CN110167532A - 可注射的悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及无菌悬浮液，其是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含酰基甘油混合物、胆固醇和结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮颗粒；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。

Description

可注射的悬浮液
技术领域
本发明涉及无菌悬浮液，所述无菌悬浮液是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒、酰基甘油混合物和胆固醇；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。
背景技术
3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAA受体活性的调节物，被指出用于治疗多种CNS失调症，包括性/压力甾族化合物诱发的病症(W099/45931)。3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是化学上稳定的并且在大多数治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。此外，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮被快速代谢，因此非常希望提供具有较慢的或延长的释放曲线的施用。已通过使用具有羟丙基β-环糊精的制剂将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮施用给猴子(Grant等，JPET 326：354-362，2008)。此外，WO2011/087441中公开了包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。此外，已发表了用3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的探索性临床研究(EudraCT No.2012-004081-18)。
通过化合物在载剂(所述化合物在其中具有一定程度的溶解度)中的悬浮液可以获得较慢的释放曲线。这种含有结晶颗粒的悬浮液用于注射的缺点和障碍是结晶颗粒会生长[(Ostwald ripening,IUPAC,化学术语汇编(Compendium of Chemical Terminology)，第2版("Gold Book")(1997)]，因此物理上不稳定，并且或多或少不可能通过临床上合适的针头注射，因为这样的颗粒会堵塞针头。
对于自我施用的医药产品而言，最重要的是提供方便且适合于患者的产品而无需任何精细的特殊技术。此外，医药产品必须是无菌且稳定的，以便在长时间保存后也能提供有用且安全的产品。
发明内容
作为本发明的目的，非常希望提供一种悬浮液，其包含足够含量(例如至少10mg/mL)的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，其通过25G针或更细的针是可注射的，并且是稳定的，其中所述甾族化合物可以以足够的方式发挥其治疗效果。此外，非常希望悬浮液保持稳定，以便在长时间保存后也能提供有用的悬浮液。
此外，作为本发明的目的，非常希望提供一种无菌的并因此适用于人胃肠外使用的悬浮液。
WO2011/087441中提供的所提出的技术制剂提供以下缺点：其中描述的制造悬浮液的方法未针对通过有用的针(例如25G针或更细的针)(实施例78)注射而优化或未作为药物注射产品来优化，因为悬浮液必须搅拌几天(实施例77)。根据工业标准和良好生产规范，作为生成人用无菌胃肠外产品的无菌工艺，搅拌几天是不可接受的。用于注射的药学产品应通过高压灭菌、离子化辐射灭菌，或者如在本发明的情况下，当这些都不可能时，产品组分应首先在无菌条件下灭菌并混合(EMA“对药品、活性物质、赋形剂和主容器的灭菌指南”(Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active substance,excipient and primary container)(EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015”)。
因此，重要的是医药产品中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在制造时具有适当的物理和无菌性质，并在足够的时间(例如12个月，或者更长时间)内保持物理上稳定的。此外，悬浮液应该是通过25G针或更细的针可注射的。
本发明令人惊讶地通过如下方式解决了当3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮结晶成颗粒时大的多形状块的问题以及晶体随时间生长的问题，本发明通过在制造这种颗粒时省略微粒化步骤并从而提供无菌的、药学的、物理上稳定的和可注射的悬浮液，该悬浮液在医药产品的所需保质期内是通过25G针或更细的针可注射的，包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒、酰基甘油混合物和胆固醇。
在详细描述本发明之前，应理解的是，本文采用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求及其等同物限制。
附图说明
图1a提供了在包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的本发明的悬浮液中的结晶颗粒的光学显微镜照片，其中所述颗粒已经过栅网(grated)和筛分(拆块)。图1b提供了尺寸标度，其中一个分度是10μm。两张照片(1a和1b)都以相同的放大率拍摄。进一步的细节在实施例7中列出。
