CN102038658A - 一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分：爱普列特、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基β-环糊精和硬脂酸镁，组分按重量份为：爱普列特4.8份、乳糖33.5份、淀粉31.9份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精28.8份、硬脂酸镁0.02份。本发明还提供上述高溶出度的爱普列特片的制备方法。本发明所述的爱普列特片的溶出度明显提高。

Description

一种高溶出度的爱普列特片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗良性前列腺增生的药物及制备方法，更具体地说涉及一种高溶出度的爱普列特片及制备方法。

背景技术

良性前列腺增生是常见于中老年男性的疾病，主要临床症状有尿频、尿急、尿痛、排尿不尽，可继发感染，引起结石，进而使肾功能受损。其发病率随年龄的增加而升高，由于生活水平不断提高，医疗卫生事业迅速发展，人类平均寿命逐年增长，故该病发病人数日趋增多。良性前列腺增生病因学研究标明，前列腺增生与体内性激素代谢失衡有关，双氢睾酮在组织中的积聚是良性前列腺增生的重要致病因素，因双氢睾酮是前列腺雄激素的活性形式，它能促进前列腺分化、生长，形成增生变化，而前列腺内的睾酮在5α还原酶的作用下，可转化为双氢睾酮，双氢睾酮与前列腺细胞内雄激素受体结合，促使前列腺增生。

对大多数良性前列腺增生患者来说，服用药物是最为安全有效的治疗方法，爱普列特，又称依立雄胺，化学名17β(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5二烯-3-羧酸，是一种新型5α还原酶抑制剂，它通过与甾体5α还原酶和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形成三元复合物，抑制睾酮向双氢睾酮的转化，从而降低前列腺内双氢睾酮的含量，导致增生的前列腺萎缩。临床应用显示，爱普列特在改善排尿症状、增加尿流率、减少残余尿量和缩小前列腺体积等方面具有较好的疗效，不良反应发生率低，是一种理想的良性前列腺增生治疗药物。

目前爱普列特在临床使用的是其片剂，每片含爱普列特5mg，日服2次，每次1片。爱普列特是强疏水物质，不溶于水(1g爱普列特在10000ml水中不溶)，按常法制成的爱普列特片，在接近人体胃液的介质中，即在以9ml盐酸用水稀释至1000ml的介质中，其溶出度70％左右。众所周知，溶出度是片剂的一项重要质量指标，它和药物的生物利用度密切相关，如能制备一种高溶出度的爱普列特片，对提高它的生物利用度，更好发挥药物疗效将具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高溶出度的爱普列特片，其包含组分：爱普列特、羟丙基β-环糊精和药用辅料。

其中所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁

本发明所述的高溶出度爱普列特片，其组分按重量份为：爱普列特4.8份、乳糖33.5-47.9份、淀粉31.9-46.3份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精14.4-28.8份、硬脂酸镁0.02份。

本发明的优选实施例中，组分按重量份为：爱普列特4.8份、乳糖33.5份、淀粉31.9份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精28.8份、硬脂酸镁0.02份。

本发明还提供一种爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其主要包含步骤：将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物。

其中，上述方法中的羟丙基β-环糊精水溶液可以将羟丙基β-环糊精溶解于2-8倍量的水中制得。优选为将羟丙基β-环糊精溶解于5倍量的水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液。

上述制得的羟丙基β-环糊精水溶液的温度为25-75℃，优选为50℃。

其中，上述方法中可以将爱普列特溶于3-10倍量的95％乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。优选将爱普列特溶于6倍量的95％乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液。

上述方法所述的研磨时间为30-70分钟，优选为50分钟。

本发明还提供上述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其主要包含步骤：

a.将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物；

b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物与乳药用辅料混合，过筛，制粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。

本发明所述的制备方法中，爱普列特为主药，乳糖为稀释剂，淀粉为稀释剂、崩解剂，微晶纤维素为粘合剂，羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为潤滑剂，羟丙基β-环糊精为助溶剂、稳定剂，是改善爱普列特片溶出度的重要成份。将上述物料过筛混匀，湿法制粒，干燥，压片，在上述制备方法中加入羟丙基β环糊精，使爱普列特片的30分钟的溶出度从68.2-72.6％，平均70.4％，提高到78.8-82.5％，平均80.6％。

