CN100512801C - 复方板蓝根泡腾片及其制备方法 - Google Patents
复方板蓝根泡腾片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种复方板蓝根泡腾片及其制备方法，该药物以板蓝根和大青叶加β-环糊精、酒石酸、柠檬酸、甜味剂、香精、甘露醇、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸钠等辅料制成。本发明是在原复方板蓝根颗粒制备的基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的制备方法。在本发明中：复方板蓝根泡腾片的制备方法都是本发明人在大量实验基础上获得的结果。原有颗粒剂要用开水冲服，溶解常不完全，容易产生沉淀，服用剂量大，本泡腾片符合2005年版《中国药典》一部附录ID片剂项下泡腾片相应的质量要求，具有稳定性强、有效成分含量高、溶解迅速、口感好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方板蓝根泡腾片及其制备方法，属于药品的技术领域。
技术背景
复方板蓝根颗粒是一种治疗风热感冒，温病发热，出斑，咽喉肿烂，流行性乙型脑炎，肝炎，腮腺炎的中成药。处方由板蓝根、大青叶组成，采用水提醇沉，过滤，滤液回收乙醇再浓缩成稠膏来提取，该方法加水煎煮提取1小时(第一次)、1小时(第二次)，药材中的木栓层和皮层被煮烂，树脂状物，植物蛋白和木质部薄壁细胞中大量的淀粉粒溶出，且在煮沸过程中淀粉粒进一步糊化，以至提取液浓缩、醇沉时，大量沉淀物吸附、包裹，使有效成分损失，如靛玉红含量在浓缩、醇沉时极易损耗，而现代药理研究表明，靛玉红是复方板蓝根颗粒中有效成分之一。因此现有的复方板蓝根颗粒使用效果不够理想。
发明内容：
本发明的目的在于，提供一种复方板蓝根泡腾片剂及其制备方法，增加了一种复方板蓝根新剂型。本泡腾片稳定性强、有效成分含量高、溶解迅速、口感好。
本发明的技术方案。复方板蓝根泡腾片，以制备1000片计，它是按下述重量配比的原料再加入辅料制备而成，原料为：
板蓝根 600g、大青叶 900g
辅料：β-环糊精、酒石酸、柠檬酸、甜味剂、香精、甘露醇、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠。
上述的复方板蓝根泡腾片，辅料用量为：β-环糊精3700～3900ml、酒石酸134.6～136.6g、柠檬酸134.6～136.6g、碳酸氢钾134.5～136.6g、碳酸氢钠53.8～54.6g、碳酸钠13.4～13.7g、聚乙二醇600018.2～18.4g、甘露醇228.6g～232.8g、甜味剂7.6～9.3g、香精10g、十二烷基硫酸镁7.6～7.8g。
上述的复方板蓝根泡腾片，甜味剂为阿斯巴甜或甜菊糖。
上述的复方板蓝根泡腾片的制备方法，具体步骤包括：
a、将处方中大青叶、板蓝根粉碎成粗粉，加18000～27000g的水常温浸泡12～24小时，再用320～1000W微波处理10～30分钟；加热煎煮2小时，滤过，滤液另器保存，药渣加22500～30000g的水再煎煮3次，每次2小时，滤过，药渣备用；合并上述滤液，滤液静置24小时，取上清液离心，减压浓缩，得浸膏，粉碎过80～140目筛，得浸膏粉作为A1品；药渣加37500g的95％浓度的乙醇回流提取4次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压浓缩干燥，得浸膏，粉碎过80～140目筛，得浸膏粉作为A2品；
b、醇提浸膏包合物的制备：将浸膏粉A2品用适量无水乙醇溶解，加入β-环糊精的饱和水溶液中，过胶体磨混匀后，低温干燥，用适量无水乙醇洗净，干燥后，制得醇提浸膏的包合物，作为B品；
c、聚乙二醇6000熔融物的制备：将聚乙二醇6000熔融，加入碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠搅拌均匀，冷却后粉碎，过140目筛；
d、制备复方板蓝根泡腾片：
①将药粉A1品、B品、酒石酸、柠檬酸、甜味剂、甘露醇分别研细，过140目筛与聚乙二醇6000熔融物的细粉混匀后，用0.8％PVPK30(聚乙烯吡咯烷酮K30)无水乙醇溶制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、十二烷基硫酸镁，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣，包装，即得。
上述的复方板蓝根泡腾片的制备方法，复方板蓝根泡腾片可制作成异形片或压制成多层泡腾片及缓释控释泡腾片。
