CN101784271A - 孕激素和(6s)-5-甲基四氢叶酸的组合在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕初期的先天畸形的风险中的应用 - Google Patents

孕激素和(6s)-5-甲基四氢叶酸的组合在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕初期的先天畸形的风险中的应用 Download PDF

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Abstract

抗雄激素孕激素以对应最高为排卵抑制剂量的两倍的日剂量单位与(6S)-5-甲基四氢叶酸组合用于制备用于治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及在怀孕初期降低先天畸形和怀孕并发症的风险的药物制剂中的应用，其中所述治疗副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响，所述先天畸形诸如神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，所述怀孕并发症诸如胎盘早剥和早产。本发明适合长期使用。

Description

孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的组合在治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及降低怀孕初期的先天畸形的风险中的应用
技术领域
本发明涉及孕激素与(6S)-5-甲基四氢叶酸的组合在制备用于治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及在怀孕初期降低先天畸形和怀孕并发症的风险的药物制剂中的应用，其中孕激素的最高日剂量对应排卵抑制剂量的两倍，所述治疗副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响，所述先天畸形诸如神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，所述怀孕并发症诸如胎盘早剥和早产。本发明适合长期使用。
现有技术
子宫内膜异位症是慢性妇科疾病，其主要见于5-20％的育龄妇女。在本领域文献中，子宫内膜异位症定义为子宫内膜或子宫内膜样组织出现在子宫腔外。常见的子宫内膜异位症症状是痛经，女性交媾困难和排便过程中的疼痛。子宫内膜异位症患者常诉骨盆区疼痛。如果腹痛常开始于周期的后半部分，然后是疼痛期，随后直到下一个周期中间症状消失，则通常提示子宫内膜异位症，但持久性疼痛也并不少见。但是，大约30-40％子宫内膜异位症患者没有症状。这种疾病仅仅偶然被其他诊断措施检出。大约50-60％的患者是在检查不孕症时偶然得出″子宫内膜异位症″的诊断。
从本领域科技文献以及专利文献中可知，可利用达那唑(达那唑是17α-乙炔基睾酮衍生物)，GnRH激动剂，孕激素/雌激素组合或孕激素单一制剂对子宫内膜异位症进行药物治疗。
US 6,569,845公开了利用地诺孕素以日剂量0.5-10mg治疗血管生成疾病。鉴定为也可长期用于治疗子宫内膜异位症的适宜药物组合物的地诺孕素含量例如400mg-2g。
Moore，C.et al.，The treatment of endometriosis，Drugs of Today 1999，35(suppl.C)：41-52在临床实验中研究了地诺孕素与达那唑或GnRH激动剂相比在治疗子宫内膜异位症中的效力。每天给予子宫内膜异位症患者2mg地诺孕素，持续24周。该治疗的结果与利用达那唑或GnRH激动剂的治疗的结果相当。达90％的患者报道月经不规律，但没有报道不可耐受的月经。达那唑标准治疗的效力由于显著的雄激素效应而降低，而GnRH激动剂则与“绝经期症状”相关。
Schweppe，K.-W，Stellenwert der Gestagene[Value of Gestagens]，Zentralbl.Gynakol.2003，125：276-280称连续口服孕激素治疗(例如利用醋酸甲羟孕酮，地诺孕素，地屈孕酮或利奈孕醇，日剂量5mg-20mg，称为低剂量或归类为子宫内膜异位症相关症状的活性治疗方案)期间，记录到低雌激素水平。点滴出血和周期内出血频繁出现。这使得需要提高雌激素剂量和/或给药次数。长期复发率超过50％。
2005年关于醋酸甲羟孕酮产品的安全性信息显示孕激素单一制剂对骨密度有负面影响，尤其是在长期治疗中。
另一方面，与雌激素组合的一些孕激素对骨代谢有正面影响。
关于depo-subQ provera 104TM(醋酸甲羟孕酮，肌内-104mg/0.65ml)的进一步的安全性信息，NDA 21-584，FDA 22.03.2005，指出使用该制剂的女性会经历骨盐密度损失，其随使用该制剂的持续时间而增加，并且所述的影响不是完全可逆的。
Knauthe，R.and Habenicht U.F.，Levonorgestrel has beneficial effects，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 106(1998)suppl.1：37已经在1998年证实了孕激素(左炔诺孕酮)的部分雄激素作用以及并非促孕活性决定了这种对骨代谢的正面影响。