本发明的优选实施例中，将爱普列特和羟丙基β-环糊精分别溶于95％乙醇和水，然后将爱普列特溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β-环糊精溶液，加毕继续搅拌，胶体磨研磨，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物，再将爱普列特羟丙基β-环糊精包合物和配方中其它物料过筛混匀，湿法制粒，干燥，压片。按羟丙基β-环糊精配比14.4％制得的爱普列特片，30分钟的溶出度88.1-91.3％，平均89.9％；按羟丙基β-环糊精配比28.8％制得的爱普列特片，30分钟的溶出度94.4-98.3％，平均96.2％。此样品进行稳定性加速试验6个月，溶出度无变化。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。

具体实施方式

国家药品标准中，爱普列特片溶出度测定的溶出溶出介质为0.00lmol/LNaOH，本发明采用接近人体胃液的介质，即以盐酸(9→1000)为溶出介质，于10、20、30分钟分别测定。

具体方法如下：取样品6片，以盐酸(9→1000)800ml为溶出介质，转速每分钟100转，照中国药典2005年版二部附录XC第一法操作，经10、20、30分钟时，分别取溶液10ml，过滤，并及时在操作容器中补充相同溶剂10ml，取续滤液，以紫外-可见分光光度法，在267nm波长处测定吸收度；另精密称定爱普列特对照品约30mg，置100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。

实施例1

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比取乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与爱普列特按等量递增法，混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下：

实施例2

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比取乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基β-环糊精与爱普列特按等量递增法，混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。测定数据如下：

实施例3

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比，取羟丙基β-环糊精溶于5倍量水中，加热至50℃，另取爱普列特溶于6倍量95％乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β-环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨50分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下：

实施例4

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比，取羟丙基β-环糊精溶于2倍量水中，加热至75℃，另取爱普列特溶于3倍量95％乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β-环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨30分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合，过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下：

实施例5

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比，取羟丙基β-环糊精溶于5倍量水中，加热至50℃，另取爱普列特溶于6倍量95％乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β-环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨50分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下：

实施例6

处方(按重量份)：

制法：

按处方配比，取羟丙基β-环糊精溶于8倍量水中，加热至25℃，另取爱普列特溶于10倍量95％乙醇中，将爱普列特乙醇溶液逐渐加入搅拌中的羟丙基β-环糊精水溶液，加毕，胶体磨研磨70分钟，减压浓缩至近干，真空干燥，粉碎，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物，将此包合物与乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠按处方配比混合过120目筛，使混匀，加纯化水制成软材，20目筛制粒，干燥，加硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片。溶出度测定结果如下：

实施例7

稳定性加速试验

目的      考察按实施例5制得的爱普列特片的溶出度的稳定性。

样品      实施例5制得的爱普列特片，铝-铝泡罩包装。

试验条件  温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月。

测定方法  在试验期间第1个月、3个月、6个月末分别取样，按本发明内容中所述溶出度测定方法进行测定。

结果      试验样品经6个月加速试验，其溶出度无明显变化。测定结果如下：

虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。

Claims (10)

1.一种高溶出度的爱普列特片，其特征在于，包含组分：爱普列特、羟丙基β-环糊精和药用辅料。

2.根据权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，所述药用辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

3.根据权利要求2所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，各组分按重量份为：爱普列特4.8份、乳糖33.5-47.9份、淀粉31.9-46.3份、微晶纤维素0.48份、羧甲基纤维素钠0.5份、羟丙基β-环糊精14.4-28.8份、硬脂酸镁0.02份。

4.根据权利要求3所述的高溶出度的爱普列特片，其特征在于，爱普列特与羟丙基β-环糊精形成爱普列特羟丙基β-环糊精包合物。

5.一种爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物。

6.根据权利要求5所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精水溶液通过将羟丙基β-环糊精溶解于2-8倍量的水中得到。

7.根据权利要求5或6所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精水溶液的温度为25-75℃。

8.根据权利要求7所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述羟丙基β-环糊精水溶液的温度为50℃。

9.根据权利要求8所述的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述爱普列特乙醇溶液通过将爱普列特溶于3-10倍量的95％乙醇溶液中得到。

10.权利要求1所述的高溶出度的爱普列特片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

a.将羟丙基β-环糊精溶解于水中，制得羟丙基β-环糊精水溶液，将爱普列特溶于乙醇溶液中，制得爱普列特乙醇溶液，并将该爱普列特乙醇溶液加入上述羟丙基β-环糊精水溶液中得混合液，研磨所得混合液，浓缩、真空干燥，制得爱普列特羟丙基β-环糊精包合物；

b.将步骤a制得的爱普列特羟丙基β-环糊精包合物与药用辅料混合，过筛，制粒、压片制得所述高溶出度爱普列特片。