泡腾片是一种药用剂型，它是指在其他剂型原处方的基础上加入泡腾赋形剂，即适宜的酸源和二氧化碳源，在水存在的条件下相互作用产生气体而使其崩解、溶解或形成泡沫的一种剂型。它兼有固体和液体制剂的优点，携带、使用方便，起效快。泡腾片还为人们提供了不同于一般服药经验的体验，让服药过程更愉快轻松，可满足年轻人追求时尚、儿童要求新奇好玩、老年人要求服用方便的需求。与现有技术比较，本发明是在原复方板蓝根颗粒制备的基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的制备方法。在本发明中：复方板蓝根泡腾片的制备方法都是本发明人在大量实验基础上获得的结果。原有颗粒剂要用开水冲服，溶解常不完全，容易产生沉淀，服用剂量大，本泡腾片符合2005年版《中国药典》一部附录ID片剂项下泡腾片相应的质量要求，具有稳定性强、有效成分含量高、溶解迅速、口感好的优点。
本申请人作了一系列实验，可以证实本发明提供的方法有效可控，制剂质量稳定，符合《中国药典》要求。
实验例1：
大青叶和板蓝根的提取工艺的筛选
为了充分发挥药物的疗效，尽可能把大青叶和板蓝根中的成分提取出来，随着对大青叶和板蓝根研究的深入，提取分离出了越来越多的化学成分，发现了其越来越广泛的药理作用。采用全面试验法分别对提取大青叶和板蓝根中的水溶性成分及脂溶性成分的工艺进行研究，使大青叶和板蓝根中的有效成分趋于完整，充分发挥其药效作用。
微波萃取技术近年来在药物的提取中应用较多，植物细胞在溶剂溶胀，微波加热使细胞内温度迅速上升，液态水汽化产生的压力将细胞膜和细胞壁冲破，形成微小的孔洞，进一步加热，导致细胞内部和细胞壁水分减少，细胞收缩，表面出现裂纹，这样使细胞外溶剂更易进入细胞内把胞内产物溶解，再释放出来。其中，溶剂在微波的作用下，活性提高，溶解度增大，传质阻力降低，从而使有效成分快速溶出。
1.大青叶和板蓝根水溶性成分提取工艺筛选
根据文献与预试验结果，采用浸泡、微波处理、加热煎煮、过滤、滤液静置过夜，取上清液离心，减压浓缩，得浸膏的工艺来提取大青叶和板蓝根中的水溶性成分，影响提取效率的因素主要有浸泡用水量、浸泡时间、微波处理时间、水提用水量、水提时间、水提次数，煎煮温度，以还原糖提取量、浸膏得率为主要指标采用单因素考察法进行考察：
1.1 检测方法：①浸膏得率的测定：称取药材10g，按设定方案进行浸泡、微波处理、加热煎煮，滤过，滤液合并，静置过夜，取上清液离心，减压浓缩后，定容至100ml。精密吸取10ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸千，于105℃干燥3小时，置干燥皿中冷却0.5小时，迅速称重，按下式计算浸膏得率：
W：浸膏的的重量 W0：药材的重量
②还原糖的测定：a、样品供试液的制备：精密称取大青叶和板蓝根的粗粉020g，按设定方案进行浸泡、微波处理、加热煎煮，滤过，滤液合并，静置过夜，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。
b、含量测定方法：取供试液5mL每1mL相当于大青叶和板蓝根原药0.2g置25mL碘量瓶中.加入1mol/L的碘滴定液2mL暗处放置20min用0.1mol/L的硫代硫酸钠溶液回滴剩余的碘，以间接碘量法测定水解的还原糖含量。
1.1.1 浸泡用水量的筛选：
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，按表1中不同的浸泡用水量进行浸泡，浸泡8h后，再用540W微波处理10min。加热煎煮1h，滤过，滤液另器保存，药渣加10倍药材重量的水再煎煮2次(每次1h)，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100m L制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见表1：
表1 浸泡用水量的考察结果
| 浸泡用水量 | 6倍药材重量的水 | 12倍药材重量的水 | 18倍药材重量的水 | 15倍药材重量的水 |
| 还原糖的含量 | 0.2％ | 0.3％ | 0.4％ | 0.3％ |
| 浸膏得率 | 12.1％ | 13.4％ | 13.7％ | 13.5％ |
由上表可知，12倍以上药材重量的水浸泡提取率相近，选择12倍药材重量的水浸泡提取。
1.1.2 浸泡时间的筛选
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加12倍药材重量的水浸泡，按表2中不同的浸泡时间进行浸泡，再用640W微波处理10min。加热煎煮1h，滤过，滤液另器保存，药渣加10倍药材重量的水再煎煮2次(每次1h)，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见下表2：
表2 浸泡时间的考察结果
| 浸泡时间 | 8h | 12h | 18h | 24h |
| 还原糖的含量 | 0.3％ | 0.5％ | 0.6％ | 0.7％ |
| 浸膏得率 | 13.6％ | 15.8％ | 16.1％ | 16.6％ |
由上表可知，12h的以上浸泡时间提取提取率相差不大，考虑生产实际，以12h的浸泡时间提取为佳。
