CN108379226A - 氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用。该氯地孕酮自微乳组合物包含主药氯地孕酮和辅料,所述辅料包含油相油酸乙酯、表面活性剂吐温‑80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物的体外释放速率明显优于原研药且大鼠体内药代动力学研究显示,与原研药相比,该自微乳组合物的口服生物利用度提高了近两倍。因而,在临床使用中采用本发明所述的自微乳组合物可潜在降低氯地孕酮的给药剂量,从而达到降低药物副作用、提高用药者使用依从性的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,尤其涉及一种氯地孕酮自微乳组合物、其制备方法及应用。
背景技术
氯地孕酮,化学名:6-氯-17a-乙酰氧基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮,是第一代孕激素药物,具有较强的孕激素活性、抗雌激素活性及较弱的糖皮质激素活性,无雄激素活性及抗盐皮质激素活性。其作用机理因所含成分、制剂、剂量和用法的不同而各异。如其与雌激素组成的复方制剂以抑制排卵为主,小剂量单独使用以阻碍受精为主,大剂量则以抗着床为主。
目前,该药在临床上应用最广泛的制剂形式是德国制药公司生产的原研药它是由2mg氯地孕酮与0.03mg炔雌醇组成的复方口服避孕药,自上市起已在欧洲、拉美等国家得到迅速的推广与使用。除主要用于女性避孕外,尚兼具治疗痛经、雄激素过剩相关疾病(如痤疮、脂溢性皮炎、女性型脱发、多毛症、良性前列腺增生等)及改善经期不适等非避孕益处,其安全性与有效性已在大量的临床研究和应用中被充分证实。
但是,作为第一代孕激素药物,氯地孕酮的用药剂量相比活性更高的第二代或第三代孕激素而言较大,具有类早孕反应、乳房胀痛、白带增多、月经失调等系列副作用。尤其是在长期服用的情况下所产生的副作用一直被人们所关注,如能通过改善药物的释放特性、提高药物的口服生物利用度等方式,从而达到减小临床用药剂量、降低副作用的目标,无疑将有利于氯地孕酮的临床应用。
迄今为止,有关氯地孕酮新剂型的研究尚未见文献报道,人们期望能够开发出一种降低氯地孕酮剂量、但疗效不低于原研药的口服新制剂。
发明内容
本发明是鉴于上述技术课题而完成的,目的是提供一种降低氯地孕酮剂量、但疗效不低于原研药的口服新制剂。
发明人经过深入研究,意外地发现:通过将氯地孕酮与特定油相、表面活性剂以及助表面活性剂制备成自微乳组合物,氯地孕酮的口服生物利用度比原研药提高了近两倍。
具体而言,本发明通过以下技术方案实现:
本发明提供一种氯地孕酮自微乳组合物,其包含主药氯地孕酮和辅料;
所述辅料以质量百分含量计包含:
28~36%的油相:油酸乙酯、
35~45%的表面活性剂:吐温-80、以及
24~32%的助表面活性剂:二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。
优选地,所述辅料以质量百分含量计包含:
30~34%的油相油酸乙酯、
38~42%的表面活性剂吐温-80、以及
26~30%的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2~1:1。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述主药和辅料的质量比为1:499~1:249。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述辅料以质量百分含量计包含:油相32%、表面活性剂40%、助表面活性剂28%。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述助表面活性剂中,二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为3:4。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述氯地孕酮为醋酸氯地孕酮。
优选地,本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物中,所述主药和辅料的质量比为1:499。
本发明也提供上述氯地孕酮自微乳组合物的制备方法,包含如下步骤:
a.按照比例称取主药氯地孕酮、油相油酸乙酯、表面活性剂吐温-80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400;
