CN1300219A - 表别孕烷醇酮用于治疗cns疾病 - Google Patents

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Abstract

本文公开了利用表别孕烷醇酮(3β－羟基－5α－孕烷－20－酮)来治疗甾族化合物诱导的情绪疾病和CNS疾病。此外,本文公开了利用表别孕烷醇酮在制备药物中的应用和一系列适用于用表别孕烷醇酮或包括它们的药物来治疗的症状。

Description

表别孕烷醇酮用于治疗CNS疾病
本发明涉及甾族化合物诱导的情绪疾病和中枢神经系统(CNS)疾病的治疗，尤其涉及新的用于该治疗目的的药物，
背景技术
已对孕酮代谢物孕烷醇酮进行了各种研究，所进行的研究至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。在本领域中，名称稍有差异，但通常认为孕烷醇酮包括下列化合物：别孕烷醇酮、孕烷醇酮、表别孕烷醇酮和表孕烷醇酮(表1)。
表1：孕烷醇酮的名称
IUPAC-名称                     通用名称
3α-OH-5α-孕烷-20-酮          别孕烷醇酮
3α-OH-5β-孕烷-20-酮          孕烷醇酮
3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮    别四氢脱氧皮质酮
3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮    四氢脱氧皮质酮
3β-OH-5α-孕烷-20-酮          表别孕烷醇酮
3β-OH-5β-孕烷-20-酮          表孕烷醇酮
别孕烷醇酮或3α-羟基-5α-孕烷-20-酮是重要的GABA-A{γ-氨基丁酸(A)}受体增强剂。它在GABA-A受体的α-和/或β-部位具有特定结合部位。它通过增强GABA对GABA-A受体的打开频率和打开持续时间的影响而发挥作用。它具有与苯并二氮杂和巴比妥酸盐类似的作用，但具有与这些化合物不同的结合部位。该作用是GABA-A受体特异性的并且可被GABA-拮抗剂木防己苦毒素阻断。别孕烷醇酮具有CNS-抑制作用并且可能在高药理剂量下诱导麻醉。它可用作抗癫痫物质、安眠药丸和具有抗偏头痛作用。在哺乳动物实验中，它也显示具有抗焦虑作用。所有这些作用都是在高浓度和在高剂量下发生的。
3α-羟基-5β-孕烷-20-酮(孕烷醇酮)，3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮(别四氢脱氧皮质酮)和3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮(四氢脱氧皮质酮)具有上述甾族化合物类似的作用但它们是低效的。它们具有略不同的药物遗传学特性，这提示甾族化合物在GABA-A受体上可能具有2个结合部位。
3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(表别孕烷醇酮)。该孕酮代谢物是本发明所涉及的甾族化合物，并在下文中详细描述。
3β-羟基-5β-孕烷-20-酮(表孕烷醇酮)。该甾族化合物似乎不具有作为上述镇静性甾族化合物阻断剂或拮抗剂的作用。本发明者也测试了3β-羟基-孕烯醇酮，它是在第4和第5个碳原子之间具有双键并且没有5-还原作用的甾族化合物。该甾族化合物没有作为激动剂或阻断剂或拮抗剂的作用。显而易见地，尽管它们的结构类似，但在哺乳动物神经化学环境中，如果有的话，孕烷醇酮具有高度不同的作用方式。
甾族化合物诱导的情绪疾病在妇女中是常见的问题并且尤其是在月经周期的黄体期。与此相关联地，某些口服避孕药显示出具有对CNS的负影响，如情绪疾病。此外认为，很多其它CNS疾病是甾族化合物诱导产生的。最后，开发甾族化合物麻醉剂要求具有有效的抗麻醉剂作用。
现有技术
Prince和Simmons(神经药理学，vol.32,no.1,pp.59-63,1993)使用了由雄性大鼠全脑的膜部分构成的模型。在小部分该全脑匀浆中，他们利用结合苯并二氮杂，3H-氟硝西泮作为甾族化合物的作用模型和改变GABA-A受体构象。已经提出利用该试验作为GABA-A受体变构调节的指示剂。在GABA-刺激下，氟硝西泮(FNZ)结合改变和氯化物流量改变之间的关系是不确定的并且不能将结合的改变看作是氯化物通过GABA-受体流量改变或GABA-A受体机能改变的证据。氯化物流量的改变是重要的效应。