1.1.3 微波处理时间的筛选：
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加12倍药材重量的水浸泡12h，按表3中不同的时间进行微波处理，加热煎煮1h，滤过，滤液另器保存，药渣加10倍药材重量的水再煎煮2次(每次1h)，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见下表3：
表3 微波处理时间的考察结果
| 微波处理时间 | 3min | 10min | 15min | 20min | 30min |
| 还原糖的含量 | 0.3％ | 0.5％ | 0.7％ | 0.8％ | 0.8％ |
| 浸膏得率 | 14.2％ | 15.3％ | 17.8％ | 18.2％ | 18.6％ |
由上表可知，微波处理15min以上时，提取率增幅降低，选择微波处理15min来提取。
1.1.4 水提用水量的筛选
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加12倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，加热煎煮1h，滤过，滤液另器保存，药渣加入表4中不同用量水的再煎煮2次(每次1h)，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见下表4：
表4 水提用水量的考察结果
| 水提用水量 | 8倍药材重量 | 10倍药材重量 | 12倍药材重量 | 15倍药材重量 | 20倍药材重量 |
| 还原糖的含量 | 0.5％ | 0.6％ | 0.7％ | 0.9％ | 1.0％ |
| 浸膏得率 | 15.1％ | 16.5％ | 17.4％ | 19.2％ | 20.1％ |
由上表可知，15倍药材重量的水提取与20倍药材重量的水提取提取率相近，故以15倍药材重量的水提取为佳。
1.1.5 水提时间的筛选
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加15倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，按表5中的时间加热煎煮，滤过，滤液另器保存，药渣加入15倍药材重量的水按表5中的时间再煎煮2次，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见表5：
表5 水提时间的考察结果
| 煎煮时间 | 第一次0.5h第二次0.5h第三次0.5h | 第一次1h第二次1h第三次1h | 第一次1.5h第二次1.5h第三次1.5h | 第一次2h第二次2h第三次2h | 第一次4h第二次4h第三次4h |
| 还原糖的含量 | 0.5％ | 0.8％ | 0.9％ | 1.1％ | 1.2％ |
| 浸膏得率 | 16.3％ | 18.5％ | 22.1％ | 23.3％ | 24.2％ |
由上表可知，每次2h与每次4h的提取率相差不大，故以第一次煎煮2h、第二次煎煮2h、第三次煎煮2h的方法为佳。
1.1.6 水提次数的筛选
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加15倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，加热煎煮2h，滤过，滤液另器保存，药渣加入15倍药材重量的水再按表6中的次数进行煎煮，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见表6：
表6 水提次数的考察结果
| 水提次数 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 还原糖的含量 | 1.2％ | 1.3％ | 1.3％ | 1.4％ |
| 浸膏得率 | 25.9％ | 26.3％ | 26.5％ | 26.7％ |
由上表可知，煎煮4次以上后，提取率增幅小，故煎煮4次的方法为佳。
1.1.7 煎煮温度的筛选
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加15倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，加热煎煮2h，滤过，滤液另器保存，药渣加入15倍药材重量的水再煎煮3次(每次2h)，煎煮的温度按表7中的数值进行控制，滤过，滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液。取样5mL进行测定，结果见表7：
表7 煎煮温度的考察结果
| 煎煮温度 | 50℃～60℃ | 60℃～70℃ | 70℃～80℃ | 80℃～90℃ | 90℃～100℃ | 100℃～110℃ |