具体实施方式
应注意，如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”也包括复数的所指对象，除非上下文另有明确说明。
术语“悬浮液”旨在表示固体物质在连续相中的分散体，其在室温下是液体。
术语“药学的”在本发明的悬浮液的情况下旨在表示，悬浮液是可用于治疗所意指的疾病的形式。这尤其包括悬浮液必须满足安全的医疗要求，并且对于胃肠外使用的产品，这意味着产品必须是无菌的并且如果不可能进行最终灭菌则在严格的无菌条件下制造。
术语“可注射的”在本文中旨在表示药物产品，即在悬浮液中的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，其能够使用针来分配并且不在针中引起任何堵塞并且可以通过针递送或多或少的整个预期剂量。
术语“结晶的”旨在表示通过非共价相互作用保持在一起的高度有序的分子阵列。结晶度水平或程度至少为60％或更高，其中100％表示所有材料都是结晶的。结晶度的定量可以通过X射线粉末衍射法或水蒸汽吸附测量法测量，如Saleki-Gerhardt A等人，Int JPharm.1994；101:237-247所述。
术语“无菌(aseptic)”旨在表示将导致无菌产品的工艺的条件。
术语“无菌的(sterile)”旨在表示根据欧洲药典(例如，欧洲药典2.6.1)和其他地区的相应区域药典(例如美国药典，USP)的特定测试，本发明的悬浮液表明没有细菌或真菌生长或不含细菌内毒素。
术语“非微粒化的”在本文中旨在表示结晶材料未暴露于任何微粒化或纳米化研磨。根据本发明的过栅网和筛分步骤不应视为微粒化步骤。
在“结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒”的上下文中，术语“颗粒”旨在表示3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的离散晶体。
短语“过栅网和筛分(grating and sieving)”是为了破碎聚集颗粒的块(3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的结晶颗粒的聚集体)的拆块程序。例如，过栅网可以通过使3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒通过装配有栅网孔筛的Quadro Comil研磨单元来进行。筛分可以例如(在过栅网之后)通过使经过栅网的颗粒穿过装配有圆形筛孔筛的Quadro Comil研磨单元来进行。
术语“块”在本发明的上下文中旨在表示3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的结晶颗粒的聚集体，通常通过弱静电力保持在一起。
术语“预填充注射器”旨在表示医用注射器，其可以与针或预先配备有针的注射器组装，其可以将预先填充有一个或多个剂量的最终药学组合物(例如本发明的悬浮液)递送给患者。
术语“针”在用于药物施用的本上下文中旨在表示针，并且包括25G直径的标准针或更细的针，例如26G、27G、28G、29G或30G直径。G代表口径，是用于定义针的内径和外径的度量。为了举例说明，常规的25G针具有约0.260mm的标称内径。
术语“酰基甘油”和“酰基甘油混合物”旨在包括酯化成甘油的脂肪酸的所有类型和组合。酰基甘油混合物可以例如由单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油的各种混合物组成。酰基甘油混合物的一个实例由中链酰基甘油表示。
中链酰基甘油的实例是中链甘油三酯(MCT)。MCT通常代表饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物，饱和脂肪酸主要包括羊脂酸(辛酸，C8H16O2)和羊蜡酸(癸酸，C10H20O2)，其中具有8个碳原子(辛酸)和10个碳原子(癸酸)的脂肪酸的总组合百分比至少为95％。中链甘油三酯可以例如在涉及脂肪酸分馏、再酯化和纯化的工艺中从椰子(Cocos nucifera)的胚乳的硬质干燥部分中提取的油获得或从棕榈(Elaeis guineensis)的干燥胚乳中提取的油获得。
酰基甘油混合物也可以由植物油代表。因此，它可以是选自由芝麻油、花生油、橄榄油和蓖麻油或其混合物组成的组中的植物油。
酰基甘油混合物还可以包含植物油和中链酰基甘油的混合物。
本发明的悬浮液可以包含本领域技术人员已知的额外的赋形剂，例如抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、调味剂或增稠剂。
“室温”表示18℃和25℃之间的温度。
在本发明的上下文中，“物理上稳定的”意指在不对所述悬浮液进行再悬浮(或最小限度的再悬浮)的情况下，在至少12个月的储存后悬浮液保持可注射的并且经由25G针或更细的针所施用的剂量接近完全回收或完全回收。
本发明的悬浮液优选地以治疗有效量用于药物用途施用给有需要的患者。通常，通过胃肠外注射提供悬浮液，例如通过皮下、肌肉内、皮内或腹膜内注射。治疗用途通常用于预防或治疗中枢神经系统的病况，例如但不限于情绪障碍。悬浮液的制剂可以根据常规药理学程序进行调整或调节，包括适合于所选择的途径的化学形式的有效药物以及在本领域中常规使用和技术人员熟知的合适的佐剂、载体、稀释剂和载剂。
在本发明的一个方面，提供了无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，其是通过25G针或或更细的针可注射的，其包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒和酰基甘油混合物。
在本发明的一个方面，提供了无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，其是通过25G针或更细的针可注射的，其包含以下组分：
