CN101360757A - 高纯度17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成高纯度式(I)17α－氰甲基－17β－羟基－雌－4，9－二烯－3－酮(以下称地诺孕素)的方法。
Description
本发明涉及从式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯
合成高纯度式(I)17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮(以下称地诺孕素)的新方法
该化合物作为孕激素组分用作避孕药物组合物中的活性成分，用于激素替代治疗中以及抗子宫内膜异位症的组合物中。本发明也涉及高纯度17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮和含有它作为活性成分的药物组合物。根据本发明的药物组合物含有根据本发明的高纯度地诺孕素作为活性成分或至少一种活性成分和实践中常用的辅料，例如载体、赋形剂或稀释剂。
在本说明书中，高纯度地诺孕素是指，杂质的总量小于0.1％，同时4-溴-地诺孕素的量是在检出限(0.02％)下。
已知的合成式(I)的地诺孕素的方法是从雌酮全合成的中间体开始。已知方法之间的主要差异是，目标化合物特征性的2个双键已经或没有包含在原料中，且在后一种情况下，它们在合成的最后一步中形成。
根据德国专利申请DD 132,497，使3-甲氧基-17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷-雌-2，5(10)-二烯与碱金属氰化物反应，产生17α-氰甲基-17β-羟基-3-烯醇醚衍生物。然后将这样得到的化合物水解，溴化，并脱溴化氢，以32％的产率产生式(I)的地诺孕素。得到的地诺孕素的纯度通过熔点(204-214℃)和旋光度(
吡啶，c＝0.5％)来表征。根据专利申请DD 80,023所述的方法，通过使二甲基·亚甲基锍和由式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯(它通过已知的方法合成)的17-羟基的奥本艾尔氧化得到的17-氧代衍生物反应，可以合成用作原料的3-甲氧基-17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷-雌-2，5(10)-二烯。
德国专利申请DD 160,418所述的方法，是对上述方法的改进，其中首先将式(V)化合物转化成3，3-二甲氧基-17-羟基-雌-5(10)-烯，用科里试剂(替代奥本艾尔氧化)氧化17羟基，然后用二甲基·亚甲基锍形成17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷，后者与碱金属氰化物反应，得到3，3-二甲氧基-17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯。用硫酸水解该化合物，产生17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯，将其溴化并随后脱溴化氢后，以48％产率得到地诺孕素。该方法的总产率是24％。
德国专利申请DD 296,495描述了一罐合成法，根据该方法，首先将原料酮甾类(它的3位含有用一个或多个烷氧基保护的羟基或氧代基团)与在烷基锂或二烷基酰胺锂和乙腈在低温在有机溶剂中的反应中原位形成的氰甲基锂反应。以此方式，从17氧代基团形成17-羟基和17-氰甲基，用水处理所得到的反应混合物，分离所得到的17-羟基-17-氰甲基衍生物，或通过直接酸性水解将其转化成地诺孕素。从3，3-二甲氧基-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮开始，终产物的产率是82％，而使用3，3-(1，3-丙烯二氧)-雌-5(10)，9(11)-二烯衍生物作为原料，产率是80％。产物的纯度通过熔点：208-211.5℃表征。该合成由6步组成，包括制备用作原料的17-氧代衍生物。
根据专利申请EP 0776904，首先将3，3-(2，2-二甲基丙烯-1，3-二氧)-4，5-开环-雌-9-烯-5，17-二酮转化成雌-4，9-二烯-3，17-二酮，将后者转化成3，3-乙烯二氧-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮。与二甲基锍碘化物反应后，得到17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷衍生物，它与氰化钾反应，产生17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯-3-亚乙基缩酮。用氢氯酸水解该化合物的缩酮基团，产生纯度＞98％的终产物地诺孕素。
