CN101874806A - 一种地诺孕素固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于地诺孕素与填充剂的重量比为1∶40-200，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶3-50，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-5。本发明通过创造性的实验，确定地诺孕素固体制剂的处方中崩解剂、填充剂、润滑剂的用量，本发明地诺孕素固体制剂的溶出度在45分钟达到75％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地诺孕素固体制剂。
背景技术
子宫内膜异位症(endometriosis，简称EM)，是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其他部位所造成的一种病变。在育龄期妇女中有10％的发病率且有明显上升趋势，已成为育龄期妇女最常见的疾病之一。80％的患者有明显的痛经，50％合并不孕，严重地影响青中年妇女的健康和生活质量。EM为性激素依赖性疾病，体内高孕激素水平可引起内膜组织蜕膜样变、萎缩；低雌激素状态可引起内膜萎缩。孕激素是治疗EM的经典药物。孕激素是一类重要的化学物质，主要由卵巢和黄体分泌。孕激素介导的相关作用为在雌激素作用的基础上，使子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并分支，为胚泡植入和支持胚胎着床、促进内膜基底细胞分化为蜕膜瘤进行准备。目前临床使用的第一、二、三代孕激素大多为睾酮衍生物，此类化合物因无受体选择性，除具有孕激素活性外，还可与其他甾体激素受体相互作用，具有雄激素、糖皮质激素等其他辅助活性，导致不良反应的产生。具有雄激素作用的孕激素可部分逆转雌激素降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白的作用，削弱雌激素对血管的保护作用，导致脂代谢改变、痤疮和体重增加。而脂代谢改变常与心血管疾病的发生率增加相关。因此，寻找专一性更强、安全性更高的新一代孕激素，在不影响效价的同时最大程度改善口服避孕药和HRT的安全性和耐受性已成为近年的研究目标。理想的孕激素应在预防内膜增生的同时不抵消雌激素对血管的保护作用。目前国外研究开发的此类孕激素包括：地诺孕素、屈螺酮以及19-去甲孕酮衍生物烯诺孕酮、诺美孕酮和曲美孕酮。这类孕激素与孕酮受体的结合更具选择性，与其他甾体激素受体几乎不结合。且无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性，不影响脂代谢，作用更接近于天然孕酮，被看作是第四代孕激素。
地诺孕素是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，并且兼具独特的药效学和药动学性质。地诺孕素已经成功在国外上市，查阅文献，未有地诺孕素制剂的文献资料。
发明内容
基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据地诺孕素物理和化学性质，发现在制备地诺孕素固体制剂中，地诺孕素分别与填充剂、崩解剂、润滑剂具有的重量比关系，按照上述重量比关系制备的固体制剂，具有很好的溶出度，说明本发明地诺孕素固体制剂产品质量很优秀。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，地诺孕素与填充剂的重量比为1∶40-200，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶3-50，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-5。
其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶60-100，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5-30，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-2。
其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶73，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶25，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1。
其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶93，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。其中药用辅料填充剂包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。其中药用辅料崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。其中药用辅料润滑剂包括但不限于脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
本发明所述的药用辅料粘合剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的粘合剂，用量为适量，本领域的技术人员可以通过上述制剂的处方，按照药剂学常规的制粒过程，选择合适的粘合剂及重量。本发明所述的粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素50％乙醇溶液。
一、溶出度的测定
1、溶出度测定方法
取本发明固体制剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)测定，以0.2％十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取地诺孕素对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈5ml超声5分钟使溶解，加溶出介质至刻度，摇匀，精密量取1ml置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出量。
2、不同制剂的溶出度比较
方案1：本发明地诺孕素固体制剂；
方案2：国外上市地诺孕素片。
实验方法：按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果见表1。
表1不同制剂的溶出度
二、处方筛选及工艺研究过程
1、片芯处方一
地诺孕素 0.1g
填充剂 3.5g
崩解剂 0.3g
润滑剂 0.1g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：主药、填充剂、崩解剂、润滑剂分别过筛后备用；填充剂、崩解剂混合均匀，将主药与已混合好的粉末以等量递加法混合均匀；再将上述已混合好粉末加入粘合剂制粒，干燥，整粒；加入润滑剂，混合均匀，压片。
实验结果，见表2。
表2地诺孕素片处方一相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方1 |
| 颗粒流动性(休止角) | 27.82° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.7 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 34 |
| 崩解时限(分) | 17 |
| 溶出度(％) | - |
讨论：上述处方颗粒流动性较好，所制样品片外观美观。但依处方所制样品片崩解速度较慢，故未做溶出。该处方崩解剂含量少，片芯表面形成凝胶层，溶出介质不易渗透。根据以上分析，进行了片芯处方二的研究。
2、片芯处方二
地诺孕素 0.1g
填充剂 20.5g
崩解剂 5.5g
润滑剂 0.5g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表3。
表3地诺孕素片处方二相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方2 |
| 颗粒流动性(休止角) | 29.33 |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.5 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 33 |
| 崩解时限(分) | 10.5 |
| 溶出度(％) | 51.58 |
讨论：由于填充剂重量加大，虽然崩解剂的重量加大但溶出效果依然不理想。
3、片芯处方三
地诺孕素 0.1g
填充剂 4.0g
崩解剂 0.3g
润滑剂 0.05g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表4。
表4地诺孕素片处方三相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方3 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.78 |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.5 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 33 |
| 崩解时限(分) | 11 |
| 溶出度(％) | 75.03 |
讨论：上述处方溶出度基本符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一步研究。
4、片芯处方四
地诺孕素 0.1g
填充剂 20.0g
崩解剂 5.0g
润滑剂 0.5g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表5。
表5地诺孕素片处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方4 |
| 颗粒流动性(休止角) | 31° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.9 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 36 |
| 崩解时限(分) | 11 |
| 溶出度(％) | 75.13 |
讨论：上述处方溶出度基本符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一步研究。
5、片芯处方五
地诺孕素 0.1g
填充剂 6.0g
崩解剂 0.5g
