CN101583364A - 减轻子宫内膜异位的药物制剂 - Google Patents

Abstract

用于减轻子宫内膜异位而不损失骨密度的药物组合物包含日剂量不超过抑制排卵所需剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的佐剂/载体，所述孕激素优选17α－氰甲基－17－β－羟基雌－4，9－二烯－3－酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。本发明的药物组合物既减轻子宫内膜异位，又没有对骨代谢和骨密度产生负效应，同时能够将传统药物组合物的已知副作用(例如热潮红、痤疮、对脂质谱的负效应)保持在容许极限之内。所述药物组合物因而适于长期应用。

Description

减轻子宫内膜异位的药物制剂

技术领域

本发明涉及用于减轻子宫内膜异位而不降低骨密度的药物组合物，其包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。本发明还包括单相产品，其对于骨代谢不具有负效应。该产品因此适于长期使用。然而，上述剂量的具有抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途使得将传统药物组合物的已知副作用——例如热潮红、痤疮、脂质谱改变——保持在容许极限之内成为可能，所述药品用于在没有对骨代谢产生负效应从而不降低骨密度的情况下预防和/或治疗子宫内膜异位。

背景技术

子宫内膜异位是一种慢性妇科疾病，其主要发生在5-20％的育龄妇女中。子宫内膜异位在专业文献中被定义为子宫内膜或子宫内膜样组织出现在子宫腔外。子宫内膜异位紊乱的典型症状是痛经、性交疼痛和排便疼痛。子宫内膜异位患者经常抱怨骨盆区疼痛。在下半个周期发生下腹痛，继之以疼痛期，之后无症状，直到下个周期的中间，这通常表明子宫内膜异位紊乱，但是永久疼痛也并非罕见。然而，约30-40％的子宫内膜异位患者没有症状。然后，仅仅由于其它诊断措施而意外发现该病症。在约50-60％的情况中，在寻求不孕的解释时，作为机会诊断作出诊断“患有子宫内膜异位”。

从专业和专利文献已知，在医学上用达那唑(danazole)、17α-乙炔睾酮的衍生物、GnRH激动剂、孕激素/雌激素组合产品或单独的孕激素产品治疗子宫内膜异位。

US 6,569,845公开了以日剂量为0.5至10mg的地诺孕素治疗血管生成障碍。作为实例提供的相应药物组合物——其也可广泛用于子宫内膜异位的治疗——具有400mg至2g的地诺孕素含量。

Moore，C.等，The treatment of endometriosis，Drugs of Today 1999，35(Suppl C)：41-52研究了与用达那唑或GnRH激动剂的治疗方案相比，地诺孕素在临床研究中治疗子宫内膜异位的功效。每天向患有子宫内膜异位的那些患者施用2mg的地诺孕素，持续24周。治疗结果与用达那唑或GnRH激动剂治疗的结果相当。高达90％的患者报告无规律的出血，但是没有人报告无法容忍的出血。采用达那唑的标准疗法的功效由于显著的产雄性征效应而受到削弱，而GnRH激动剂与“绝经症状”有关。

Schweppe，K.-W，Stellenwert der Gestagene，Zentralbl Gynakol 2003，125：276-280描述，连续口服孕激素治疗(例如用日剂量5mg至20mg的醋酸甲羟孕酮、地诺孕素、地屈孕酮、利奈孕酮治疗，称为低剂量并分类为治疗子宫内膜异位相关症状的有效成分)将产生低雌激素水平。起斑和无规律出血是常见的结果。这迫使增加剂量和/或添加雌激素。长期复发率高于50％。

关于醋酸甲羟孕酮产品的2005年安全性数据表显示，单独的孕激素产品可对骨密度产生副作用，特别是对于长期治疗而言。相反，与雌激素联合的一些孕激素对骨代谢产生积极影响。

关于depo-subQ provera 104^TM(醋酸甲羟孕酮，i.m.-104mg/0.65ml)的进一步的安全性数据表显示，使用该产品的妇女遭受骨矿物质密度损失，其随着该产品的持续使用时间而增加，并且不再完全可逆。

在1998年，Knauthe，R和Habenicht U.F.，Levonorgestrel has beneficialeffects，Exp Clin Endocrinol diabetes 106(1998)Suppl 1：37表明，就此而论，孕激素(左炔诺孕酮)的部分产雄性征效应对于该对骨代谢的积极影响而言是决定性的，而非孕前活动。而且，Kuhl，H.，Klimakterium，Postmenopauseund Hormonsubstitution，第三版，Bremen，UNI-MED，2006，117强调，某些孕激素凭借它们的部分产雄性征效应而行之有效。Kuhl进一步认为，雄激素显著增强雌激素对骨密度的正效应。