如果在FNZ-结合改变和神经细胞兴奋性之间存在关系，那么中心问题是不明确的并且该结论不能从FNZ-结合的结果得到。FNZ-结合特性的改变或该结合特性没有改变并不暗示神经活性或GABA-A介导的氯化物流量改变或没有改变。
也已知GABA-A受体包含几个可通过许多方式结合的亚单位。已知某些结合缺乏甾族化合物识别部位。也已知在不同的脑区域，甾族化合物对结合引起惊厥的物质TBPS(叔丁基二环-硫代磷酸酯)的作用是不同的。此外，TBPS结合随雌性大鼠动情周期发生变化是已知的，这表明与卵巢激素产生有关的效应发生变化。这些与动情周期有关的变化在Prince和Simmons(上述)研究中所使用的雄性大鼠中不能见到。
在现有技术中没有迹象表明表别孕烷醇酮本身能够引起任何可测量的体外或体内CNS-活性改变。相反地，事实上却发现了这种改变作用。
发明概要
本发明第一次公开利用表别孕烷醇酮(3β-OH-5α-孕烷-20-酮)作为药物来治疗甾族化合物诱导的CNS疾病、情绪疾病、记忆疾病并用作抗麻醉剂和抗镇静剂，如权利要求所述。
附图简述
下面将参考附图更详细地描述本发明，其中
图1显示的是随着表别孕烷醇酮3β-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg，X-轴)剂量的增加，达到深度麻醉的“静止瞬间”阈值标准时所需要的别孕烷醇酮3α-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg，Y-轴)的剂量，和
图2显示的是随着在静脉内输液中同时给予的表别孕烷醇酮3β-OH-5α-孕烷-20-酮(mg/kg,X-轴)剂量的增加，达到深度麻醉的“静止瞬间”阈值标准时所需要的孕烷醇酮3α-OH-5β-孕烷-20-酮(mg/kg,Y-轴)的剂量。
发明描述
本发明集中于3β-OH-5α-孕烷-20-酮(表别孕烷醇酮，3β5α)。本发明者指出该甾族化合物是拮抗剂并且它能够在体内阻断3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(别孕烷醇酮，3α5α)和3α-羟基-5β-孕烷-20-酮(孕烷醇酮，3α5β)的作用。意外地发现，在体内同时用表别孕烷醇酮治疗可抑制3α-羟基-5α-孕烷-20-酮的CNS抑制作用。表别孕烷醇酮本身对GABA-A受体无作用并且根据可获得的文献已知，在体外试验和体内试验中，表别孕烷醇酮本身迄今未显示有任何作用。因此，该作用阻断并拮抗镇静剂3α-羟基-5α-孕烷-20-酮和3α-羟基-5β-孕烷-20-酮的作用。
因此可推断，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在作为甾族化合物诱导的镇静的阻断剂方面是特异性的。这是一项意外的发现，是本发明的基础。
可通过保留3β和5α结构之间的关系来制备3β-羟基-5α-孕烷-20-酮的类似物。该甾族化合物的前体药物可能是在3位上具有硫酸根基的5α-还原的甾族化合物。他们在体内容易转化为3β-羟基甾族化合物。在甾族化合物分子17位的ethanyl也将增加该甾族化合物的生物利用度。
为了能够发现是否某甾族化合物具有激动剂或拮抗剂作用或者是否它能够用作治疗物质，必须指出它能够在体内阻断由被阻断的甾族化合物诱导的一般CNS功能。
本发明者指出，3β5α抑制大鼠的3α5α和3α5β作用。也指出，与经绝后的妇女相比，在黄体期死亡的妇女脑中的3α5α含量高。在黄体期血浆中3α5α和3α5β的含量比在卵泡期高。黄体期是人类卵巢周期中出现经前期综合征消极情绪、记忆改变和某些患癫痫症妇女癫痫发作改变的重要时期。
通过FNZ-结合研究不能断定在体内会显示神经活性方面的相同的作用。Prince和Simmons在他们的文章(上述)中也没有提到。他们仅仅讨论了甾族化合物结合部位的关系和是否它们是相同的或不同的。这不是一个新的讨论并且有关甾族化合物具有几个结合部位的讨论曾经在其它早期的文章中指出。由此得到的唯一的结论和通过使用他们的实验设计和模型得到的可能的结论是甾族化合物对FNZ结合的改变不同并且与FNZ-结合具有一些相互作用。从Prince和Simmons的结果不能得到对神经活性或对临床推断有影响的结论。然而，该结果可从本发明者报道的大鼠体内研究结果中得到。
3β5α在治疗经前期综合征中可能的作用机理是抑制GABA-A受体的下调并因此保持GABA-系统的敏感性和抑制黄体期低敏感状态的发展。大鼠研究显示，在长期的孕酮治疗过程中，大鼠的GABA-A受体有改变。这将在撤掉孕酮后减少具有反弹作用的苯并二氮杂、3α5α和3α5β的敏感性。该作用与3α5α的浓度有关并且该作用可通过阻断由孕酮合成3α5α来阻断。在黄体期GABA-A机能敏感性减少的患有经前期综合征的人类身上可见到类似的情形。一种假设是，PMS-病人的GABA-A系统敏感性减少是因为由卵巢黄体产生的3α5α使得GABA-A受体下调。该下调可被3α5α的拮抗剂3β5α阻断。在此情形下，3β5α是具有下列式(Ⅰ)结构的本发明化合物：
