CN101474313B - 茶褐素在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了茶褐素在制药领域中的新用途。本发明的茶褐素是以红茶或普洱茶为原料，通过萃取的方法从茶叶中提取得到的天然产物。药理试验结果表明，本发明的茶褐素具有显著地抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的功能。可用于治疗或预防II型糖尿病、治疗或预防肥胖性糖尿病、治疗或预防肥胖病。由于是从茶叶中提取的纯天然物质，具有无毒副作用，服用安全可靠的优点。
Description
技术领域
本发明涉及茶褐素的用途，尤其涉及在制药领域中的用途。
背景技术
糖尿病是一种世界性的多发病。它是由于人体自身分泌的胰岛素不足所造成的。胰岛素在体内与糖类代谢密切相关，当机体内胰岛素分泌不足时，会引起体内糖类及其他营养物质代谢紊乱，因而出现血糖、尿糖升高及糖耐量降低，随之产生多饮、多食、多尿、体重减轻等现象，最后会导致心脏、肾、脑等多器官病变。由于人口老龄化、不健康的饮食结构及肥胖等因素，预计到2025年，全球糖尿病患者数量将达到3亿。
糖尿病在临床上主要分为两种类型：I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病占发病总数的80％～90％。对II型糖尿病人，特别是肥胖性糖尿病患者的研究表明，其胰岛素信号在其传导的过程中受到了一定的阻断作用。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。而在这个过程中，蛋白质酪氨酸磷酸酶(Protein TyrosinePhosphatase，PTP)起重要的调节作用。其中蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase1B，PTP1B)是最热门的研究对象之一。
PTP1B是由诺贝尔生理和医学奖得主Edmond.H.Fischer于1988年在人胎盘细胞中第一次分离得到的，全长约50KD。它在各种细胞中都广泛表达，包括像肝脏、肌肉和脂肪等。PTP1B是胰岛素信号的一个特异性负调节剂，PTP1B基因敲除的小鼠对胰岛素有极强的敏感性，并且用高脂肪食料长期喂养仍然不增加体重；用PTP1B反义寡核苷酸可以恢复糖尿病小鼠对胰岛素的敏感性，这也阐明了PTP1B在糖尿病状态下的作用；另外在糖尿病病人体内PTP1B的活性要比正常人高30％。这些研究表明，PTP1B能有效调节胰岛素信号，把PTP1B作为靶标来抑制的方式在治疗II型糖尿病和肥胖症上具有重要的临床应用前景。
目前临床上虽有一些药物用于治疗II型糖尿病，但均具有较大毒副作用。例如thiazolidinedione(四氢噻唑二酮)类药物，它们是通过过氧化物酶增生物激活γ受体增加脂肪细胞分化增殖来提高胰岛素敏感性的一类药物，现已发现它们通常会导致患者体重增加并具有一些其它的副作用，因此目前急需安全、有效的靶标药物。近年来，国内外的很多研究人员将目光投放在对PTP1B抑制剂的筛选上，虽然特异、有效和安全的非肽类抑制剂还未发现，但PTP1B抑制剂的研究已经取得了一定的进展。目前已发现的大多数PTP1B抑制剂为肽类或毒性较强的物质，例如非选择性的PTP抑制剂钒酸盐和过钒酸盐等，无法作为药物进行开发。其它如中国专利申请CN1794989A，所提到的PTP1B抑制剂为N-(((((1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生物及相关化合物，需要通过多步化学合成得到，生产工艺复杂。
现在已有中药厚朴制剂抑制PTP1B的专利申请(200710055256.2)。茶叶属天然植物，毒副作用小，茶褐素是茶叶中主要的活性成分之一，但至今尚未发现茶叶中明确结构的茶褐素抑制PTP1B的有关报导。
本发明人对茶叶，尤其是普洱茶在制药中的应用进行了系统的研究，对普洱茶及其制剂在制备治疗或预防糖尿病的药中的应用，已于2008年11月21日申请了中国发明专利(专利申请号：200810233620.4)。在此基础上，本发明人对茶叶中的几种有效成份，作了更加深入细致的试验与研究，取得了多项令人感到振奋的进展。
发明内容
本发明的目的在于提供茶褐素的新用途，即茶褐素在制药中的新应用。
实际上，本发明涉及茶褐素在制备治疗或预防II型糖尿病的药中的应用。
涉及茶褐素在制备治疗或预防肥胖性糖尿病的药中的应用。
涉及茶褐素在制备治疗或预防肥胖病的药中的应用。
涉及茶褐素在制备抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的药中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
茶褐素是茶叶在加工过程中形成的一种水溶性色素，属于茶多酚类，主要由茶黄素和茶红素氧化聚合而成。本发明要解决的技术问题是，从茶叶中提取茶褐素，用于治疗II型糖尿病和肥胖症，或以茶褐素为原料制备用于治疗II型糖尿病和肥胖症的各种制剂。
本发明所述的茶褐素是以红茶或普洱茶为原料，通过萃取的方法从茶叶中提取得到的天然产物，在体外能够显著抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性。