-无菌的、结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；
-酰基甘油混合物；和
-胆固醇；
其中所述悬浮液通过在无菌条件下在24小时或更少的时间内混合所述组分来制备。
在无菌条件下混合可以进行24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12个小时或者甚至更短的时间，例如6个小时或更少的时间。
在该方面的一个实施方式中，所述悬浮液用于临床的人胃肠外使用。
在该方面的一个实施方式中，所述针是27G针或更细的针。
在该方面的一个实施方式中，所述3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度是10mg/mL或更高，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/mL或更高。
在该方面的一个实施方式中，所述3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度是25mg/mL或更高，例如30、35、40、45、50、55、60、65、70或75mg/mL或更高。
在该方面的一个实施方式中，在不重新悬浮所述悬浮液的情况下，所述悬浮液是可注射的，并且剂量接近完全回收。
短语“不重新悬浮所述悬浮液”包括悬浮液在最小限度的重新悬浮或甚至不对悬浮液进行重新悬浮的情况下是可注射的，并且剂量完全回收或者接近完全回收。
在该方面的一个实施方式中，所述结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮表示非微粒化的结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。
在该方面的一个实施方式中，所述结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒在储存期间保持稳定而不大量聚集。
在该方面的一个实施方式中，所述悬浮液保持可注射的，而无需小心地对悬浮液进行重新悬浮并且剂量完全或接近完全回收。优选地，悬浮液在储存至少12个月后在不重新悬浮所述悬浮液的情况下保持可注射的，并且剂量接近完全回收。优选地，悬浮液在储存超过12个月后，例如在18、24、30或36个月或更长时间后，保持可注射的。
在该方面的一个实施方式中，所述悬浮液在储存至少12个月后，在不重新悬浮所述悬浮液的情况下保持可注射的，并且剂量完全回收或者接近完全回收。
在该方面的一个实施方式中，所述胆固醇的量通常为0.1％-5％，例如0.1％-2.5％、0.5％-2％、0.5％-1.5％或约1％。
在该方面的一个实施方式中，所述酰基甘油混合物由中链酰基甘油表示。优选地，所述中链酰基甘油是中链甘油三酯(MCT)。
在该方面的一个实施方式中，所述酰基甘油混合物由芝麻油表示。
在该方面的一个实施方式中，所述酰基甘油混合物表示芝麻油与中链酰基甘油的混合物。
在该方面的一个实施方式中，提供了悬浮液，其中组分：
-无菌的、结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；
-酰基甘油混合物；和
-胆固醇；
在无菌条件下混合并在可接受的时间内制备以产生无菌悬浮液。优选地，所述组分在无菌条件下在24小时或更短时间内混合，以产生用于人胃肠外使用的根据临床标准无菌的悬浮液。
在无菌条件下混合可以进行24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12个小时或者甚至更短的时间，例如6小时或更少。
在该方面的一个实施方式中，提供了装配有27G针或更细的针的预填充注射器，其包含根据本发明的可注射的悬浮液。
在本发明的一个方面，提供了用于临床的人胃肠外使用的根据本发明的可注射的悬浮液。
根据本发明的悬浮液可以如下地制造：
将适当的量的结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒(优选地如本公开中所描述地制造的)分配到低密度聚乙烯(LDPE)袋中并密封，并通过γ辐射对袋进行灭菌；
将酰基甘油混合物(优选MCT)与胆固醇混合并搅拌，直到胆固醇完全溶解于油中；
通过两个0.22μm过滤器过滤MCT/胆固醇混合物，并使适量的该无菌的过滤的MCT/胆固醇无菌地进入在洁净室中的无菌不锈钢混合容器中；
使LDPE袋适应于所述容器，并且将经γ-辐射的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒无菌地加入所述容器中。然后将经γ-辐射的结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒与MCT/胆固醇用搅拌器混合，以有效润湿粉末并有效混合；持续长达24小时或更短时间；在温和搅拌下，将悬浮液无菌地填充到无菌注射器筒(预填充注射器)中，然后插入柱塞(塞子)。
在本发明的一个方面，提供了制造无菌悬浮液的方法，所述无菌悬浮液是通过25G针或更细的针可注射的，包含：结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；酰基甘油混合物；和胆固醇；其中
-通过γ辐射将结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒灭菌；
-将酰基甘油混合物(优选MCT)与胆固醇混合并搅拌，直到胆固醇完全溶解于酰基甘油混合物中；
-将酰基甘油混合物/胆固醇混合物进行过滤并无菌地进入无菌容器中，并且加入所述经灭菌的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒并混合24小时或更少的时间；并且
-将所获得的悬浮液无菌地填充到无菌注射器筒中。