根据该方法，从上述的式(V)3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯开始，首先形成3，3-二烷氧基-缩酮-5(10)-烯衍生物，然后将后者氧化成酮化合物，它与二甲基·亚甲基锍反应，产生17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷衍生物，将它转化成17α-氰甲基-17β-羟基衍生物。用酸水解所得到的化合物，然后溴化，并脱溴化氢，以6个步骤产生式(I)的地诺孕素。
根据其它方法，也从式(V)化合物开始，通过奥本艾尔氧化来氧化17位的羟基后，合成17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷衍生物，它与碱金属氰化物反应，将得到的3-烯醇醚水解，溴化，并脱溴化氢，以5个步骤产生地诺孕素。
根据上述其它方法，使3，3-乙烯二氧-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与氰甲基锂直接反应，或首先形成螺环-环氧乙烷，用碱金属氰化物打开环氧乙烷环，产生17α-氰甲基-17β-羟基衍生物，将其水解，产生式(I)的终产物。
根据专利申请DD 132,497和EP 0,776,904所述的方法从17-酮化合物和二甲基锍衍生物开始合成17β-螺环-1’，2’-环氧乙烷衍生物是昂贵的、且不环保的。使用碱金属氰化物来打开环氧乙烷环，需要遵循严格的安全性指令，在对反应混合物的后处理后会造成环境问题。
在上述专利申请中，产物的质量仅通过熔点或最多物质含量来表征。最近药典的要求规定了几种其它的检查物质和杂质的量的方法，例如薄层和液相色谱，以及测定和限制杂质的量和数目。
我们的目的是，消除已知方法的上述缺点，并提出更短的、更经济的、且环保的合成，它可以在工业规模实施，优选地使用雌酮全合成的中间体即式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯作为原料。
我们的其它目的是，合成高纯度产物，其中杂质的总量小于0.1％，同时4-溴-地诺孕素的量是在检出限(0.02％)下，因此其适用于生产不同的药物制剂。
令人惊奇地发现，在式(III)化合物的合成中使用式(V)化合物作为原料，不必形成17β-环氧乙烷衍生物、然后用碱金属氰化物打开环氧化物环，也不需要从式(V)化合物的烯醇醚基团合成3，3-二烷氧基-缩酮、并用科里试剂氧化17位的羟基。使用根据本发明的反应条件，可以以良好产率(90％)通过奥本艾尔氧化来氧化式(V)化合物，而不破坏A-环(芳构化)。以此方式，我们提出了4-步合成，它比已知的方法更短。
根据本发明，如下合成式(I)的地诺孕素：
i)在有环己酮存在下，在惰性有机溶剂中，在加热下，使式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯与异丙醇铝反应，
ii)使这样得到的式(IV)的3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮
在0至-30℃的温度与氰甲基锂反应，
iii)使得到的式(III)3-甲氧基-17α-氰甲基-17β-羟基-雌-2，5(10)-二烯
与强有机酸在四氢呋喃溶液中反应，
iv)使得到的式(II)17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯-3-酮
在0至60℃的温度与1-1.5当量的三溴吡啶鎓在吡啶溶液中反应，
然后通过重结晶和制备型HPLC，纯化所得到的粗制式(I)地诺孕素。
步骤ii)优选地在-10至-20℃的温度进行，而步骤iv)优选在25至50℃，使用1.05当量的三溴吡啶鎓进行。
重结晶优选地使用丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或这些溶剂的不同比例的含水混合物以及二氯甲烷与二异丙基醚或异丙醇或叔丁基甲基醚的不同比例的混合物来进行。