| 还原糖的含量 | 0.6％ | 0.8％ | 0.9％ | 1.1％ | 1.3％ | 1.1％ |
| 浸膏得率 | 18.5％ | 20.3％ | 23.4％ | 25.1 | 26.1％ | 27.3％ |
由上表可知，以控制90℃～100℃进行煎煮时，还原糖的含量最高，说明有效成份多，故温度计控制在90℃～100℃进行煎煮为佳。
2.大青叶和板蓝根脂溶性成分提取工艺筛选
根据预试验结果，采用不同浓度的乙醇作溶剂回流提取，影响提取效率的因素主要有乙醇的浓度、乙醇的用量、提取时间、提取次数等因素，以靛玉红的提取量、提取物总量为指标来评价，采用单因素考察法进行实验：
2.1 检测方法：
①靛玉红含量测定方法
a、样品供试液的制备：精密称取大青叶和板蓝根的粗粉20g，加15倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，加热煎煮2h，滤过，滤液另器保存，药渣加入15倍药材重量的水再煎煮3次(每次2h)，煎煮的温度为90℃～100℃，滤过，药渣留着备用为R品。把药渣R品置圆底烧瓶中，用不同乙醇的浓度、乙醇的用量、提取时间、提取次数回流提取，提取液合并为600mL备用(不足者用相应提取溶剂来补足，如多出则水浴浓缩至所要量。)，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤作为供试品溶液。
b、含量测定方法：照中国药典，2005版一部药材大青叶含量测定项下的方法进行测定。
②提取物总量的测定：于下述各600mL的提取液中精密量取10mL样品溶液，于水浴上蒸干，按2005年版药典规定方法烘干至恒重，在天平上称重计算提取物总量。
2.1.1 乙醇浓度的筛选
取药渣R品置圆底烧瓶中，用15倍药材重量的表8中不同浓度的乙醇回流提取2次，每次4h，(其中用无水乙醇提取时，药渣R品先烘干)提取液合并为600mL，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液。取样20ul，注入液相色谱仪，进行测定。结果见表8：
表8 乙醇浓度的考察结果
| 乙醇浓度 | 50％ | 60％ | 70％ | 75％ | 80％ | 90％ | 95％ | 无水乙醇 |
| 靛玉红的含量(mg/g) | 7.9 | 8.7 | 10.8 | 9.3 | 9.6 | 10.1 | 11.5 | 12.2 |
| 提取物总量 | 10.5％ | 13.1％ | 14.2％ | 15.5％ | 16.3％ | 17.5％ | 18.4％ | 19.2％ |
由上表可知，将药渣R品先干燥后，用无水乙醇回流提取所得有效成分最多，与用95％的乙醇回流提取药渣的提取率相近，70％的乙醇回流提取时，靛玉红的含量较高，但提取物总量偏低，综合考虑提取率、生产的易操作性和成本，选用95％的乙醇作回流提取溶剂为佳。
2.1.2 乙醇用量的筛选
取药渣R品置圆底烧瓶中，用表9中不同用量的95％的乙醇回流提取2次，每次4h，提取液合并为600mL，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液。取样20ul，注入液相色谱仪，进行测定。结果见表9：
表9 乙醇用量的考察结果
| 95％的乙醇用量 | 5倍药材重量 | 8倍药材重量 | 12倍药材重量 | 15倍药材重量 | 20倍药材重量 | 25倍药材重量 | 30倍药材重量 |
| 靛玉红的含量(mg/g) | 8.2 | 9.5 | 10.9 | 11.4 | 12.9 | 14.3 | 14.5 |
| 提取物总量 | 15.0％ | 15.3％ | 17.2％ | 18.5％ | 19.3％ | 19.7％ | 20.7％ |
由上表可知，25倍以上药材重量的95％的乙醇回流提取率增幅较低，从成本上考虑，选用25倍药材重量95％的乙醇来回流提取为佳。
2.1.3 回流提取时间的筛选
取药渣R品置圆底烧瓶中，按表10中不同的回流提取时间，用25倍药材重量的95％的乙醇回流提取2次，每次4h，提取液合并为600mL，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液。取样20ul，注入液相色谱仪，进行测定。结果见表10：
表10 提取时间的考察结果
| 回流提取时间 | 第一次3h第二次3h | 第一次4h第二次4h | 第一次5h第二次5h | 第一次6h第二次6h | 第一次8h第二次8h | 第一次10h第二次10h |
| 靛玉红的含量(mg/g) | 12.0 | 13.6 | 13.7 | 13.9 | 14.1 | 14.3 |
| 提取物总量 | 19.4％ | 19.6％ | 20.5％ | 20.8％ | 21.1％ | 21.4％ |
由上表可知，当每次回流提取4h以上时，提取率增幅显著降低，故选用每次回流提取4h提取。