发明内容

本发明的目的是药物组合物，其具有尽可能低的甾类含量，用于减轻子宫内膜异位，意图是所述组合物不同时对骨密度/骨代谢产生负面影响。

现在已发现，有可能通过含有低激素剂量的药物组合物实现子宫内膜异位的减轻而不降低骨密度，具体而言，含有日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体的药物组合物。

同时，出乎意料的是，所述药物组合物及其使用或相应的单相产品，除减轻子宫内膜异位之外，对骨代谢没有负面影响，没有发现骨密度减少/下降。

然而，出乎意料的是，所述药物组合物及其使用或相应的单相产品使用于治疗子宫内膜异位的传统药物的已知副作用——例如热潮红、脂质谱改变——保持在容许极限内。

根据本发明使用的具有抗雄激素活性的孕激素是地诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

不超过排卵抑制剂量两倍的地诺孕素日剂量不超过2mg。根据本发明，也以不超过排卵抑制剂量两倍的日剂量使用醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。地诺孕素和醋酸环丙氯地孕酮的排卵抑制剂量、以及醋酸氯地孕酮的排卵抑制剂量是1.7mg。

孕激素的日剂量可以是排卵抑制剂量的一倍，至多排卵抑制剂量的两倍，或者不超过排卵抑制剂量一半的相同剂量的两倍。

根据本发明，该目的也通过包含如下日剂量单位的药物组合物来实现：所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于28或30个连续日的包装单位中，其中所述日剂量单位包含不超过2mg的地诺孕素或者相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

包装单位优选是2个泡罩包装，每个具有14或15个日剂量单位。

已经发现，所述药物组合物，其适于预防和/或治疗子宫内膜异位，出乎意料地对骨代谢和骨密度、以及脂质谱不产生负效应。因此，所述药物组合物出乎意料地适合于长期施用，特别是连续施用该剂型至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年。

根据本发明，该目的还通过试剂盒来实现，所述试剂盒包含至少28个、优选30个不超过排卵抑制剂量两倍的日剂量单位的孕激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体，所述孕激素具有部分抗雄激素效应，优选地诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

本发明进一步涉及日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素在制造预防和/或治疗子宫内膜异位的药品中的用途，已经出乎意料地发现，没有观察到对骨代谢产生负面影响，从而没有观察到骨密度降低。同时，用于治疗子宫内膜异位的传统药物组合物的已知副作用——例如热潮红、脂质谱改变——保持在容许极限之内。

由从属权利要求9、10、11或12的特征可明了本发明的进一步的实施方式。

所述药品可具有以下形式：片剂、胶囊、糖衣片剂、干胶片、透皮治疗系统、安瓿剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂。在这一点上，通过所述药品的非经口方式——例如透皮治疗系统、安瓿剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂——输送的孕激素日剂量相当于不超过经口方式的排卵抑制剂量两倍的日剂量。

本发明进一步涉及用于减轻子宫内膜异位的单相产品，其包括至少28个剂量单位、优选30个剂量单位，在每种情况下在合适时包括具有14或15个剂量单位的2个泡罩包装，其各自包含不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，选自地诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

本发明还涉及用于减轻子宫内膜异位并且对骨代谢无负面影响从而不降低骨密度的单相产品，其包括上述剂量单位，各自包括不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，选自地诺孕素、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，其中所述剂量单位被连续施用至少169天至730天以上。

所述单相产品适于预防和/或治疗子宫内膜异位、以及减轻子宫内膜异位，但是对骨代谢/骨密度不具有负面影响，且使与子宫内膜异位治疗相关的已知的副作用(骨密度降低、热潮红、脂质谱改变)保持在容许极限内。因此，它适合于长期治疗。

示例性实施方式

实施例1

制备具有下列组成的片剂：

地诺孕素，微粒化                       2,000mg

min.99％≤20μm，100％＜30μm

乳糖一水合物                           62,800mg

微晶纤维素                             18,000mg

马铃薯淀粉                             36,000mg

聚维酮K 25                             8,100mg

硬脂酸镁                               1,350mg

滑石                                   4,050mg

交聚维酮                               2,700mg

使用地诺孕素，其微粒化成平均粒径20μm，并与乳糖一水合物、微晶纤维素和马铃薯淀粉混合。在粒化期间喷洒聚维酮K 25。干燥并与滑石、交聚维酮和硬脂酸镁混合之后，将该物质混合物压制成片剂，其具有7mm的直径和135mg的质量。

实施例2

在临床研究中，在6个月的时期内，每4周皮下(s.c.)施用3.75mg GnRH激动剂醋酸亮丙瑞林(LA)或经口施用2mg/日的孕激素地诺孕素(DNG)，治疗通过腹腔镜检查而诊断出患有子宫内膜异位的252名妇女。128名患者被随机分配至LH组，而124名患者被随机分配至DNG组。通过由患者完成的疼痛标度尺(直观模拟标度尺(visual analogue scale，VAS))等，检查各种治疗的功效。在治疗结束时，两个比较组相比于研究开始时都显示出相似的疼痛减少(对于DNG为-47.5mm；对于LA为-46.0mm)。统计分析显示DNG相对于LA无优势。