所述结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的灭菌可以通过将颗粒分配到低密度聚乙烯袋中然后通过γ辐射灭菌来进行。
所述无菌容器可以是无菌不锈钢混合容器。
经过滤的酰基甘油混合物/胆固醇混合物和所述经灭菌的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的混合进行24小时或更少的时间，例如23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12小时或甚至更短的时间，例如6小时内或更少。
结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒优选地通过如本公开中所描述的省略任何微粒化步骤的方法来制造。
在本发明的一个方面，提供了制造结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的方法，其包括：
(i)在至少45℃的温度下，将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮溶解于水含量为至少0.1％(体积/体积)的有机溶剂溶液中；
(ii)将步骤(i)的溶液添加到保持在10℃或更低温度下的液体烷烃中，并且搅拌所述溶液混合物以获得结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的沉淀；随后；
(iii)过滤并干燥步骤(ii)中获得的沉淀的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮；
其中省略对所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的任何微粒化步骤。
在该方面的一个实施方式中，所述有机溶剂溶液是四氢呋喃溶液。
在该方面的一个实施方式中，所述方法包括额外的步骤：将步骤(iii)中获得的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒过栅网和筛分。进行该步骤可以使所述颗粒的块的形成最小化。
在该方面的一个实施方式中，所述四氢呋喃溶液具有0.5％至1.5％(体积/体积)的水含量。
在该方面的一个实施方式中，具有水含量的所述四氢呋喃溶液保持在约50℃的温度。
在该方面的一个实施方式中，所述液体烷烃保持在-10℃至-20℃的温度。
在该方面的一个实施方式中，所述液体烷烃是液态庚烷。
在该方面的一个实施方式中，提供了结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒，其可通过该方面的方法获得。
在本发明的一个方面，提供了无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，其是通过25G针或更细的针可注射的，其包含以下组分：
-无菌的、结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；
-酰基甘油混合物；和
-胆固醇；
其中所述悬浮液是通过在无菌条件下在24小时内或更少的时间内混合所述组分来制备的；并且
其中所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒根据上文中所述的方法方面制造。
在本发明的一个方面，提供了装配有27G针的预填充注射器，其包含根据本发明的悬浮液，所述悬浮液包含通过根据本发明的方法能够获得的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒。
在本发明的一个方面，提供了根据本发明的悬浮液，其用于治疗。
现将通过许多说明性的非限制性实施例描述本发明。
实施例1
测试包含根据本发明的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液的可注射性和稳定性。
通过使悬浮液穿过装配有G25、G27或G30针的注射器，来评估具有根据实施例6通过大规模搅拌(1.9L MCT)来制备并且包含如实施例8中所描述的制备的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的组合物的悬浮液的可注射性和稳定性。每次观察到阻塞时，将针更换为新针，并记录评估的悬浮液的阻塞数/总克数(s/g)。通常使用手动压力来排出悬浮液。注射器：Luer-Lock塑料注射器，3mL(National Scientific Company，美国田纳西州洛克伍德)。首先将悬浮液直接吸入注射器或使用18G x 2”针(比利时Terumo)。测试的针是G25x 5/8、G27x 1/2和G30x1/2(Henke Sass Wolf，德国图特林根)。制造后，可注射性如下表1所示。在不同的储存条件下储存12个月后的可注射性描述于下表2中。
表1.在40mg/mL强度下的悬浮液的可注射性
不同的针的停止数/克悬浮液(s/g)。每种条件下测试的悬浮液的总量为3g。
使用以较小规模制备(在过栅网和筛分后根据实施例7)的类似的悬浮液也获得良好的可注射性，在具有2.8g悬浮液的G27针中显示零(0)次停止。
表2.在不同条件下40mg/mL悬浮液储存12个月后的可注射性。不同的针的停止数/克悬浮液(s/g)。每种条件下测试的悬浮液的量为3g。
环境条件表示不受控制的室温。在循环条件下，温度每24小时从冷却温度(约+2℃)循环至环境温度(约+20℃)一次。冷却条件为+2至+8℃。
表1和2中的结果表明，包含结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的本发明的悬浮液在不同的储存条件下储存12个月后也是稳定的并且是在至少G27针中可注射的。
实施例2
包含结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液(A)和WO2011/087441中所述的包含微粒化的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的对比悬浮液(B)的可注射性的比较试验。