b.采用磁力搅拌器对上述称取的各组分进行温和搅拌,直至形成稳定均一的体系,即得氯地孕酮自微乳组合物。
本发明所提供的氯地孕酮自微乳组合物的体外释放速率明显优于原研药且与原研药相比,可以极大程度地提高氯地孕酮的口服生物利用度,因此有望在临床使用中降低氯地孕酮的给药剂量,从而达到降低副作用,提高用药者使用依从性等目的。
附图说明
图1为实施例1中分别以二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400和丙二醇为助表面活性剂绘制的伪三元相图;
图2为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的电镜图;
图3为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的粒径分布图;
图4为实施例2中的氯地孕酮自微乳组合物的Zeta电位图;
图5-图8为实施例3中氯地孕酮自微乳组合物与原研药在四种不同释放介质中的体外释放曲线图;
图9为实施例4中氯地孕酮自微乳组合物与原研药在大鼠体内24h的药时曲线图。
具体实施方式
本发明的说明书中,如无特别说明,%代表质量百分含量,比例代表质量比。
本发明的实施方式提供一种氯地孕酮自微乳组合物,其包含主药氯地孕酮和辅料。
在本发明的一些实施方式中,辅料以质量百分含量计包含:油相28~36%:油酸乙酯、表面活性剂35~45%:吐温-80、助表面活性剂24~32%:二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。
在本发明的一些实施方式中,助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2~1:1。
在本发明的一些实施方式中,主药和辅料的质量比为1:499~1:249。
在本发明的优选实施方式中,辅料以质量百分含量计包含:油相32%、表面活性剂40%、助表面活性剂28%。
在本发明的优选实施方式中,助表面活性剂中二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为3:4。
在本发明的优选实施方式中,主药和辅料的质量比为1:499。
在本发明的另一些实施方式中,也提供了上述氯地孕酮自微乳组合物的制备方法,包含如下步骤:a.按照比例称取主药氯地孕酮、油相油酸乙酯、表面活性剂吐温-80、助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400;b.采用磁力搅拌器对上述称取的各组分进行温和搅拌,直至形成稳定均一的体系,即得氯地孕酮自微乳组合物。
实施例1氯地孕酮自微乳组合物的处方前研究
1.氯地孕酮在各辅料中平衡溶解度的测定
取油相、表面活性剂及助表面活性剂各2ml至10ml具塞试管中,分别加入过量氯地孕酮原料药(约50mg),涡旋混匀后置37℃恒温水浴振荡器中振摇72h(110rpm)使达溶解平衡,取1ml至1.5ml EP管中,离心(15000rpm,10min),上清液用异丙醇稀释后HPLC进样分析,测定氯地孕酮在各油相、表面活性剂及助表面活性剂中的平衡溶解度,测定结果见表1。结果表明,不同辅料对氯地孕酮的溶解能力各异,各油相对氯地孕酮的溶解秩序依次为:Labrafac Lipophile WL 1349>油酸>油酸乙酯;各表面活性剂对氯地孕酮的溶解秩序依次为:Labrasol>LABRAFIL M 2125CS(Labrafil M 1944CS)>吐温-80;各助表面活性剂对氯地孕酮的溶解秩序依次为:二乙二醇单乙基醚>聚乙二醇400>丙二醇。值得一提的是,在所有辅料中,二乙二醇单乙基醚对氯地孕酮的溶解能力最大,是潜在有前景的助表面活性剂。平衡溶解度测定结果对氯地孕酮自微乳组合物处方组成的筛选提供了有益参考。
表1氯地孕酮在各辅料中平衡溶解度的测定结果(n=3)
2.氯地孕酮自微乳组合物的处方研究
自乳化效率评价
根据分散乳化所需时间和所形成自微乳的状态,自乳化效率评价分为A、B、C、D、E五个等级:
A、迅速分散乳化(时间≤1min),形成澄清或淡蓝色微乳(乳滴粒径≤50nm);
B、迅速分散乳化(时间≤1min),形成蓝白色微乳(乳滴粒径介于50nm-100nm);
C、分散乳化稍慢(时间≤2min),形成亮白色奶状乳剂(乳滴粒径>l00nm);
D、分散乳化较慢(时间>2min),液体呈暗灰白色,外观略带油状;
E、分散乳化困难,无法形成均一体系,一直有油滴存在。