此外，记录了子宫内膜异位的激素治疗法的常见副作用：

月经出血改变发生在两个治疗组中，通常如周期缺失或以稍不规则出血的形式——但这些仅导致少数患者停止治疗。

热潮红，一种雌激素缺乏的典型症状，在DNG组中(0.89天具有热潮红/周)比在LH组(4.23天/周)中大大较不经常发生。此外，在DNG组中该症状在6个月治疗期间下降，而对于LA，它们则增加。

在患者小组中检查两种治疗对骨代谢的影响。在6个月治疗结束时，发现支持DNG的统计学上显著差异：采用DNG，骨密度与研究开始相比几乎无变化(+0.25％)，而在比较组中发生明显的下降(-4.0％)。这些结果通过测定骨代谢的实验室参数加以证实，其显示在用LA治疗期间骨吸收增加。

雌激素水平在用DNG治疗期间基本上无变化(治疗前平均值：256.3pmol/l；研究结束时：249.9pmol/l)，而采用LA则存在明显的下降(治疗前：299.0pmol/l；研究结束时：68.5pmol/l)。其它涉及安全性的实验室研究没有表明在两个治疗组的任何一个中具有显著变化。

总之，两种治疗在功效方面等价，而DNG在与雌激素缺乏相关的副作用(例如热潮红和骨密度降低)方面显示出明显的优势。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种药物组合物，其包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体，

其特征在于在子宫内膜异位治疗过程中对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。

2.权利要求1的药物组合物，其特征在于所述孕激素成分是17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

3.权利要求2的药物组合物，其特征在于所述日剂量是2mg的地诺孕素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

4.权利要求3的药物组合物，其包含如下日剂量单位：所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日的包装单位中，其中所述日剂量单位包含2mg的地诺孕素或者相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

5.权利要求4的药物组合物，其中连续施用该剂型至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年，其特征在于在预防和/或治疗子宫内膜异位期间对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。

6.一种试剂盒，其包含至少28个日剂量单位的权利要求1、2或3所述的药物组合物。

7.权利要求6的试剂盒，其包含30个日剂量单位的药物组合物。

8.具有抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途，其中所述孕激素选自17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，其日剂量不超过排卵抑制剂量的两倍，所述药品用于在对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度的情况下预防和/或治疗子宫内膜异位。

9.权利要求8的孕激素的用途，其特征在于所述日剂量是2mg的地诺孕素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

10.权利要求8或9的孕激素在制造药品中的用途，所述药品被连续施用至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年，用于预防和/或治疗子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。

11.权利要求8、9或10的用途，其包含如下日剂量单位：所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日的包装单位中，其中所述日剂量单位包含2mg的地诺孕素或者相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

12.权利要求8、9、10或11的用途，其特征在于所述药品具有以下形式：片剂、胶囊、糖衣片剂、干胶片、透皮治疗系统、安瓿剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其用于减轻子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度，所述药物组合物包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

2.权利要求1的药物组合物，其特征在于所述孕激素成分是17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

3.权利要求2的药物组合物，其特征在于所述日剂量是2mg的地诺孕素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

4.权利要求3的药物组合物，其包含如下日剂量单位：所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日的包装单位中，其中所述日剂量单位包含2mg的地诺孕素或者相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

5.权利要求4的药物组合物，其中连续施用该剂型至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年，用于预防和/或治疗子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。

6.一种试剂盒，其包含至少28个日剂量单位的权利要求1、2或3所述的药物组合物。

7.权利要求6的试剂盒，其包含30个日剂量单位的药物组合物。

8.具有抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途，其中所述孕激素选自17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，其日剂量不超过排卵抑制剂量的两倍，所述药品用于在对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度的情况下预防和/或治疗子宫内膜异位。

9.权利要求8的孕激素的用途，其特征在于所述日剂量是2mg的地诺孕素或相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮。

10.权利要求8或9的孕激素在制造药品中的用途，所述药品被连续施用至少169天或25周直到若干年的一段时期，优选超过2年，用于预防和/或治疗子宫内膜异位而对骨代谢没有负面影响从而不降低骨密度。

11.权利要求8、9或10的用途，其包含如下日剂量单位：所述日剂量单位分别进行包装并可单独取出，置于用于至少28个、优选30个连续日的包装单位中，其中所述日剂量单位包含2mg的地诺孕素或者相当量的醋酸环丙氯地孕酮或醋酸氯地孕酮，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。

12.权利要求8、9、10或11的用途，其特征在于所述药品具有以下形式：片剂、胶囊、糖衣片剂、干胶片、透皮治疗系统、安瓿剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂、埋植剂、阴道环或鼻腔喷雾剂。