润滑剂 0.05g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表6。
表6地诺孕素片处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方5 |
| 颗粒流动性(休止角) | 29.18° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.9 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 35 |
| 崩解时限(分) | 9.5 |
| 溶出度(％) | 79.02 |
讨论：上述处方溶出度符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一步研究。
6、片芯处方六
地诺孕素 0.1g
填充剂 10.0g
崩解剂 3.0g
润滑剂 0.2g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表7。
表7地诺孕素片处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方6 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.64° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.6 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 34 |
| 崩解时限(分) | 7.5 |
| 溶出度(％) | 80.46 |
讨论：上述处方溶出度符合要求，为了得到治疗更加优秀的产品，应该更进一步研究。
7、片芯处方七
地诺孕素 0.1g
填充剂 7.3g
崩解剂 2.5g
润滑剂 0.1g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表8。
表8地诺孕素片处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方7 |
| 颗粒流动性(休止角) | 29.04° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.9 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 35 |
| 崩解时限(分) | 6.4 |
| 溶出度(％) | 85.91 |
讨论：上述处方溶出度符合质量要求，上述处方可以作为处方应用
8、片芯处方八
地诺孕素 0.1g
填充剂 9.3g
崩解剂 0.5g
润滑剂 0.1g
粘合剂 适量
共制 100片
制备工艺：同处方一
实验结果，见表9。
表9地诺孕素片处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方8 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.73° |
| 颗粒干燥失重(％) | 4.5 |
| 外观 | 片面光洁、美观 |
| 硬度(N) | 38 |
| 崩解时限(分) | 6.3 |
| 溶出度(％) | 85.74 |
讨论：上述处方溶出度符合质量要求，上述处方可以作为处方应用。
注：上述实验是多次实验的代表性实验。
注：按照上述实验方法，针对其他固体制剂进行处方筛选，得到实验结果与上述实验结果相近。
实验结论：通过处方研究，我们确定：地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，地诺孕素与填充剂的重量比为1∶40-200，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶3-50，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-5；其中优选地诺孕素与填充剂的重量比为1∶60-100，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5-30，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-2。跟进一步优选地诺孕素与填充剂的重量比为1∶73，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶25，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1或者地诺孕素与填充剂的重量比为1∶93，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1。
三、制备实施例
实施例1
地诺孕素1克，填充剂200克，崩解剂50克，润滑剂5克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例2
地诺孕素1克，填充剂40克，崩解剂3克，润滑剂0.5克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例3
地诺孕素1克，填充剂45克，崩解剂4克，润滑剂0.7克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例4
地诺孕素1克，填充剂195克，崩解剂46克，润滑剂4.8克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例5
地诺孕素1克，填充剂60克，崩解剂5克，润滑剂0.5克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例6
地诺孕素1克，填充剂100克，崩解剂30克，润滑剂2克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例7
地诺孕素1克，填充剂73克，崩解剂25克，润滑剂1克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
实施例8
地诺孕素1克，填充剂93克，崩解剂5克，润滑剂1克，粘合剂适量。按照上述处方制备成固体制剂。
上述实施例1-8中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述实施例1-8中所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。其中药用辅料填充剂包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。
上述实施例1-8中所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。其中药用辅料崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述实施例1-8中所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。其中药用辅料润滑剂包括但不限于脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
上述实施例1-8中所述的药用辅料粘合剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的粘合剂，用量为适量，本领域的技术人员可以通过上述制剂的处方，按照药剂学常规的制粒过程，选择合适的粘合剂及重量。本发明所述的粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素50％乙醇溶液。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
Claims (8)
1.一种地诺孕素固体制剂，其组成为原料药地诺孕素和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于地诺孕素与填充剂的重量比为1∶40-200，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶3-50，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-5。
2.根据权利要求1所述的一种地诺孕素固体制剂，其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶60-100，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5-30，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶0.5-2。
3.根据权利要求1所述的一种地诺孕素固体制剂，其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶73，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶25，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种地诺孕素固体制剂，其中地诺孕素与填充剂的重量比为1∶93，地诺孕素与崩解剂的重量比为1∶5，地诺孕素与润滑剂的重量比为1∶1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种地诺孕素固体制剂，其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
6.根据权利要求1-4任一项所述的一种地诺孕素固体制剂，其中药用辅料填充剂为乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种地诺孕素固体制剂，其中药用辅料崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
8.根据权利要求1-4任一项所述的一种地诺孕素固体制剂，其中药用辅料润滑剂为脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
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| CN2009100832172A CN101874806A (zh) | 2009-04-29 | 2009-04-29 | 一种地诺孕素固体制剂 |
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Cited By (1)
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2009
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101103 |