将根据本发明的悬浮液(A)的可注射性与具有相同配混方法和组成(在添加并溶解的1％胆固醇的无菌的经过滤的MCT中的40mg/mL的经辐射的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，无菌地以1.9L规模生产)但在悬浮液制备之前结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮已被微粒化以达到与A中相应的初级粒度的悬浮液(B)的注射性进行比较。悬浮液B表示如在WO2011/087441的实施例78中所呈现的悬浮液。在探索性临床研究中使用类似的悬浮液(EudraCTNo.2012-004081-18)，然而，使用了较大直径的针来避免注射针的堵塞。
根据本发明的悬浮液(A)基于3-β-羟基-5α-孕烷-20-酮，用与实施例7中描述的方法类似的方法制备，但没有随后的拆块(过栅网和筛分)步骤。结晶材料具有约8μm的粉末的体积分布的平均粒度(D50)。这是通过使用常规方法在Malvern Mastersizer 3000上的含水系统中的光衍射测定的。使用弗劳恩霍夫(Fraunhofer)计算模型用于评估。
对于对比悬浮液制剂(B)，使用美光科技有限公司(Micron Technologies Ltd.)(英国达特福德)的流体能喷射研磨机将常规结晶并因此呈具有高达0.5×0.5mm尺寸的大的片状晶体的白色粉末形式的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(如实施例9中所述制备)在氮气下微粒化。如上所述测定微粒化粉末的体积分布中的平均粒度(D50)为7-8μm。
对比悬浮液B的可注射性被如实施例1中所述地测试，并提供了在25G针中1次停止/克测试悬浮液，并且在27G针中12次停止/克测试悬浮液(参见表3)。根据下表3，对上文所述的由非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮制备的悬浮液A的可注射性得到显著改善，即使没有通过过栅网和筛分进一步优化结晶材料。
表3.与相应的微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液(B)相比，非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的40mg/mL悬浮液(A)的可注射性。
对于不同的针的注射停止的次数/克悬浮液(s/g)。对于每种条件，测试悬浮液的量为2-3g，除了在G27中对B仅采用0.9g外。
结果显示，如WO2011/087441中所述的微粒化的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，尽管具有小粒径，但提供了不可操作用于注射的悬浮液，而采用制造具有优化的颗粒性质的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(并且其可能进一步过栅网和筛分)的方法且不引入微粒化时，令人惊讶地提供了可注射性显著改善和可操作的悬浮液。
实施例3
在预填充注射器中的包含以40mg/mL的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液的稳定性和可注射性
将通过在较大规模(1.9L MCT)上搅拌生产的包含以与实施例8中所述的方法相似的方法制备的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的根据实施例6的悬浮液填充到装配有27G针的注射器中并用塞子(Hypack SCF Becton&Dickinson and Company)塞住。填充重量为0.5g，悬浮液密度为约0.95g/mL。
注射器分别在5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下水平地储存长达12个月。当注射器通过27G针排空时，回收的活性物质的总量通过气相色谱法在每个处理日期和储存条件下在5个注射器上测量为mg活性化合物每个注射器。注射器直接从储存中取出，在排出和分析之前不重新悬浮、混合或摇动。结果在表4中提供。当注射器在类似条件下以类似的量垂直地储存时，获得了类似的结果。
表4.在不同的条件下从配备27G针的预先填充(平均值10)有根据实施例1的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液且储存长达27个月的注射器的回收剂量。在喷射之前悬浮液不重新悬浮。
*回收剂量以mg计并表示为填充量的百分数
因此，即使在注射器中的悬浮液在储存12个月后(在5℃、25℃和40℃下)和在25℃下储存36个月后，也可以通过27G针以良好的精度喷射预期的剂量，而在使用前不需要付出重新悬浮悬浮液的努力。因此，令人惊讶的是，即使在储存12个月后，悬浮液中也没有出现可能影响可注射性的明显的粒径变化(或其它变化)。完全重新悬浮的注射器也给出了类似的回收结果。结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的初级粒径在储存期间保持不变。
实施例4
在不同的强度下包含结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液的可注射性的试验
分别制备在MCT中的浓度为10、25、40、75、150、200和300mg/mL的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液。将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(如实施例8中所述制备)称重到15mL小瓶中，所述小瓶提供有磁力搅拌棒，并且添加具有1％添加并溶解的胆固醇的MCT油。将悬浮液在1000rpm下搅拌1小时。所有悬浮液都是流体，但300mg/mL悬浮液非常粘稠。对于10mg/mL、75mg/mL和200mg/mL悬浮液，在27G针中测试悬浮液的可注射性，并且当测试2.6至3g悬浮液时，对于任何悬浮液均出现零(0)次停止。