2.1油相与表面活性剂的筛选
筛选方法:
(1)按照表2所示,将各油相和表面活性剂分别以2:3(质量比)混合,加水10ml,振摇,观察自乳化效率。
(2)同时于紫外波长550nm下检测其吸光度,计算透光率:
A(吸光度)=-lgT(透光率)。
各油相与表面活性剂形成的自乳化效率评价结果、吸光度与透光率值见表2。
表2辅料自乳化效率评价
油相与表面活性剂的筛选应基于自乳化效率与透光率值的综合评价结果。由表2数据可知,油酸乙酯与吐温-80的处方组成自乳化效率最佳(A级),且该乳化体系最稳定,明显优于其他辅料所形成的乳化体系,因此确定油酸乙酯作为油相,吐温-80作为表面活性剂。
2.2助表面活性剂的筛选
根据平衡溶解度结果,氯地孕酮在二乙二醇单乙基醚中溶解度最大,其次为聚乙二醇400和丙二醇,故选择这三种助表面活性剂进行进一步的筛选优化。将吐温-80分别与二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400和丙二醇按质量比1:1混匀,作为混合乳化剂;再与油酸乙酯分别以1:9,2:8,3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,9:1的比例混匀。在37℃磁力搅拌条件下逐滴加蒸馏水来滴定上述混合液,记录混合液由澄清变混浊、由混浊变澄清和形成黏度较大区域的临界点(即水的用量),当滴加1滴后,混合液状态5min内保持不变,即视为达到平衡,计算各组分在临界点的质量百分数。用origin 9.0软件绘制伪三元相图,确定乳化区域。
助表面活性剂的筛选结果见表4所示。
表4助表面活性剂筛选结果
助表面活性剂的筛选过程中,16号样品瓶显示淡蓝色乳光,具有较好的自乳化效果。
分别对二乙二醇单乙基醚,聚乙二醇400和丙二醇形成的乳化区域进行了伪三元相图的绘制,灰色部分为成乳区域,分别如附图1a、1b、1c所示。
以上试验结果表明,聚乙二醇400作为助表面活性剂的乳化区域最大,与油相和表面活性剂比例为3:7时,所形成的自微乳状态最好,但是聚乙二醇400并不具有特别良好的溶解氯地孕酮的能力,因此我们考虑在聚乙二醇400中加入可较好溶解氯地孕酮的二乙二醇单乙基醚共同作为助表面活性剂,优选其用量较小的配比,最终确定最优处方为:油相油酸乙酯:32%;表面活性剂吐温-80:40%;助表面活性剂二乙二醇单乙基醚+聚乙二醇400:28%(3:4)。
实施例2自微乳组合物的制备
实施例2.1
精密称取100mg氯地孕酮原料药,加入6g二乙二醇单乙基醚溶解药物,然后在磁力搅拌作用下依次加入8g聚乙二醇400、20g吐温-80与16g油酸乙酯,待形成透明均一的自微乳组合物后,将其平均分为50份,每份相当于含主药氯地孕酮2mg,亦即相当于单剂量原研药所含氯地孕酮的量。
实施例2.2
精密称取100mg氯地孕酮原料药,加入3g二乙二醇单乙基醚溶解药物,然后在磁力搅拌作用下依次加入5g聚乙二醇400、9.5g吐温-80与7.5g油酸乙酯,待形成透明均一的自微乳组合物后,将其平均分为50份,每份相当于含主药氯地孕酮2mg,亦即相当于单剂量原研药所含氯地孕酮的量。
本实施例2.1所制得的自微乳组合物的电镜图(20倍焦距)见附图2所示,由图2可知:视野中所示该自微乳组合物的形态大小较为均一。
粒径分布图(38.92nm)见附图3所示,由图3可知:该自微乳组合物的粒径分布较窄,粒径大小符合自微乳制剂要求。
Zeta电位图(-3.18mv)见附图4所示,由图4可知:该自微乳组合物的电学性质和物理稳定性良好。
此外,对实施例2.2制备的自微乳组合物也按照与实施例2.1制备的自微乳组合物进行了同样的电镜观察、粒径分布测定和Zeta电位测定,结果显示,实施例2.2的自微乳组合物与实施例2.1的自微乳组合物性质相似,即形态大小均一,粒径分布较窄,符合自微乳制剂的粒径要求,电学性质和物理稳定性良好。
实施例3体外释放测定
按照2015版《中国药典》体外释放浆法规定,在37℃,900ml释放介质,50rpm条件下,分别对自微乳组合物(实施例2.1制备)和原研药在四种不同释放介质中的体外释放情况进行测定。原研药在各释放介质中的体外释放曲线如附图5-8所示,自微乳组合物在相同条件下体外释放曲线如附图5-8所示,图中,CMA-SMEDDS表示本发明实施例2.1制备的氯地孕酮自微乳组合物。
由体外释放实验可知,自微乳组合物在四种不同条件下的释放速率明显优于原研药其在5min左右即可达90%以上释放,而原研药15min左右才达到近完全释放。
按照相同的方法,对实施例2.2制备的氯地孕酮自微乳组合物也进行了同样的体外释放实验,同样显示5min左右在不同条件下达到90%以上释放。
