CN103304619B - 一种地诺孕素化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地诺孕素化合物。地诺孕素是一种合成的具有多种激素活性和良好安全性的甾烷，其口服有效。地诺孕素为有效的孕激素，兼具少许雌激素、抗孕激素、抗雄激素和抗促性腺激素的活性，但无雄激素活性，不会出现诸如痤疮和脂溢性皮炎和子宫内膜异位症等不良反应。

Description

一种地诺孕素化合物
技术领域
本发明属于医药研究领域，具体涉及地诺孕素化合物及其临床应用。
背景技术
地诺孕素：通用名称：地诺孕素，英文名称：Dienogest，汉语拼音：DinuoYunsu，化学名称：17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮。
化学结构式：
分子式：C20H25NO2，
分子量：311.42
地诺孕素，由德国Jenapharm公司(拜耳的子公司)原研创制，日本持田制药株式会社获得许可生产并销售，于2008年在日本上市，规格为1mg/片，临床适应症为子宫内膜异位症。地诺孕素是一种合成的具有多种激素活性和良好安全性的甾烷，其口服有效。地诺孕素是有效的孕激素，兼具少许雌激素、抗孕激素、抗雄激素和抗促性腺激素的活性，但无雄激素活性，不会出现诸如痤疮和脂溢性皮炎等不良反应。通常成人每日2mg，分2次口服，从月经周期的第2～5天开始服用。地诺孕素是一种混合性孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质。其显现出一种明显的以外周作用为主的特性，与天然产生的黄酮体相似，对子宫内膜有益。目前国内还未上市，其复方制剂在德国、美国及欧盟多国已上市。
地诺孕素口服后吸收迅速且完全，生物利用度大于90％。主要经羟基化和芳香化代谢，代谢物在给药24h内从尿中迅速消除。地诺孕素半衰期短，重复给药后无蓄积，具有良好的耐受性。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种地诺孕素化合物，在2θ为约8.8±0.2、10.7±0.2、11.4±0.2、14.1±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2和21.0±0.2处有X射线衍射峰。
上述化合物，具有与附图1类似的粉末X射线衍射图谱。
上述化合物，具有与附图2类似的差示扫描量热分析图谱。
上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
本发明的另一目的是在于提供一种药物组合物，其包含上述化合物以及药学上可接受的辅料。
本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备子宫内膜异位症药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备子宫内膜异位症药物中的应用。
上述的化合物可以与药学上可接受的辅料或载体，如口服制剂常用辅料，注射剂常用辅料等一起，制备成口服制剂如片剂、胶囊、颗粒剂，注射剂如注射液、冻干粉针等制剂形式。
本发明中的化合物的合成工艺路线为：以环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(简称3-缩酮物)为原料，在二异丙基氨基锂(简称LDA)催化下，以乙腈对3-缩酮物进行17-加成引入氰甲基，得环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(简称17-加成物)，后用浓盐酸脱去3位保护基生成目标产物地诺孕素粗品，经过精制得到地诺孕素。在合成工艺研究过程中，我们进行了合成工艺路线选择、关键步骤和关键工艺参数的研究(催化剂及用料的选择、17-加成物合成反应温度的考察、17-加成物脱3-羰基保护体系的选择、粗品精制步骤的考察)、地诺孕素晶型的研究、立体化学的研究等。
附图说明
图1是本发明实施例1的地诺孕素化合物的粉末X射线衍射图；
图2是本发明实施例1的地诺孕素化合物的差示扫描量热分析图；
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例-地诺孕素的制备
环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮为原料，在二异丙基氨基锂(简称LDA)催化下，以乙腈对3-缩酮物进行17-加成引入氰甲基，得环-3-(1，2-亚乙基缩醛)-17α-氰甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(简称17-加成物)，后用浓盐酸脱去3位保护基生成目标产物地诺孕素粗品，95％乙醇重结晶精制得到成品。
实验例1-本发明化合物药物的安全性
小鼠口服半数致死量LD50为4g/kg(4000mg/kg)，小鼠腹腔内注射的最低致死剂量LDLo为1g/kg(1000mg/kg)，小鼠皮下注射的最低致死剂量LDLo为5g/kg(5000mg/kg)；家兔腹腔内注射的最低致死剂量LDLo为1500mg/kg，家兔口服的最低致死剂量LDLo为1g/kg(1000mg/kg)。
雌性和雄性比格犬分别口服给予剂量为0.01、0.1和1.0mg/kg/d的STS557(17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮)，给药6个月。临床应用和形态学研究结果显示，药物对肝、肾、骨髓和凝血功能均无不良反应。