实施例5
在预填充注射器中的包含在含有或不含1％胆固醇的芝麻油或MCT或其混合物的油相中的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液的可注射性的试验
向5个60mL玻璃管中称取500+/-1mg如实施例8所述制备的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。向管中加入含有或不含1％的添加并溶解的胆固醇的芝麻油，或者加入含有或不含1％添加并溶解的胆固醇的MCT，或含有1％添加并溶解的胆固醇的20％(w/w)芝麻油和80％(w/w)MCT的混合物。在加入油之后，立即将所有管短暂摇动以制备粗劣悬浮液。随后将它们在顶部以50rpm旋转23小时以产生精细悬浮液。将悬浮液填充(约0.4mL)在装配有27G针的预填充注射器中，并用塞子(Hypack SCF Becton&Dickinson and Company)塞住。在以针向下的状态环境储存(非受控室温)静置7周后，对于每个悬浮液，在一个注射器中的所有悬浮液都可以容易地完全排出，而不发生停止或在针中的任何阻塞。
实施例6
制备包含结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的可注射的悬浮液的方法
将2446.1mg根据实施例8制备的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮悬浮在在具有直的、长的磁力搅拌棒的100mL烧瓶中的58.09g的含有1％添加并溶解的胆固醇的MCT(Captex 355EP/NF,ABITEC corp,Janesville,WI,USA)(提供约40mg/mL的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮浓度)，并在800rpm下搅拌，产生明显的涡旋。30分钟后，悬浮液显著均匀。3小时后，烧瓶底部没有可见的颗粒，平均粒径(D50)约为7.6μm。
当将制备悬浮液的方法进一步扩大到1.9L的生产规模时，获得了类似的结果(D50＝7.7μm)。
在Malvern Mastersizer 3000上使用常规方法通过光衍射测定粒径分布。将悬浮液样品加入循环硅油中。使用Fraunhofer计算模型用于评估。如ISO指南13320-1中所述，D50表示体积分布的各个百分位数中的粒径(μm)。
实施例7
用于制造经过栅网和筛分的具有优化的颗粒性质的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的方法
将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(307g)的THF溶液(5.2L,17mL/g的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮)加入到标称5L反应器，夹套温度设定为50℃，并且搅拌混合物直至获得澄清溶液。然后，将自来水(48g)添加到溶液中。因此，THF中的水含量是0.9％(体积/体积)。
在快速搅拌下，将庚烷(15.4L)加入到具有受控夹套温度的50L反应器中。当庚烷的内部温度达到-14℃时，在5分钟内加入3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的热THF溶液，导致3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮快速结晶。加完后，所得浆液的温度为-8℃。
之后，将50L反应器的夹套温度设定为5℃，并将浆料搅拌1小时48分钟。将浆料(温度5℃)在25μm筛目尺寸的尼龙滤布上过滤。过滤时间：15分钟。用两份5L的庚烷(环境温度)洗涤滤饼。首先通过在室温下抽吸空气通过滤饼5小时来干燥产物。一小时后，用金属勺将材料细分。空气干燥后，将材料在真空烘箱中进一步干燥过夜(40℃，有小的空气渗漏的真空，14小时)。产量：249.0g(81％)。
在随后的步骤中，将该材料(结晶的非微粉化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮)进一步分两步过栅网并筛分(拆块(de-lumped))：
过栅网步骤
通过将上面得到的材料(226.5g)通过装备有1.0mm栅网孔筛和方形叶轮的QuadroComil研磨单元进行过栅网。叶轮速度主要设定在1000-1600rpm，并且周期性地短暂升高至4500rpm以清理筛网。材料在40分钟内通过筛网。产量：191.3g(84％)。
筛分步骤
将来自上述过栅网步骤的材料(171.1g)通过装备有610μm圆孔筛和圆形叶轮的Quadro Comil研磨单元进行筛分。叶轮速度主要设定在1000-1400rpm。材料在25分钟内穿过筛网。产量：132.9g(78％)。通过在500μm不锈钢筛网过滤器(测试筛(Test sieve)，S/N02007758，Retsch，德国)上过滤悬浮液样品来验证拆块过程的效果。
用于验证过栅网和筛分(拆块)功效的测试悬浮液如下制备：分别在过栅网步骤之前和筛分步骤之后，向16mL试管中的160mg 3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮添加3.8g MCT。将这些悬浮液在顶部以50rpm旋转24小时。将所得悬浮液在0.5mm不锈钢过滤筛网上过滤，表明在过栅网步骤之前一些残留的团块在用于悬浮液样品的筛网上，但在筛分步骤后对于该样品则没有团块。图1a提供了本发明的测试悬浮液中的结晶颗粒的光学显微镜照片。图1b提供了尺寸标度，其中一个分度是10μm。两张照片(1a和1b)都以相同的放大率拍摄。