为了得到高纯度，通过制备型HPLC，使用硅胶作为吸附剂，使用不同的溶剂系统作为洗脱剂，例如二氯甲烷/乙酸乙酯，二氯甲烷/叔丁基甲基醚，或二氯甲烷/丙酮，进一步纯化这样得到的重结晶的产物。从洗脱物蒸发二氯甲烷，将得到的高纯度地诺孕素与使用的溶剂系统的其它组分(例如乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，丙酮，或二异丙基醚，甲醇，乙醇或这些溶剂的不同比例的含水混合物)分离开。
我们的方法的优点如下：
-该合成可以在工业规模进行，与实施例所述的规模相比扩大批次规模不会造成技术问题，且不会影响终产物的纯度，
-合成原料，式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯，是可容易获得的工业产品，
-该合成由比从文献已知的方法(5-6-8步)更少的反应步骤(仅4步)组成，
-使用根据本发明的反应条件，该合成的反应步骤的产率比现有技术给出的产率高得多。每一步的产率都高于80％，因此总产率超过50％，
-合成的高纯度地诺孕素的质量比药典的质量要求更好。通过HPLC测定杂质的量。根据这些测定，在我们的产物中，杂质的总量小于0.1％，4-溴-地诺孕素(以超过0.1％在销售的药物组合物中可检出的杂质)的量是在检出限(0.02％)下，
-在氰甲基化反应中，根据环境规程和经济考虑，没有使用碱金属氰化物和二甲基锍衍生物，也没有使用昂贵的且危险的丁基锂——取而代之使用己基锂的己烷溶液。
下面的非限制性实施例解释了根据本发明的方法。
实施例1
3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮
向搅拌的106.3g(0.52mmol)异丙醇铝于2000ml无水甲苯中的溶液中，加入720ml环己酮，0.35g 2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚和100g(0.307mol)3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯，然后在108-110℃搅拌反应混合物1h。通过TLC追踪反应。反应结束后，将混合物冷却至20-25℃，加入200ml水，搅拌这样得到的混合物1h。滤出沉淀的氢氧化铝，在减压下将滤液浓缩至250ml的体积。向该浓缩的、温热的(约60℃)溶液中加入200ml甲醇和100ml水的混合物，将得到的悬浮液冷却至20-25℃，并搅拌1h。滤出沉淀的晶体产物，在40℃以下真空干燥，产生76.4g(87％)标题化合物。
纯度：最小98％(HPLC)
熔点：106-110℃。
实施例2
3-甲氧基-17α-氰甲基-17β-羟基-雌-2，5(10)-二烯
用300ml无水四氢呋喃稀释410ml(1.012mol)2.5M己基锂溶液，将溶液冷却至-20℃，加入58ml(1.112mol)乙腈。向这样得到的氰甲基锂悬浮液中，在-20至-10℃加入144.8g(0.506mol)3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮于1450ml四氢呋喃中的溶液，在-20至-10℃搅拌反应混合物，直到反应完全(通过TLC追踪)。反应完全后，加入640ml水，分离有机相，用60ml水洗涤2次，在减压下浓缩至720ml的体积。将浓缩的溶液冷却至20-25℃，加入720ml水，滤出沉淀的晶体产物，在40℃以下真空干燥。得到的粗产物从乙醇重结晶，产生143.4g(86.5％)标题化合物。
纯度：最小98％(HPLC)
熔点：145-150℃。
实施例3
17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯-3-酮
冷却下向搅拌的100.8g(0.8mol)草酸二水合物于560ml水中的溶液中，加入131g(0.4mol)17α-氰甲基-17β-羟基-3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯于1050ml四氢呋喃中的溶液。在20-25℃搅拌1h后，滤出沉淀的产物，在50℃以下真空干燥。得到的粗产物从乙酸乙酯重结晶，产生107g(85.6％)标题化合物。
纯度：最小98％(HPLC)
熔点：170-175℃。
实施例4
17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮(粗制地诺孕素)
将搅拌的142g(0.45mol)17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯-3-酮于850ml吡啶中的溶液冷却至20-25℃，加入150g(0.47mol)三溴吡啶鎓于640ml吡啶中的溶液，同时使反应混合物的温度升高至50℃。搅拌1h后，将反应混合物加入搅拌的320ml浓硫酸和5600ml水的混合物中。滤出沉淀的晶体，在60℃以下真空干燥。得到的粗产物从丙酮重结晶，产生116g(83％)标题化合物。