Figure 9980602800081
其中取代基如下所述：
R1任选于-3βOH、-3βSO4和-NaO3βSO中任意一个，
R2任选于-H、-甲基、-乙基、-乙基-醚、-2β-4-吗啉基(morholinyl)、-CH3CH2O和-CH3CH2CH2O中的任意一个，
R3任选于-酮、-17βOH、-COCH3、-COCH2Cl、-CHOHCH3、-COH(CH3)2、-COCF3、-CH2COOH、-COCH2OH-17β-OH、17α-乙炔基、-COH2CO-醋酸盐(酯)、-16-烯、-COH2CO-半琥珀酸盐(酯)、-COH2CO-甲磺酸盐(酯)、-COH2CO-磷酸二钠盐、-COH2CO-三甲基醋酸盐(酯)、-COH2CO-丙酸盐(酯)和-COH2CBr中任一个，
R4任选于-αH和-βH中任一个，
R5任选于-17-OH、-乙炔基、-sulfoxyacetyl、-乙酰氧基、-亚甲基、-苯甲酸盐(酯)和-O-戊酸盐(酯)中任一个，
R6任选于-H、-酮、-OH、-甲基、-乙基、11-α-二烷基氨基、11,18-半缩醛、-O-醋酸酯(盐)和-NaO3SO中任一个，
R7任选于H、-Cl、-F、-αCH3、-βCH3和6-乙基-醚中任一个。
本发明涉及治疗和/或预防甾族化合物诱导的人类情绪疾病的方法，按照该方法，给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。例如，适宜的给药途径如下：静脉内、鼻内、经直肠、阴道内、经皮下和口服给予。尤其，鼻内给药是前途有望的选择，因为它提供放松的心情和病人自己给药的可能性。当使用缓慢释放的涂有粘性物质的药物贴剂时，经皮给药是另一种可能的给药形式，类似地适用于自行药物治疗。在所述任一给药途径中，特别关心的是组合物制剂，其中所述组合物包含适用于所选择途径的化学药品形式的有效药物和通常使用的辅助剂和赋形剂。
然而，对于很多CNS疾病的治疗和作为抗麻醉剂的应用来说，优选通过静脉内给予有效化合物。
按照本发明，适宜的静脉内给药剂量为每公斤体重0.2-20mg间隔的剂量。
此外，本发明包含治疗和/或预防人类CNS疾病的方法，按照该方法，给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(表别孕烷醇酮)。认为是甾族化合物诱导的所述疾病的实例包含下列疾病：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳。
为了解决困扰很多妇女的问题，本发明一个优选的实例是治疗和/或预防人类绝经后治疗副作用的方法，按照该方法，给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
本发明另一实例是治疗和/或预防人类口服避孕药的副作用，在该治疗中，给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。在该应用中，优选与病人所服用的口服避孕药一起给予有效组合物3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。经鼻和经皮给药也是适宜的给药途径。
此外，按照本发明，通过给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，适当地控制和终止甾族化合物引起的麻醉。静脉内给药是优选的给药途径，然而，也可以考虑其它途径。
按照本发明，通过给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，可以治疗和/或预防人类的疲劳。
通常认为，本发明第一次公开了利用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮作为治疗剂，特别是利用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮来治疗甾族化合物诱导的情绪疾病。此外，本发明包括利用3β-羟基-5a-孕烷-20-酮来治疗CNS疾病。
一个优选的实例是利用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮来治疗或预防下列任一疾病：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳。