实施例8
用于制造被进一步过栅网和筛分的具有优化的颗粒性质的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的大规模方法
在惰性气氛下，将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(7.55kg)和THF(132L)加入800L反应器中。将混合物温热至65℃并搅拌直至获得澄清溶液。加入纯化水(1.07kg，0.8％(体积/体积)水的THF溶液)，将得到的溶液转移到新的干净的桶中(桶用温热的自来水保温，约45℃)。然后清洗反应器并将正庚烷(400L)加入反应器中。当反应器中的Ti达到-12℃时，将来自桶的THF溶液加入反应器中(充料进行17分钟)。过滤得到的浆液，用正庚烷(20L)洗涤，空气干燥48小时。产量：6.8kg(90％)。通过将材料穿过装备有1.0mm栅网孔筛和方形叶轮的Quadro Comil研磨单元并随后穿过(筛分)装备有610μm圆孔筛和圆形叶轮的Quadro Comil研磨单元来进一步过栅网并筛分(拆块)，得到5.5kg最终产物。
实施例9
采用纯化的用于制造结晶的微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的大规模方法
在惰性气氛下，将粗制的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(14.8kg)和THF(72L)加入到800L反应器中。将混合物温热至65℃并向混合物中加入正庚烷(120L)，保持Ti＝60-70℃。在该温度下搅拌混合物30分钟，然后将Tj设定为20℃并将混合物搅拌3小时。过滤浆液，将物质风干约6小时。以相同方式对产物进行重结晶两次或更多次，在第二次重结晶中使用65L THF和110L正庚烷，在第三次重结晶中使用60L THF和100L正庚烷。最后一次重结晶后，将产物在过滤器上用30L正庚烷洗涤，然后进行空气干燥。产量：7.56kg(51％)。使用美光科技有限公司(Micron Technologies Ltd.)(英国达特福德)的流体能喷射研磨机将产物在氮气下微粒化，直至获得所期望尺寸的颗粒(粉末的体积分布中的颗粒尺寸(D50)为约7-8μm)。将如本实施例中所述地制备的材料用于比较试验，例如，用于对比悬浮制剂(B)，如实施例2所述。
实施例10
包含根据本发明的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液(C)与WO2011/087441中所描述的对比悬浮液(D)的可注射性的对比试验
使用相同的配混方法和组成(10mg/mL的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，在含有1％添加并溶解的胆固醇的芝麻油中)，在使用常规的Teflon涂覆的搅拌棒的磁力搅拌器上在约500rpm下在室温下搅拌数天，来生产悬浮液C和D二者。搅拌19小时后、搅拌6天后和搅拌9天后测定悬浮液C和D的可注射性，如实施例1所述。悬浮液D代表WO2011/087441的实施例77中所示的悬浮液。
根据本发明的悬浮液(C)基于如实施例8中所述制备的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。
对于对比悬浮液制剂(D)，使用具有高达0.5x 0.5mm尺寸的大片状晶体的以白色粉末形式常规结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮(例如根据实施例9)。
对比悬浮液D的可注射性被如实施例1中所述测试，并且在搅拌19小时后提供在25G针中的48次停止/克测试悬浮液，并且在搅拌6天后提供在27G针中的3.8次停止/克测试悬浮液(参见表4)。根据下表4，与悬浮液D的结果相比，由如上所述根据本发明制备的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮制备的悬浮液C的可注射性在19小时搅拌后显著更好，在G27针中没有停止，即使在悬浮液D中3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的估计初级粒径与搅拌19小时的悬浮液C相似时，悬浮液C在搅拌6天后仍然显著更好。搅拌9天后，两种悬浮液在G27针中均没有停止。
表4.与常规结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的相应悬浮液(D)相比，非微粒化3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的10mg/mL悬浮液(C)的可注射性
每克悬浮液的注射停止次数(s/g)。每种条件下测试的悬浮液量为3g，除了对搅拌19小时的D来说仅用0.3g以外。
结果表明，当生产(搅拌)时间在可接受的范围内(19小时)时，制备常规结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的悬浮液(如WO2011/087441实施例77中所述)提供了不可操作用于注射的悬浮液。对于如WO2011/087441中所述的悬浮液，需要几天的生产时间来生产可注射性仅仅达到可接受程度的悬浮液。考虑到对胃肠外使用的药学悬浮液的无菌的绝对需求，根据目前的良好生产规范(GoodManufacturing Practice)，这种延长的生产时间被认为是不可接受的。使用根据本发明的具有优化性质的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮出乎意料地提供了一种悬浮液，其中可注射性得到显著改善并且采用对胃肠外使用的药学悬浮液的可接受的处理时间是可操作的。

Claims (22)