2.1.4 回流提取次数的筛选
取药渣R品置圆底烧瓶中，按表11中不同的回流提取次数，用25倍药材重量的95％的乙醇回流提取，每次4h提取液合并为600mL，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液。取样20ul，注入液相色谱仪，进行测定。结果见表11。
表11：提取次数的考察结果
| 回流提取次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 靛玉红的含量(mg/g) | 12.8 | 13.5 | 14.2 | 14.4 | 14.7 |
| 提取物总量(克/原药粉) | 18.4％ | 19.7％ | 20.8％ | 21.2％ | 21.5％ |
由上表可知，当回流提取4次以上时，提取率相近，故选用回流提取4次来提取。
3、验证实验：
精密称取处方中大青叶和板蓝根的粗粉20g，加15倍药材重量的水浸泡12h，微波处理15min，加热煎煮2h，滤过，滤液另器保存，药渣加入15倍药材重量的水再煎煮3次(每次2h)，煎煮的温度90℃～100℃，滤过，药渣留着备用为R品。滤液合并，静置24h，取上清液离心，减压浓缩后，浓缩至100mL制成浓度相当于原药量为0.2g/mL的供试溶液1；取药渣R品置圆底烧瓶中，用25倍药材重量的95％的乙醇回流提取4次，每次4h，提取液合并为600mL，精密量取10ml，水浴挥干溶剂，残渣加甲醇使溶解，并转移至100ml容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um的滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液2。同上述方法做3次实验，用来考察其稳定性。取样照1.1、2.1项下的检测方法进行测定。结果见表12。
表12：稳定性考察及其结果
由上表可知，该提取工艺是稳定可行的。
4、醇提浸膏粉包合物制备工艺优选
醇提浸膏粉采用β-环糊精包合技术制成包合物，可提高药物的溶解度，保证疗效。
醇提浸膏粉的包合和包合率的测定：将β-环糊精配成饱和溶液，加入用无水乙醇溶解的浸膏粉，过胶体磨混合后，低温干燥，用适量无水乙醇洗净，干燥后即得。
按表中的配比进行实验，制得醇提浸膏粉的包合物，取适量醇提浸膏粉，加三氯甲烷制成每1ml含2.5mg浸膏粉的混合溶液，作为对照品溶液，另取各配比下制得的醇提浸膏粉的包合物0.5g，加三氯甲烷20ml，加热回流1h，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。照2005版《中国药典》一部薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点样于同一硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷-丙酮(5∶4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。检察供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，是否显相同颜色斑点。结果见表13。
子表13：不同β-环糊精饱和溶液与醇提浸膏粉的配比薄层色谱检测结果
以上结果表明，采用β-环糊精与醇提浸膏粉的配比为12ml∶1g以上时，所得醇提浸膏粉的包合物包合完全，从节约资源考虑，选用12ml∶1g配比比例最佳。
辅料筛选
1.1 泡腾剂的筛选
泡腾剂的选择泡腾片中常用的酸源是柠檬酸、酒石酸。柠檬酸的吸湿性较强，而口感较好；酒石酸吸湿性稍弱，但是口感较差。综合考虑，选择柠檬酸酒石酸(1∶1)为酸源。二氧化碳源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙等。最常用的二氧化碳源为碳酸钠、碳酸氢钠及碳酸氢钾。碳酸氢钠作为二氧化碳源制备泡腾片虽然有很多优点，如泡腾片在水中迅速溶解，且泡腾溶的PH值较低，但是若一天服用多次，会给某些不宜多食钠的患者带来不良后果。碳酸钠在室温下活性较小，但它能完全中和常用的酸源，因此在泡腾片的处方设计中，采用碳酸氢钾碳酸氢钠碳酸钠(2:0.8:0.2)为二氧化碳源，并通过实验确定酸源与二氧化碳源的合适比例，使其发挥最佳的泡腾效果，同时也有利于制剂的稳定性。在药粉与泡腾剂比例恒定的情况下，全粉末直接压片，以制剂起泡时间、最大发泡量、崩解时限为指标，采用单因素法，进行试验：
①起泡时间，最大发泡量的测定：
取25ml带刻度试管(内径1.5cm)，精密加水2ml，置(37±1C)水浴中5分钟，加入样品1片，密塞20分钟，观察并记录。结果见表1。
②崩解时限的测定 分别取样品各1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛200ml水，水温为15～25℃，记录当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂崩解、溶解或分散在水中的时间。结果见表14。