所以，本发明包括3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗甾族化合物诱导的情绪疾病的药物中的应用，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗CNS疾病的药物中的应用，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗和预防绝经后治疗副作用的药物中的应用和3β-羟基-5a-孕烷-20-酮在生产用于治疗和预防口服避孕药副作用的药物中的应用。
总的来看，本发明包括利用3β-羟基-5α-孕烷-20-酮来生产用于治疗或预防下列任一疾病的药物：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳。
实施例
本发明以体内试验为根据，在基础研究中证实了3β5α(表别孕烷醇酮)对3α5α(别孕烷醇酮)的阻断作用。将溶解在20％环糊精中的3α5α以接近3.0mg/kg/min的i.v.输入剂量速度给予雄性Sprague-Dawley鼠。这是3α5α的最佳剂量速度。将3α5α和3β5α以50/50％的比例溶解在含环糊精的水溶液中。对照溶液仅含3α5α。按照麻醉标准，获得静止瞬间所需要的组合溶液中3α5α的量与单一3α5α比高21％，这表明在体内，在3α5α和3β5α之间存在相互作用。3α5α的组合溶液和对照溶液的作用之间没有重叠。
在优先权日后进行的另一研究中，通过体内试验测试本发明，在所述试验中，通过研究随着3β5α量的增加，诱导深度麻醉所需要的3α5α和3α5β的剂量来评定3β5α的阻断作用。利用EEG-阈方法来测定深度麻醉。该方法逐渐用于测定中枢神经系统(CNS)对镇静剂并且主要是静脉内麻醉剂的敏感性。通过连续静脉内输注，将药物输入尾静脉，同时记录脑电图(EEG)。当观察到EEG抑制的第一个脉冲出现1秒钟或更长时间，即达到深度麻醉的阈标准，“静止瞬间”(SS)时，立即停止输液并记录输液时间。SS的出现更倾向于被认为是处于深度麻醉状态，而不认为是正位反射的丧失。通过将得到SS的时间与剂量速度(mg/kg/min)相乘来计算阈剂量(mg/kg)。测定药物的阈剂量显示其相对麻醉效力。阈剂量也与CNS的兴奋性有关。可通过改变麻醉剂的阈剂量来测定CNS兴奋性的增加或减少。获得最低阈剂量的剂量速度认为是最佳剂量速度。3α5α和3α5β的最佳剂量速度和麻醉剂的阈剂量已经测定过几次并且3α5α和3α5β的最佳剂量速度都接近3.0mg/kg/min。根据大鼠的年龄和所使用的溶剂，对于3α5α来说，麻醉剂的阈剂量为6.5-8.0mg/kg，并且对于3α5β来说为9-11mg/kg。
将溶解在20％环糊精中的3α5α和3α5β以最佳剂量速度通过静脉输注给予Sprague-Dawley鼠。将3β5α溶解在20％环糊精溶剂中并以100％、123％和143％3α5α剂量(n=11)和70％、100％、123％和143％3α5β剂量(n=16)同时给予。向3α5α和3α5β输注液加入3β5α以剂量依赖方式降低3α5α和3α5β的麻醉功效。给予3β5α的剂量与获得SS标准所需要的3α5α和3α5β剂量之间的关系是有高度关联性的(图1和2)。单独的3β5α对CNS活动无作用，该结果由几组试验人员发现并在早期报道中描述。
图1显示的是随着在静脉输注液中同时给予的3β5α剂量(mg/kg,X-轴)的增加，达到SS标准时所需要的3α5α的剂量(mg/kg,Y-轴)。校正系数r=0.90；p＜0.001,df=9,回归直线3α5α=0.43×3β5α+6.9，直线的斜率不是0(p＜0.001)，即X-轴。
图2显示的是随着在静脉输注液中同时给予的3β5α剂量(mg/kg,X-轴)的增加，达到SS标准时所需要的3α5β的剂量(mg/kg,Y-轴)。可见在3β5α和3α5β的剂量之间存在明确的线性关系。校正系数r=0.78；p＜0.001,df=14,回归直线3α5β=0.46×3β5α+9.1，直线的斜率不是0(p＜0.001)，即X-轴。
尽管通过描述优选实例的方式描述了本发明并且这是目前本发明者已知的最佳方式，但应该理解，显然，对于本领域普通技术人员来说，可以进行各种变化和改进而这样并不违背本文权利要求中所阐述的本发明范围。

Claims (23)

1、治疗和/或预防甾族化合物诱导的人类情绪疾病的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