Kuhl，H.，Klimakterium，Postmenopause and Hormonsubstitution[Menopause，Postmenopause and Hormone Replacement]，3rd ed.，Bremen，UNI-MED，2006，117也强调了某些孕激素通过其部分雄激素作用而具有活性。Kuhl还说明了雄激素明显增强雌激素对骨密度的正面作用。
骨质疏松症在本领域文献中描述为不可逆的骨变性伴随骨脆性增加。在德国，超过5百万人患有骨质疏松症。女性比男性更易患病。骨质疏松症是无痛性缓慢发展的过程，在其发展过程中不仅骨质的量降低，骨的“结构”也被改变使得其不再耐受正常负荷。骨质疏松症的常见结果是股骨头骨折或脊椎的极度疼痛的骨折。即使经过治疗，进一步骨折的风险也非常高。骨质疏松症的基本药物是钙和维生素D的组合。骨质疏松症疗法的第一选择的药剂是双膦酸盐阿屈膦酸盐(alendronate)和利塞膦酸盐以及选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬。
Figure GPA00001035040800031
H.等在″Konsensus-Statement：Therapie der postmenopausalenOsteoporosis[Consensus Statement：Therapy of Postmenopausal Osteoporosis]″，J.Miner.Stoffwechs.1/2007.45-48中称，副作用是停止口服双膦酸盐疗法的主要原因。描述的双膦酸盐的副作用包括腹痛，流感样症状，便秘，外周水肿，耳鸣和支气管炎。同样证实了由于粘膜炎症的风险双膦酸盐必须严格根据说明服用也是不利的：须早晨空腹时以站立姿势用大量水冲服。服用之后，患者不能在半小时之内躺下。
现有技术中描述的雷洛昔芬的可能缺点包括热潮红，腓肠肌痛性痉挛和水肿。
包含雌激素的制剂用于激素替代疗法中以维持骨量。包含雌激素的疗法同样与一些风险相关。其应当仅在具有完整子宫的女性中使用以避免子宫内膜癌。
也已知子宫内膜异位症与低生育力相关并且通常在因无法生小孩而进行的检查过程中诊断。子宫内膜异位症的疗法的一个目标由此通常是增加怀孕的可能性。
此外还已知孕期中叶酸不足会导致先天畸形，诸如，先天心脏缺陷，尿道先天畸形，急性淋巴母细胞白血病，唇裂、颌裂和腭裂或中枢神经系统的畸形，诸如神经管缺陷(脊柱裂或无脑儿)。
Deutsche Gesellschaft für
Figure GPA00001035040800032
e.V.由此推荐的基本日剂量为400μg叶酸，对于怀孕妇女为600μg，对于哺乳期妇女为600μg。所述剂量是全球通用的。缺乏维生素B12和缺乏叶酸显示血细胞计数中的相同改变。通过给予叶酸盐/叶酸，叶酸缺乏可被补偿，但缺乏维生素B12没有说明。由此存在掩盖维生素B12缺乏的风险。
叶酸，也称为蝶酰单谷氨酸(pteroyl-monoglutamic acid)，N-(4-(((2-氨基-1，4-二氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基)氨基)苯酰基)谷氨酸(经验式：C10H19N7)O6)，亚叶酸，是热敏且光敏性水溶维生素，其来自维生素B复合物(维生素B9)。
已知叶酸主要以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在食物中。摄入食物后，这些物质首先在粘膜细胞中水解成蝶酰单谷氨酸，然后主要通过活性转运在肠中吸收。
在肝中，优势型非甲基化叶酸转化成甲基化叶酸，并主要作为结合于白蛋白和α-巨球蛋白的5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)进一步转运到细胞，在那里吸收，去甲基化并转化成多聚谷氨酸形式。
高半胱氨酸和需要B12的作为辅酶的酶参与去甲基化过程。
还已知食物中叶酸含量的损失可由于制备(烹饪)和存储而导致。还已知对人皮肤的强烈UV辐射减少体内的叶酸。皮肤白的人中的叶酸含量尤其容易受到影响。
如果摄入叶酸和/或维生素B12不足，同型半胱氨酸代谢受阻，导致同型半胱氨酸血浓度升高。同型半胱氨酸血浓度由此可作为叶酸含量的指标。
高同型半胱氨酸血症状态在Malinow，M.R.et al.，Homocyst(e)ine，diet，and cardiovascular disease，Statement for healthcare professionals from theNutrition Committee，American Heart Association Circulation 99，178-182，1999中通过血浆中的以下浓度定义：16-30μmol/l(中度)；31-100μmol/l(平均)；＞100μmol/l(严重)。超过10μmol/l的浓度被认为是临界浓度，12μmol/l以上则需要处理。
除了叶酸和维生素B12缺乏，酶缺乏也会导致同型半胱氨酸浓度增加。同型半胱氨酸血浓度增加和血管疾病之间的关系例如也被认为是心血管疾病的风险因素。
类似地，还讨论了由于其对于DNA甲基化和DNA链稳定性的重要性，叶酸/叶酸盐是否能保护对抗恶性疾病。
专利申请EP 0898965中涉及5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药物可接受的盐在预防神经管缺陷中的应用。