表14 不同比例的泡腾剂筛选结果
由表可见，当酸源与二氧化碳源的比例为2:1.5时，泡腾剧烈.溶解时间最短。采用全面实验法，筛选泡腾剂占片重的最佳比例，结果见表15。
表15：泡腾剂用量的筛选
根据以上结果可知，泡腾效果以2，5较好，其中1，6效果太强，泡沫太多，3适中，4较弱，从节约成本来看，选用片重和泡腾剂的比例为片重：泡腾剂＝10:4(泡腾剂中酸源：二氧化碳源＝2:1.5)为佳。
通过预试实验发现若酸源与二氧化碳源直接混合制成的泡腾片，放置一段时间后，硬度明显下降，因此对二氧化碳源采用聚乙二醇6000的包裹工艺。通过实验对聚乙二醇6000的用量进行筛选，结果见表16。
表16：聚乙二醇6000用量的筛选结果
结果表明：采用9％聚乙二醇6000进行包裹，硬度和崩解时限均符合要求。
1.2 稀释剂的筛选
由于中药的浸膏粉易吸湿，故选择吸湿性弱有甜味的甘露醇作为稀释剂。下面对其用量进行考察，比较加入不同用量的甘露醇后，浸膏粉吸湿性的变化情况。分别称取已加入占总量10％、15％、20％及25％甘露醇的浸膏粉约2g，平铺于干燥至恒重的称量瓶中，干燥至恒重，精密称定，打开瓶盖，置盛有NaCl的饱和盐溶液的玻璃干燥器内(相对湿度为75％)，于25℃的恒温培养箱中保存，定时称量，计算不同时间的吸湿率，结果见表17。
表17：甘露醇用量的筛选
结果表明，甘露醇用量为占总量的15％时，可大幅度降低浸膏粉的吸湿率。
1.3 甜味剂的筛选
由于本品可以溶液的形式服用，要求具有较好的口感，因而须加入一定量的甜味剂改善口感。泡片中的甜味剂过去以糖类为主，但糖的过量摄取会损坏牙齿，更不能为糖尿病患者所接受，因此在泡腾片的处方设计中应用非糖类的甜味剂，阿斯巴甜具有风味好、甜度高、热值低、安全可靠等特点，这尤其适宜于糖尿病、肥胖病等忌糖患者服用。选择阿斯巴甜作甜味剂并对其用量进行考察。结果见表18
表18：甜味剂阿斯巴甜用量的筛选
| 用量 | 0.3％ | 0.4％ | 0.5％ | 0.6％ | 0.7％ |
| 口感 | + | ++ | +++ | +++ | ++++ |
结果表明：加入0.5％的阿斯巴甜作甜味剂口感佳。
或选用天然、高甜度、低热值的精制甜菊糖作甜味剂。
表19：甜味剂甜菊糖用量的筛选结果
| 用量 | 0.3％ | 0.4％ | 0.5％ | 0.6％ | 0.7％ |
| 口感 | + | ++ | ++ | +++ | +++ |
结果表明：加入0.6％的甜菊糖作甜味剂口感佳。
1.4.润滑剂及用量的筛选
按以上所优选辅料配比进行投料，干法全粉末或湿法制粒干燥后混匀压片，结果颗粒流动性较差，压片困难，必须加润滑剂以改善。较常见的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等，以相同的用量(0.1％)加入颗粒中，测定休止角。休止角的测定方法：采用固定圆锥底法，将颗粒从固定于圆形器皿中心点上方的漏斗中流出，直至平皿上缘溢出为止。测定半径r及圆锥体的高h，由tg a＝h/r求得a。结果见表20
表20：润滑剂及用量的筛选
| 种类 | 滑石粉 | 硬脂酸镁 | 微粉硅胶 | 十二烷基硫酸镁 |
| 休止角 | 41.6° | 40.3° | 42.3° | 39.8° |
结果表明，硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁的效果相对较好，但考虑到硬脂酸镁在稀酸的存在下，会分解成硬脂酸和镁盐，不稳定，而十二烷基硫酸镁除了润滑剂的作用外，还可辅助崩解，故选择十二烷基硫酸镁为润滑剂。
下面对十二烷基硫酸镁的用量进行考察，结果见表21
表21：十二烷基硫酸镁的用量的筛选结果
结果表明：颗粒加入润滑剂后，休止角明显降低，流动性得到改善，故确定十二烷基硫酸镁的用量为0.5％。
二、成型工艺研究
1.干法全粉末压片
1、干法制粒
a、将药粉A品、C品、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇分别研细，过80～140目筛与聚乙二醇6000包裹物的细粉混匀后，用滚压或重压法进行制粒，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，压制成复方板蓝根泡腾片1000片、素片或素片包制薄膜衣。包装，即得。
b、干法全粉末压片：将药粉A品、C品、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇分别研细，过80～140目筛与聚乙二醇6000包裹物的细粉混匀后，加入香精、润滑剂，总混，压制成复方板蓝根泡腾片1000片、素片或素片包制薄膜衣。包装，即得。
2.湿法制粒：
制粒用粘合剂的筛选
