特征在于：所述硫酚类化合物与所述2-吲哚甲醇类化合物的摩尔比为1～2：1；所述三氟甲磺酸铟与所述2-吲哚甲醇类化合物的摩尔比为0.05～0.3：1。
4.如权利要求1或2所述2-吲哚甲醇C3位硫醚化产物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的用量为每毫摩尔所述吲哚类化合物添加8～15mL。
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