专利申请EP 1044975公开了5-甲基-(6R，S)-，-(6S)-和-(6R)-四氢叶酸的晶体盐以及其作为食品添加剂成分的应用。
发明内容
本发明的目的是发现保护子宫内膜异位症患者防止骨质疏松症风险以及减轻子宫内膜异位症的可能性，并实现减轻子宫内膜异位症即实现孕期的开始而不产生副作用的目标。
本发明的目标是通过孕激素与(6S)-5-甲基四氢叶酸(甲基叶酸)的组合与一或多种药物可接受辅助物质/载体一起或分别在制备药物制剂中的应用来实现的，其中孕激素的日剂量最高对应排卵抑制剂量的两倍并至少是排卵抑制剂量。
还吃惊地发现除了减轻子宫内膜异位症，没有任何对骨代谢的负面影响，从而没有记录到骨密度的降低/减少，不存在骨质疏松症的风险，并且先天畸形的风险，诸如神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，以及怀孕并发症诸如胎盘早剥和早产在怀孕初期同样减少。
此外，利用本发明的药物制剂，子宫内膜异位症的常规治疗药物的已知副作用例如热潮红，脂质谱改变，令人吃惊地成功保持在可耐受范围。
根据本发明，所用具有抗雄激素活性的孕激素是地诺孕素，醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮。
孕激素的日剂量最高可达排卵抑制剂量的两倍。
地诺孕素的日剂量是1mg至最高为2mg。醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮在本发明中所用日剂量最高达排卵抑制剂量的两倍。醋酸环丙孕酮的排卵抑制剂量是1mg，醋酸氯地孕酮的所述剂量是1.7mg。
本发明的目的是利用0.1-10mg(6S)-5-甲基四氢叶酸作为日剂量单位，优选0.4-1mg(6S)-5-甲基四氢叶酸，更优选451μg(6S)-5-甲基四氢叶酸。
本发明的应用还实现了药物制剂的制备，其具有可连续给药至少169天或25周到数年、优选超过2年的剂型，并且由此惊人地适合长期给药。
本发明的应用可利用片剂、胶囊、包被的片剂、圆片，透皮治疗系统，安瓿，栓剂，凝胶，软膏，植入物，阴道环或喷鼻剂。
在这种情况中，所述药物制剂的非口服形式释放的孕激素日剂量等于口服形式的排卵抑制剂量的日剂量单位的1到2倍，或最高等同于2mg地诺孕素的活性，其中所述非口服形式诸如透皮治疗系统，安瓿，栓剂，凝胶，软膏，植入物，阴道环或喷鼻剂。
本发明还涉及制备用于治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及在怀孕初期降低先天畸形和怀孕并发症的风险的药物制剂的方法，其中所述治疗副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响，所述先天畸形诸如神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，所述怀孕并发症诸如胎盘早剥和早产，所述药物制剂包含孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的组合，以及与它们一起或分离的一或多种药物可接受辅助物质/载体，其中孕激素日剂量对应至少排卵抑制剂量到最高为排卵抑制剂量的两倍。
本发明的方法制备的药物制剂的其他实施方案对应权利要求11，12，13，14，15，16，17和18。
实施例
实施例1
制备具有以下组分的片剂：
核心：
地诺孕素2.000mg
甲基叶酸0.451mg
乳糖一水合物46.349mg
微晶纤维素24.800mg
羟丙纤维素1.600mg
交联羧甲纤维素3.200mg
硬脂酸镁1.600mg
所有物质以适宜方式混合，所述混合物形成片剂并且所述片剂可选具有包膜。
实施例2
制备具有以下组分的片剂：
地诺孕素，微粒化的             2.000mg
min.99％≤20μm，100％＜30μm
乳糖一水合物                   62.800mg
微晶纤维素                     18.000mg
马铃薯淀粉                     36.000mg
聚维酮K 25                     8.100mg
硬脂酸镁                       1.350mg
滑石                           4.050mg
交聚维酮                       2.700mg
地诺孕素以微粒化的形式使用，其平均粒径20μm并且与乳糖一水合物，微晶纤维素和马铃薯淀粉混合。聚维酮K 25在粒化过程中喷入。干燥并和滑石、交聚维酮和硬脂酸镁混合之后，物质的混合物压成直径7mm、重量135mg的片剂。
将451μg(6S)-5-甲基四氢叶酸与一或多种药物可接受辅助物质/载体通过已知方法分别处理，并与地诺孕素配制剂同时给药。
实施例3
临床研究中，252名通过腹腔镜检查被诊断为患有子宫内膜异位症的女性在超过6个月的时期之内每4周用GnRH激动剂醋酸亮丙瑞林(LA)3.75mg s.c.或口服2mg/d孕激素地诺孕素(DNG)来治疗。128名患者随机分入LA组，124名患者分入DNG组。通过患者对疼痛评分(视觉模拟评分法，VAS)等方法研究具体治疗的效力。治疗末期，发现两个比较组中与研究开始时相比疼痛减轻相似(对于DNG为-47.5mm；对于LA为-46.0mm)。统计学分析显示DNG不劣于LA。同时，还在亚群中显示在地诺孕素组中的骨密度没有降低，而在LA组中骨密度降低4％。