将药粉A品、C品、优选的辅料量的辅料(固体辅料全部过80～140目筛)混匀，分别用水、50％乙醇、70％乙醇、75％乙醇、95％乙醇、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)的水溶液、PVPK30的50％乙醇溶液、PVPK30的95％乙醇溶液制粒，45℃以下干燥(因碳酸氢钠50℃以上不稳定，会分解出二氧化碳，影响泡腾效果。)，加入香精、润滑剂，混匀，压片，结果见表22
表22：粘合剂的筛选
| 粘合剂 | 水 | 50％乙醇 | 70％乙醇 | 75％乙醇 | 95％乙醇 | PVPK<sub>30</sub>的水溶液 | PVPK<sub>30</sub>的50％乙醇溶液 | PVPK<sub>30</sub>的95％乙醇溶液 |
| 结果 | 结块，无法制粒 | 制粒困难，泡腾太慢 | 较好，泡腾慢 | 制粒、压片泡腾均好 | 制粒、压片泡腾均好 | 结块，无法制粒 | 较好，泡腾慢 | 制粒、压片泡腾均好 |
结果表明，以75％乙醇、95％乙醇、PVPK30的95％乙醇溶液制粒为佳。但从实际生产中考虑，以75％乙醇溶液制粒为宜。
即
a、将药粉A品、C品全部(或一部分)、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇、可溶性淀粉分别研细，过80～140目筛和聚乙二醇6000包裹物的细粉、(或药粉A品、C品的一部分)，分别用75％乙醇溶液制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣。包装，即得。
b、将药粉A品、C品、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇分别研细，过80～140目筛与聚乙二醇6000包裹物的细粉混匀，用75％乙醇溶液制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣。包装，即得。
3、非水制粒
制粒用粘合剂的筛选
将药粉A品、C品、优选的辅料量的辅料(固体辅料全部过80～140目筛)混匀，分别用异丙醇、无水乙醇、PVPK30无水乙醇溶液制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，压片，结果见表23
表23：制粒用粘合剂的筛选
| 粘合剂 | 异丙醇 | 无水乙醇 | 0.6％PVPK<sub>30</sub>无水乙醇溶 | 0.8％PVPK<sub>30</sub>无水乙醇溶 | 1.0％PVPK<sub>30</sub>无水乙醇溶 | 1.2％PVPK<sub>30</sub>无水乙醇溶 |
| 结果 | 颗粒不好，泡腾慢 | 制粒好，泡腾慢 | 制粒较好泡腾慢 | 制粒、压片泡腾均好 | 制粒、压片泡腾均好 | 制粒、压片泡腾均好 |
结果表明，以0.8％PVPK30无水乙醇溶制粒为佳。
即将药粉A品、C品、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇分别研细，过80～140目筛与聚乙二醇6000包裹物的细粉混匀后，用0.8％PVPK30无水乙醇溶制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣。包装，即得。
以上各种制备泡腾片的方法比较：见表24
表24：各种制备泡腾片的方法比较
| 制备方法 | 干法a | 干法b | 湿法a | 湿法b | 非水制粒 |
| 崩解时间 | ≥151秒 | ≥142秒 | ≥174秒 | ≥155秒 | ≥122秒 |
| 片子外观色泽 | 光洁、均匀 | 光洁、均匀 | 光洁、均匀 | 光洁、均匀 | 光洁、均匀 |
结果显示，崩解时间：非水制粒<干法b<干法a<湿法b<湿法a。以非水制粒法最优，以上各种制法所得的泡腾片均符合《中国药典》2005年版二部片剂项下泡腾片的质量要求。
实验例2：
验证实验
根据优选的最佳处方配比和最优的非水制粒法：即将药粉A品、C品、酒石酸、柠檬酸、阿斯巴甜(或甜菊糖)、甘露醇分别研细，过140目筛与聚乙二醇6000包裹物的细粉混匀后，用0.8％PVPK30无水乙醇溶制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、润滑剂，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣，包装，即得。
重复各制备三批复方板蓝根泡腾片，按照《中国药典》2005年版一部片剂项下泡腾片相应的质量要求(崩解时限照附录XIIA泡腾片下实验)
测定：见表25
表25：甜味剂为阿斯巴甜验证的结果
表26：甜味剂为甜菊糖验证的结果
本法制备的泡腾片硬度均在5kg以上，溶解时限均在5min以内，符合药典规定，结果表明，原辅料选择和配比是合理可行的。
本发明中的配方和方法，也可压制成其它异形片如环形、椭圆形等或压制成多层泡腾片及缓释控释泡腾片等。