活性成分的量：最小97％(HPLC)
4-溴-地诺孕素杂质：最大1％(HPLC)
熔点：210-213℃
[α]20 D＝-318°(c＝1％，二氯甲烷)。
实施例5
通过制备型HPLC纯化地诺孕素
用悬浮于1400ml二氯甲烷中的510g硅胶(Uetikon C-gel C-490，粒度：15-35μm)装填动态轴压金属柱(直径：5cm；长度：60cm)，用二氯甲烷/乙酸乙酯的70∶30混合物洗脱剂(2500ml)调整柱子。将8.5g粗制地诺孕素于210ml二氯甲烷中的溶液注入柱子，将上述溶剂系统用作洗脱剂，流速为85ml/min。使用紫外检测器进行检测。浓缩含有纯化合物的级分(3600ml)，从残余物蒸馏出乙酸乙酯，得到的地诺孕素从乙酸乙酯重结晶，在60℃以下真空干燥后产生7.53g(90.6％)纯地诺孕素。
杂质总量：最大0.1％(HPLC)
单一杂质：最大0.02％(HPLC)
熔点：211-214℃
[α]20 D＝-322°(c＝1％，二氯甲烷)。
实施例6
通过制备型HPLC纯化地诺孕素
用120g硅胶(Uetikon C-gel C-490，粒度：15-35μm)装填玻璃柱(直径：2.6cm；长度：46cm)，用二氯甲烷/丙酮的90∶10混合物洗脱剂调整柱子。将2g粗制地诺孕素于50ml二氯甲烷中的溶液注入柱子，将上述溶剂系统用作洗脱剂，流速为10ml/min。使用紫外检测器进行检测。浓缩含有纯化合物的级分(700ml)，从残余物蒸馏出丙酮，得到的地诺孕素从丙酮重结晶，在60℃以下真空干燥后产生1.77g(88.5％)纯地诺孕素。
杂质总量：最大0.1％(HPLC)
单一杂质：最大0.02％(HPLC)
熔点：211-214℃
[α]20 D＝-322°(c＝1％，二氯甲烷)。
实施例7
通过制备型HPLC纯化地诺孕素
用120g硅胶(Uetikon C-gel C-490，粒度：15-35μm)装填玻璃柱(直径：2.6cm；长度：46cm)，用二氯甲烷/丙酮的90∶10混合物洗脱剂调整柱子。将2g粗制地诺孕素于50ml二氯甲烷中的溶液注入柱子，将上述溶剂系统用作洗脱剂，流速为10ml/min。使用紫外检测器进行检测。浓缩含有纯化合物的级分(700ml)，从残余物蒸馏出丙酮，得到的地诺孕素从丙酮重结晶，在60℃以下真空干燥后产生1.77g(88.5％)纯地诺孕素。
杂质总量：最大0.1％(HPLC)
单一杂质：最大0.02％(HPLC)
熔点：211-214℃
[α]20 D＝-322°(c＝1％，二氯甲烷)。
Claims (16)
1.从式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯
合成高纯度式(I)17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮(以下称地诺孕素)的新方法
其特征在于：
i)在有环己酮存在下，在惰性有机溶剂中，在加热下，使式(V)的3-甲氧基-17-羟基-雌-2，5(10)-二烯与异丙醇铝反应，
ii)然后使这样得到的式(IV)的3-甲氧基-雌-2，5(10)-二烯-17-酮
在0至-30℃的温度与氰甲基锂反应，
iii)然后使得到的式(III)3-甲氧基-17α-氰甲基-17β-羟基-雌-2，5(10)-二烯
与强有机酸在四氢呋喃溶液中反应，
iv)使得到的式(II)17α-氰甲基-17β-羟基-雌-5(10)-烯-3-酮
在0至60℃的温度与1-1.5当量的三溴吡啶鎓在吡啶溶液中反应，
然后通过重结晶和制备型HPLC，纯化所得到的粗制式(I)地诺孕素。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在有20-25当量的环己酮存在下，在100至120℃，在甲苯中进行步骤i)的氧化。
3.根据上述权利要求的方法，其特征在于，从己基锂和乙腈，原位制备步骤ii)的氰甲基锂试剂。
4.根据上述权利要求的方法，其特征在于，在0至-30℃，进行步骤ii)的氰甲基化反应。
5.根据上述权利要求的方法，其特征在于，在-10至-20℃，进行步骤ii)的氰甲基化反应。
6.根据上述权利要求的方法，其特征在于，在步骤ii)中使用2当量的氰甲基锂试剂。
7.根据上述权利要求的方法，其特征在于，用在四氢呋喃中的二元或三元有机酸，进行步骤iii)的酸处理。