Claims (18)

1.孕激素与(6S)-5-甲基四氢叶酸的组合在制备用于治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及在怀孕初期降低先天畸形和怀孕并发症的风险的药物制剂中的应用，其中孕激素的日剂量对应至少排卵抑制剂量至最高为排卵抑制剂量的两倍，所述治疗副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响。
2.权利要求1的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中所述在怀孕初期的先天畸形和怀孕并发症是神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，胎盘早剥和早产。
3.权利要求1或2的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中所述孕激素组分是17α-氰基甲基-17β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)，醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮。
4.权利要求1或2或3的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中孕激素日剂量是1-2mg地诺孕素或等同量的醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮。
5.权利要求1，2，3或4的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中(6S)-5-甲基四氢叶酸的日剂量是0.1-10mg。
6.权利要求1，2，3，4或5的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中(6S)-5-甲基四氢叶酸的日剂量是0.4-1mg。
7.权利要求1，2，3，4，5或6的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中(6S)-5-甲基四氢叶酸的日剂量是451μg(6S)-5-甲基四氢叶酸的钙盐。
8.权利要求1，2，3，4，5，6或7的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸在制备药物制剂中的应用，所述药物制剂可连续给药至少169天或25周到数年、优选超过2年的期间，以在子宫内膜异位症治疗期间或之后避免副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响以及降低怀孕初期先天畸形的风险。
9.权利要求1，2，3，4，5，6，7或8的孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的应用，其中所述药物制剂以片剂、胶囊、包被的片剂、圆片，透皮治疗系统，安瓿，栓剂，凝胶，软膏，植入物，阴道环或喷鼻剂的形式存在。
10.制备用于治疗子宫内膜异位症并同时减轻治疗副作用以及在怀孕初期降低先天畸形和怀孕并发症的风险的药物制剂的方法，所述治疗副作用诸如对骨密度/骨代谢以及骨质疏松症风险的负面影响，所述药物制剂包含孕激素和(6S)-5-甲基四氢叶酸的组合，其中所用孕激素日剂量对应至少排卵抑制剂量到最高为排卵抑制剂量的两倍。
11.权利要求10所述的方法，其中所述在怀孕初期的先天畸形和怀孕并发症是神经管缺陷和唇裂、颌裂和腭裂，胎盘早剥和早产。
12.权利要求10或11所述的方法，其中所述孕激素组分是17α-氰基甲基-17β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)，醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮。
13.权利要求10，11或12的方法，其中所述日剂量是1-2mg地诺孕素或等同量的醋酸环丙孕酮或醋酸氯地孕酮和(6S)-5-甲基四氢叶酸。
14.权利要求10，11，12或13的方法，其中所述日剂量是0.1-10mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸。
15.权利要求10，11，12，13或14的方法，其中所述日剂量是0.4-1mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸。
16.权利要求10，11，12，13，14或15的方法，其中所述日剂量是451μg的(6S)-5-甲基四氢叶酸的钙盐。
17.权利要求10，11，12，13，14，15或16的方法，其中连续给药至少169天或25周到数年、优选超过2年的期间。
18.权利要求10，11，12，13，14，15，16或17的方法，其中所述药物制剂以片剂、胶囊、包被的片剂、圆片，透皮治疗系统，安瓿，栓剂，凝胶，软膏，植入物，阴道环或喷鼻剂的形式存在。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108379226A (zh) * 2018-05-28 2018-08-10 上海市计划生育科学研究所 氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101874806A (zh) * 2009-04-29 2010-11-03 北京本草天源药物研究院 一种地诺孕素固体制剂

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH693255A5 (de) 1997-06-13 2003-05-15 Eprova Ag Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels.
WO1999033856A1 (fr) 1997-12-26 1999-07-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de neoformation de vaisseaux sanguins contenant du dienogest en tant que principe actif
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
US20050032741A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-10 Balaji Venkataraman Vitamin Compositions
DE102005034498A1 (de) * 2005-07-20 2007-01-25 Grünenthal GmbH Orale Kontrazeption mit Trimegeston
DE102005053771A1 (de) * 2005-11-09 2007-05-10 Grünenthal GmbH Darreichform zur hormonalen Kontrazeption

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108379226A (zh) * 2018-05-28 2018-08-10 上海市计划生育科学研究所 氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用

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