具体实施方式
实施例：复方板蓝根泡腾片，它是按下述重量配比的原料再加入辅料制备而成，原料为：
板蓝根 600g、大青叶 900g
辅料：β-环糊精3800ml、酒石酸136g、柠檬酸135g、碳酸氢钾135g、碳酸氢钠54g、碳酸钠13.5g、聚乙二醇600018.4g、甘露醇230g、阿斯巴甜7.8g或甜菊糖9.2g、柠檬香精10g、十二烷基硫酸镁7.8g。
复方板蓝根泡腾片的制备：
a、复方板蓝根浸膏粉的制备：将处方中大青叶、板蓝根粉碎成粗粉，加18000g水常温浸泡12小时，再用640W微波处理15分钟。加热煎煮2小时，滤过，滤液另器保存，药渣加22500g水再煎煮3次，每次2小时，滤过，药渣留着备用。合并上述滤液，滤液静置24小时，取上清液离心，减压浓缩，得浸膏，粉碎过140目筛，得浸膏粉作为A1品；药渣加37500g95％浓度的乙醇回流提取4次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压浓缩干燥，得浸膏，粉碎过140目筛，得浸膏粉作为A2品。
b、醇提浸膏包合物的制备：将浸膏粉A2品用适量无水乙醇溶解，加入β-环糊精的饱和水溶液中，过胶体磨混匀后，低温干燥，用适量无水乙醇洗净，干燥后，制得醇提浸膏的包合物，为B品。
c、聚乙二醇6000熔融物的制备：将聚乙二醇6000熔融，加入碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠搅拌均匀，冷却后粉碎，过140目筛；
制备复方板蓝根泡腾片：即将药粉A1品、B品、酒石酸、柠檬酸、、甘露醇分别研细，过140目筛与聚乙二醇6000熔融物的细粉混匀后，用0.8％PVPK30(聚乙烯吡咯烷酮K30)无水乙醇溶制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、十二烷基硫酸镁，混匀，压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣，也可制作成异形片或压制成多层泡腾片及缓释控释泡腾片。口服，一日3次，一次1片。
Claims (4)
1、一种复方板蓝根泡腾片，其特征在于，以制备1000片计，它是按下述重量配比的药效原料再加入辅料制备而成，药效原料为：
板蓝根 600g、大青叶 900g
辅料：β-环糊精、酒石酸、柠檬酸、甜味剂、香精、甘露醇、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠；辅料用量为：β-环糊精3700～3900ml、酒石酸134.6～136.6g、柠檬酸134.6～136.6g、碳酸氢钾134.5～136.6g、碳酸氢钠53.8～54.6g、碳酸钠13.4～13.7g、聚乙二醇600018.2～18.4g、甘露醇228.6g～232.8g、甜味剂7.6～9.3g、香精10g、十二烷基硫酸镁7.6～7.8g。
2、根据权利要求1所述的复方板蓝根泡腾片，其特征在于，甜味剂为阿斯巴甜或甜菊糖。
3、如权利要求1或2所述的复方板蓝根泡腾片的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
a、将处方中大青叶、板蓝根粉碎成粗粉，加18000～27000g的水常温浸泡12～24小时，再用320～1000W微波处理10～30分钟；加热煎煮2小时，滤过，滤液另器保存，药渣加22500～30000g的水再煎煮3次，每次2小时，滤过，药渣备用；合并上述滤液，滤液静置24小时，取上清液离心，减压浓缩，得浸膏，粉碎过80～140目筛，得浸膏粉作为A1品；药渣加37500g的95％浓度的乙醇回流提取4次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压浓缩干燥，得浸膏，粉碎过80～140目筛，得浸膏粉作为A2品；
b、醇提浸膏包合物的制备：将浸膏粉A2品用适量无水乙醇溶解，加入β-环糊精的饱和水溶液中，过胶体磨混匀后，低温干燥，用适量无水乙醇洗净，干燥后，制得醇提浸膏的包合物，作为B品；
c、聚乙二醇6000熔融物的制备：将聚乙二醇6000熔融，加入碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠搅拌均匀，冷却后粉碎，过140目筛；
d、制备复方板蓝根泡腾片：
①将药粉A1品、B品、酒石酸、柠檬酸、甜味剂、甘露醇分别研细，过140目筛与聚乙二醇6000熔融物的细粉混匀后，用0.8％聚乙烯吡咯烷酮K30无水乙醇溶制粒，45℃以下干燥，整粒，加入香精、十二烷基硫酸镁，混匀，各压制成复方板蓝根泡腾片1000片，素片或素片包制薄膜衣，包装，即得。
4、根据权利要求3所述的复方板蓝根泡腾片的制备方法，其特征在于，复方板蓝根泡腾片制作成异形片或压制成多层泡腾片。
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