1.无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，所述悬浮液是通过25G针或更细的针可注射的，包含以下组分：
-无菌的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；
-酰基甘油混合物；和
-胆固醇；
其中所述悬浮液通过在无菌条件下在24小时内或更少的时间内混合所述组分来制备。
2.根据权利要求1所述的悬浮液，其中所述针是27G针或更细的针。
3.根据权利要求1或2所述的悬浮液，其中所述3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度是10mg/mL或更高浓度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的悬浮液，其中所述悬浮液在储存至少12个月后在不重新悬浮所述悬浮液的情况下保持可注射的，并且剂量完全回收或者接近完全回收。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的悬浮液，其中所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮表示非微粒化的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物由中链酰基甘油表示。
7.根据权利要求6所述的悬浮液，其中所述中链酰基甘油是中链甘油三酯(MCT)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物由芝麻油表示。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物表示芝麻油与中链酰基甘油的混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的悬浮液，其中胆固醇的量为0.1-2.5％。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的悬浮液，其用于人胃肠外使用。
12.装配有27G针或更细的针的预填充注射器，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的悬浮液。
13.制造结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的方法，包括：
(i)在至少45℃的温度下，将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮溶于水含量至少为0.1％(体积/体积)的有机溶剂溶液中；
(ii)将步骤(i)的所述溶液添加到温度保持在10℃或更低的液体烷烃中，并搅拌所述溶液混合物以获得结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的沉淀；随后
(iii)过滤并干燥步骤(ii)中获得的沉淀的所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮；其中省略所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的任何微粒化步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述有机溶剂溶液是四氢呋喃溶液。
15.根据权利要求13或14所述的方法，包括额外的步骤：将步骤(iii)中获得的所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒过栅网和筛分。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述四氢呋喃溶液具有0.5％至1.5％(体积/体积)的水含量。
17.根据权利要求16所述的方法，其中具有水含量的所述四氢呋喃溶液保持在约50℃的温度。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述液体烷烃保持在-10℃至-20℃的温度。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述液体烷烃是液体庚烷。
20.无菌的、药学的、物理上稳定的可注射的悬浮液，所述悬浮液是通过25G针或更细的针可注射的，包含以下组分：
-无菌的、结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；
-酰基甘油混合物；和
-胆固醇；
其中所述悬浮液通过在无菌条件下在24小时内或更少的时间内混合所述组分来制备；并且
其中所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒根据权利要求13至19中的任一项制造。
21.制造通过25G针或更细的针可注射的无菌悬浮液的方法，所述悬浮液包含：结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；酰基甘油混合物；和胆固醇；其中
-通过γ辐射对结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒进行灭菌；
-将所述酰基甘油混合物、优选为MCT与胆固醇混合并搅拌，直到所述胆固醇完全溶解于所述酰基甘油混合物中；
-将所述酰基甘油混合物/胆固醇混合物过滤并无菌地进入无菌容器中，添加所述灭菌的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒并混合24小时或更少的时间；并且
-将所获得的悬浮液无菌地填充到无菌注射器筒中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒根据权利要求13至19中的任一项制造。
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