本发明所述的茶褐素制剂可以是通过以茶褐素为原料或原料之一所制备到的一种制剂，包括茶褐素冲剂、茶褐素粉剂、茶褐素浸膏、茶褐素丸剂、茶褐素口服液或茶褐素胶囊。所述的茶褐素制剂在体外能抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的活性，可作为治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶1B相关疾病的食品、药物或食品及药物的组合成分；并可作为治疗II型糖尿病、肥胖症等一系列和PTP1B相关疾病的食品、药物或药物及食品的组合成分之一。
本发明所述茶褐素的制备方法，采用以下步骤：
1.干燥的茶叶∶水＝1∶10～20(W/V)，在100℃下煮沸10～30分钟，用120目筛过滤去除残渣，收集水提液。重复此步骤2～4次，合并每次的提取液。将总提取液分别用200目筛和0.45μM滤器过滤，经高温喷雾干燥得到茶粉剂；
2.将茶粉∶水＝1∶25(W/V)得到茶粉水溶物；
3.将茶粉水溶物加入等体积的氯仿，萃取三次，保留水相；
4.向水相中加入等体积的乙酸乙酯，萃取三次，保留水相；
5.向水相中加入等体积正丁醇，萃取，保留水相，茶褐素即在此相中。
6.将水相中的水蒸发去除，得到茶褐素浸膏。
7.将茶褐素浸膏加热到80℃～150℃干燥以除去剩余的水份，得到茶褐素干粉。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用相应的药理试验及结果来说明茶褐素在制药领域中的新用途。
茶褐素对PTP1B活性抑制作用的测定：
PTP1B是一种磷酸酶，它可以使蛋白质去磷酸化。采用分子生物学方法构建人的PTP1B催化结构域基因的表达载体，在大肠杆菌中表达PTP1B的催化结构域，经纯化后以对硝基苯磷酸二钠盐(pNPP)为底物，测定PTP1B的活性。pNPP可以被PTP1B去磷酸化，变成对硝基苯酚，颜色呈黄色，通过检测410nm处光吸收值的变化来间接检测酶活性的变化情况。
本发明的具体测定体系如下：
25mM吗啉代丙烷磺酸(MOPS)pH 7.0，1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)，0.1mM乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)，5nM PTP1B。茶褐素对PTP1B的抑制能力是通过测定半数抑制浓度(IC50)来衡量的。将抑制组分按1/2梯度进行稀释，将稀释后的各个梯度加入上述所说的反应体系中，测定37℃，30min内光吸收的变化值之后，将各个梯度的吸收值与未加抑制组分的相除，得出的数值为抑制百分数，当达到50％时，所对应的稀释梯度的倍数作为IC50。其中：
将茶褐素用蒸馏水配制成5mg/ml的贮液，按2倍梯度进行稀释，稀释后每个浓度梯度的样品加入到PTP1B活性测定的反应体系中，测定每个稀释浓度对PTP1B的抑制能力，以茶褐素的浓度(mg/ml)作为IC50的单位，测得IC50为0.0075mg/ml。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
试验结果清楚地表明，本发明提取后的茶褐素经体外研究证明可以显著抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的活性，可作为与蛋白质酪氨酸磷酸酶1B相关疾病的食品、药物或药物组合成分；并可作为治疗II型糖尿病、肥胖症等一系列和PTP1B相关疾病的食品、药物或药物组合。而且，由于本发明是从茶叶中提取得到的天然产物，对人体无毒副作用，服用安全可靠，这一点是现有技术无法实现的。
附图说明
图1为本发明提取茶褐素的工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1
干燥的普洱茶∶水＝1∶10～20(W/V)，在100℃下煮沸10～30分钟，用120目筛过滤去除残渣，收集水提液。重复此步骤2～4次，合并每次的提取液。将总提取液分别用200目筛和0.45μM滤器过滤，经高温喷雾干燥得到普洱茶粉剂。
实施例2
普洱茶粉∶水＝1∶25(W/V)，得到茶粉水溶液，加入等体积氯仿萃取三次，收集保留水相，再用等体积乙酸乙酯萃取三次，收集水相，最后用等体积正丁醇进行萃取，保留水相。将水相中的水蒸发去除，得茶褐素粉剂。
实施例3
将茶褐素用蒸馏水配制成5mg/ml的贮液，按2倍梯度进行稀释，测定每个稀释浓度对PTP1B的抑制能力，以茶褐素的浓度(mg/ml)作为IC50的单位，测得IC50为0.0075mg/ml。
最后还需要指出的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均认为是本发明的保护范围。
Claims (3)
1.茶褐素及其制剂在制备抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶的药中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的茶褐素是以红茶或普洱茶为原料，通过萃取的方法从茶叶中提取得到的天然产物。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的茶褐素制剂是通过以茶褐素为原料或原料之一制备得到的一种制剂，包括茶褐素冲剂、茶褐素粉剂、茶褐素浸膏、茶褐素丸剂、茶褐素口服液或茶褐素胶囊。
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