实施例4大鼠体内药代动力学研究
16只SD雌性大鼠,随机分成两组,每组8只,给药前禁食12h,按氯地孕酮7mg/kg剂量分别灌服自微乳组合物(实施例2.1制备)和市售片制备的溶液剂,分别于给药后0,0.5,1,2,4,6,8,12,24h于眼眶静脉丛采血0.5ml,置肝素化管中,4℃,4000r·min-1离心10min,取上清液采用LC-MS-MS测定氯地孕酮的含量。采用DAS软件进行药代动力学参数分析,分析结果如表5所示。
自微乳组合物与原研药在大鼠体内24h的药时曲线如附图9所示。
表5药代动力学参数分析
表5数据和图9表明,自微乳组合物的相对生物利用度F=198.57%,是原研药的近两倍,给药后0.5h,自微乳组合物与原研药体内血药浓度几乎接近;1h时,自微乳组合物血药浓度达到原研药的近1.5倍;2h时,Cmax分别达到了49.54±10.97μg·L-1、21.97±8.66μg·L-1,自微乳组合物血药浓度约是原研药的2.3倍。随后的24h内,血药浓度均维持在原研药的1.5倍左右,24h基本释放完全。考虑到自微乳组合物与原研药相比可以极大的提高氯地孕酮口服生物利用度,因此该剂型在临床使用中可潜在降低给药剂量,从而达到降低副作用,提高用药者使用依从性等作用。
Claims (8)
1.一种氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,包含主药氯地孕酮和辅料;所述辅料以质量百分含量计包含:
28~36%的油相油酸乙酯、
35~45%的表面活性剂吐温-80、以及
24~32%的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。
2.根据权利要求1所述的氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,
所述辅料以质量百分含量计包含:
30~34%的油相油酸乙酯、
38~42%的表面活性剂吐温-80、以及
26~30%的助表面活性剂二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400。
3.根据权利要求1或2所述的氯地孕酮自微乳组合物,所述二乙二醇单乙基醚和聚乙二醇400的质量比为1:2~1:1。
4.根据权利要求1所述的氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,所述主药和辅料的质量比为1:499~1:249。
5.根据权利要求1所述的氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,所述辅料以质量百分含量计包含:32%的油酸乙酯、40%的吐温-80、12%的二乙二醇单乙基醚与16%的聚乙二醇400。
6.根据权利要求1或2所述的氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,所述氯地孕酮为醋酸氯地孕酮。
7.根据权利要求1或2所述的氯地孕酮自微乳组合物,其特征在于,所述主药和辅料的质量比为1:499。
8.制备权利要求1至7中任一项所述的氯地孕酮自微乳组合物的方法,其特征在于,包含如下步骤:
(a)按照比例称取主药氯地孕酮、油相油酸乙酯、表面活性剂吐温-80及助表面活性剂二乙二醇单乙基醚与聚乙二醇400;
(b)采用磁力搅拌器对上述称取的各组分进行温和搅拌,直至形成稳定均一的体系,即得氯地孕酮自微乳组合物。
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CN105535979A (zh) * | 2015-11-22 | 2016-05-04 | 李素华 | 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 |
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2018
- 2018-05-28 CN CN201810525492.4A patent/CN108379226B/zh active Active
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CN108379226B (zh) | 2019-11-29 |
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