8.根据上述权利要求的方法，其特征在于，用2当量的草酸二水合物，进行步骤iii)的酸处理。
9.根据上述权利要求的方法，其特征在于，在步骤iv)中使式(II)化合物与1.05当量的三溴吡啶鎓反应。
10.根据上述权利要求的方法，其特征在于，在步骤iv)中使式(II)化合物与三溴吡啶鎓在0至60℃反应。
11.根据上述权利要求的方法，其特征在于，使式(II)化合物与三溴吡啶鎓在25至50℃反应。
12.根据上述权利要求的方法，其特征在于，使用硅胶作为吸附剂，通过HPLC纯化式(I)的地诺孕素。
13.根据上述权利要求的方法，其特征在于，使用下述溶剂混合物作为洗脱剂，通过HPLC纯化式(I)的地诺孕素：70∶3 0二氯甲烷/乙酸乙酯或80∶20二氯甲烷/叔丁基甲基醚或90∶10二氯甲烷/丙酮。
14.根据上述权利要求的方法，其特征在于，从乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙腈、甲醇、乙醇或这些溶剂的不同比例的含水混合物重结晶通过制备型HPLC得到的式(I)的地诺孕素。
15.高纯度式(I)地诺孕素，其中杂质的总量小于0.1％，同时4-溴-地诺孕素的量是在检出限(0.02％)下。
16.药物组合物，其含有作为活性成分或至少一种活性成分的高纯度式(I)地诺孕素和实践中常用的辅料，例如载体、赋形剂或稀释剂，在所述高纯度式(I)地诺孕素中，杂质的总量小于0.1％，同时4-溴-地诺孕素的量是在检出限(0.02％)下。
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Cited By (4)
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|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (7)
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| DD160418A1 (de) * | 1979-05-22 | 1983-07-27 | Kurt Ponsold | Verfahren zur herstellung von 17alpha-substituierten gona-4,9-dienen |
| WO1992000991A1 (de) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Jenapharm Gmbh | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON UNGESÄTTIGTEN 17α-CYANOMETHYL-17β-HYDROXYSTEROIDEN |
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| IT1318491B1 (it) * | 2000-04-21 | 2003-08-25 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di un precursore di tibolone e diestradiol derivati strutturalmente correlati. |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863947A (zh) * | 2010-06-29 | 2010-10-20 | 沈阳药科大学 | 一种地诺孕素的合成方法 |
| CN103304619A (zh) * | 2013-06-08 | 2013-09-18 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种地诺孕素化合物 |
| CN103304619B (zh) * | 2013-06-08 | 2015-12-02 | 西藏海思科药业集团股份有限公司 | 一种地诺孕素化合物 |
| CN110357937A (zh) * | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 华润紫竹药业有限公司 | 一种地诺孕素化合物 |
| CN110655551A (zh) * | 2019-09-23 | 2020-01-07 | 华润紫竹药业有限公司 | 一种地诺孕素药物单一新晶型及其制备方法 |
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