动物试验表明，地诺孕素剂量无胚胎毒性、雄性激素或诱变作用。
实验例2
结构确证研究
按我公司确定的工艺路线合成的样品经元素分析(C、H、N)、红外吸收光谱、紫外-可见吸收光谱、全套核磁共振图谱(核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和DEPT谱、氢-氢相关谱、碳-氢相关谱和远程碳-氢相关谱)和低分辨质谱等分析测试结果，证实我公司生产的样品与地诺孕素对照品分子结构一致。
质量研究和质量标准的制订
参照中国药典2010年版二部的相关要求及本品的产品特点，我们对本品的性状、鉴别、检查、含量测定等进行了全面研究。
性状我们对本品的外观、引湿性、溶解度和熔点进行了研究，结果三批中试样品为淡黄色结晶性粉末。本品无引湿性；根据本品溶解度考察结果：本品二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇或丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶；根据三批中试样品试验结果，本品的熔点在210～215℃之间。
鉴别我们对本品三批中试样品进行了理化鉴别、液相色谱鉴别、红外光谱鉴别，结果三批中试样品不饱和甾酮与硫酸呈色反应及酮基与2，4-二硝基苯肼呈色反应的理化鉴别，均呈正反应；含量测定项下记录的高效液相色谱图中，供试品主峰的保留时间，与地诺孕素对照品峰的保留时间一致。
检查在检查项中我们对本品三批中试样品进行了干燥失重、重金属、炽灼残渣、进行了考察，结果各项均符合规定。根据本品合成工艺，采用气相色谱法对乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷和乙二醇进行了残留溶剂考察，结果残留溶剂方法的专属性强，重复性和准确度良好，残留溶剂相关方法学验证结果见表-1。三批中试样品的检测结果符合规定，残留溶剂订入质量标准。采用高效液相色谱法以主成分自身对照法对本品的有关物质进行检查，并进行了系统的方法学研究，结果专属性强，杂质检出灵敏度高，说明方法可行，有关物质相关方法学验证结果见表-2。
含量测定本品含量测定方法采用高效液相色谱法。对该方法进行了系统的了方法学研究(专属性、线性、精密度、稳定性、重复性等)，结果该方法重复性好，准确度高。含量测定相关方法学验证结果见表-3。
表-1残留溶剂方法学验证结果表
表-2有关物质方法学验证结果表
表-3含量测定方法学验证结果表
稳定性研究
参照中国药典2010年版二部附录《药物稳定性指导原则》，对本品进行了高温(60℃±2℃)，高湿(90％±5％)、光照(4500LX±500LX)影响因素试验考察，结果样品在高温(60℃±2℃)、高湿(90％±5％)条件下放置10天，各项指标与0天比较未见明显变化；在光照(4500LX±500LX)条件下放置10天，本品外观颜色从淡黄变为微黄(黄色略微加深)，有关物质含量及杂质个数均有所增加，其他各项指标与0天比较未见明显变化。对本品三批中试样品(实施例)进行了6个月加速试验(40℃±2℃，RH75±5％)和12个月长期试验(25℃±2℃，RH60％±10％)的稳定性考察，其各项指标与0月比较无明显变化，最大单个杂质在0.01％～0.03％范围内，由于本品只有一个杂质故总杂质也在0.01％～0.03％范围内，符合《药物研究杂质指导原则》的相关规定。说明本品按照拟定包装在规定的条件下贮存，能包证本品在有效期内稳定。根据稳定性试验结果，将本品的贮藏条件暂定为：密封，在常温干燥处避光保存，有效期暂定24个月。
直接接触药品的包装材料或容器
根据本品的性质及影响因素试验结果，我们选择药用低密度聚乙烯袋(YBB00072005)密封包装后，进行了6个月加速试验(40℃±2℃，RH75±5％)和12个月长期试验(25℃±2℃，RH60％±10％)的稳定性考察，最大单个杂质在0.01％～0.03％范围内，由于本品只有一个杂质，故总杂质也在0.01％～0.03％范围内，其他各项指标与0月相比无明显变化，符合《药物研究杂质指导原则》的相关规定。因此我们选用药用低密度聚乙烯袋密封包装较为合理，能够保证产品质量的稳定性。

Claims (7)

1.一种地诺孕素化合物，其特征在于在2θ为约8.8±0.2、10.7±0.2、11.4±0.2、14.1±0.2、16.6±0.2、17.7±0.2、19.0±0.2和21.0±0.2处的2θ特征峰处有X射线衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其特征在于具有与附图1相同的图谱。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其特征在于具有与附图2相同的图谱。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。
5.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-4任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。
6.权利要求1-4所述的化合物在制备子宫内膜异位症药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备子宫内膜异位症药物中的应用。
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