2、权利要求1的方法，其特征在于通过一种下列给药途径：静脉内、鼻内、直肠、阴道内、经皮和口服给予3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
3、权利要求1的方法，其特征在于静脉内给予3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
4、权利要求1的方法，其特征在于鼻内给予3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
5、权利要求1的方法，其特征在于以每公斤体重0.2-20mg间隔的剂量静脉内给予3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
6、治疗和/或预防人类CNS疾病的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
7、治疗和/或预防人类绝经后治疗副作用的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
8、治疗和/或预防人类口服避孕药副作用的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
9、控制和终止人类甾族化合物麻醉的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
10、治疗和预防人类疲劳的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
11、治疗和预防人类记忆障碍的方法，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
12、治疗和预防下列任一疾病的方法：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳或其组合，其特征在于给予所述病人3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。
13、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗剂。
14、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗甾族化合物诱导的情绪疾病。
15、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗CNS疾病。
16、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗和预防绝经后治疗的副作用。
17、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗和预防口服避孕药的副作用。
18、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮用于治疗或预防下列任一疾病：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳或其组合。
19、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗甾族化合物诱导的情绪疾病的药物中的应用。
20、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗CNS疾病的药物中的应用。
21、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗和预防绝经后治疗副作用的药物中的应用。
22、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗和预防口服避孕药副作用的药物中的应用。
23、3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在生产用于治疗或预防下列任一疾病的药物中的应用：癫痫、月经周期依赖性癫痫、抑郁、与抑郁有关的紧张状态、偏头痛、疲劳和与疲劳有关的紧张状态、经前期综合征、月经前的焦虑症、与月经周期有关的情绪改变、与月经周期有关的记忆改变、与记忆改变有关的紧张状态、早老性痴呆、与月经周期有关的注意力集中困难、与月经周期有关的睡眠障碍和疲劳。
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