BRPI0806598A2 - Preparação farmacêutica para a redução da endometriose - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- ÇÃO FARMACÊUTICA PARA A REDUÇÃO DA ENDOMETRIOSE".

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para reduzir a endometriose sem diminuir a densidade óssea, contendo um gestagênio com ação antiandrogênica em uma dose diária, que é no máximo duas vezes a dose supressora da ovulação, juntamente com um ou vários agentes auxiliares/veículos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tam- bém provê um preparado monofásico, que não interfere negativamente no metabolismo ósseo. Esse preparado, por essa razão, é apropriado para uma aplicação de longa duração. Todavia, o uso de gestagênios com ação anti- androgênica na dose indicada para a fabricação de um preparado farmacêu- tico visando a profilaxia e/ou tratamento da endometriose sem interferência negativa sobre o metabolismo ósseo, e portanto sem diminuição da densi- dade óssea, possibilitar manter em um nível suportável os efeitos colaterais conhecidos em composições farmacêuticas convencionais, tais como por exemplo ondas de calor, acne, alteração do perfil lipídico.

ESTADO DA TÉCNICA

A endometriose é uma doença crônica, ginecológica, que ocorre primariamente em de 5 a 20% das mulheres na idade reprodutiva. Na Iitera- tura científica, a endometriose é definida como a ocorrência de endométrio ou tecido similar ao endométrio, fora da cavidade uterina. Quadros típicos de reclamação da doença do endométrio são a dismenorréia, dispareunia e do- res ao evacuar. Pacientes que sofrem de endometriose reclamam muitas vezes de dores pélvicas. Dores abdominais, que surgem na 2a metade do ciclo, são acompanhadas de menstruação dolorosa e depois por um alívio subsequente até metade do ciclo seguinte muitas vezes levam a suspeitar de uma endometriose, porém não são raras dores permanentes. Certamen- te, cerca de 30 a 40% das pessoas que sofrem de endometriose não apre- sentam reclamações. A doença é detectada casualmente em conexão com outras medidas de diagnóstico. Em aproximadamente de 50 a 60% o diag- nóstico de "endometriose" é dado como diagnóstico acidental ao se tentar esclarecer causas de infertilidade. É conhecido com base na literatura científica e de patentes, tra- tar endometriose por meio de um medicamento Danazol, um derivado de 17a-etiniltestosterona, GnRH-agonistas, combinações de gestagênio/estro- gênio ou monopreparados de gestagênio.

A patente americana US 6,569, 845 descreve o tratamento de

doenças angiogênicas com Dienogest, em uma dose diária de 0,5 a 10 mg. Composições farmacêuticas correspondentes, demonstradas a título de e- xemplo, que poderiam ser utilizadas amplamente também para o tratamento de endometriose, possuem um teor de Dienogest de 400 mg a 2 g.

Moore, C. et. al., The Treatment of endometríosis, Drugs of To-

day 1999, 35 (Suppi C): 41-52 pesquisaram em estudos clínicos a ação do Dienogest no tratamento de endometriose em comparação com o regime de tratamento com Danazol ou agonistas GnRH. Foram administrados 2 mg de Dienogest por dia aos pacientes com endometriose, durante 24 semanas. O 15 resultado do tratamento é comparável com o resultado de um tratamento com Danazol ou agonistas GnRH. Até 90% dos peciantes relataram hemor- ragias irregulares, porém nenhum deles relatou hemorragias insuportáveis. A eficácia do tratamento padrão com Danazol é diminuída por efeitos andróge- nos significativos, enquanto agonistas GnRH estão associados a "sintomas 20 de menopausa".

Schweppe, K.-W, Stellenwert der Gestagene, Zentralbl Gynakol 2003, 125: 276-280, declara que em tratamento a base de gestagênio orâl contínuo (por exemplo com acetato de medroxiprogesterona, Dienogest, di- drogesterona, Lynestrenol em uma dosagem diária de 5 mg a 20 mg, assina- 25 lado como dosagem baixa, e classificado como princípio de tratamento efi- caz em caso de sintomas decorrentes de endometriose) registrou-se baixos níveis de estrógeno. Muitas vezes ocorrem hemorragias intermediárias. Isso força um aumento da dose e/ou adição de estrógeno. As taxas de recidiva situam-se a longo prazo acima de 50%.

Um dado de segurança de 2005 quanto a um produto a base de

acetato de medroxiprogesterona indica que preparados de gestagênio espe- cialmente em tratamento a longo prazo podem exercer um efeito negativo sobre a densidade óssea. Em combinação com estrógenos, por outro lado, alguns gestagênios exercem uma influência positiva sobre o metabolismo ósseo.

Um outro dado de segurança, NDA 21-584, FDA 22.03.2005, sobre depo-subQ provera 104® (acetato de medroxiprogesterona i.m, - 104 mg/0.65 ml) indica que mulheres que utilizam esse preparado, sofrem de perda de densidade mineral óssea, que se amplia com a permanência do uso do preparado e não é mais totalmente reversível.

Knauthe, R e Habenicht U.F, Levonorgestrel hás benefical ef- fects, Exp Clin Endocrinol diabetes 106 (1998) Suppl 1:37 mostram já em 1998, que neste caso a ação androgênica parcial de um gestagênio (Levo- norgestrel) e não a atividade gestagênica é decisiva para essa influência positiva sobre o metabolismo ósseo. Também Kuhl. H., Klimakterium, Post- menopause und Hormonsubstitution, 3a edição, Bremen, UNI-MED, 2006, 117, ressalta que determinados gestagênios são eficazes através de sua ação parcial androgênica. Além disso, Kuhl declara que andrógenos refor- çam consideravelmente a ação positiva do estrogênio sobre a densidade óssea.

ILUSTRAÇÃO DA INVENÇÃO

É tarefa da invenção apresentar uma composição farmacêutica com teor esteroidal o mais baixo possível para reduzir a endometriose, sen- do que a composição não deve exercer simultaneamente nenhuma influên- cia negativa sobre a densidade óssea/metabolismo ósseo.

Descobriu-se então que a diminuição da endometriose sem re- dução da densidade óssea pode ser obtida através de uma composição far- macêutica com baixa dosagem hormonal, a saber, um gestagênio com efi- cácia antiandrogênica,cuja dose diária é no máximo duas vezes a dose su- pressora da ovulação, e de um ou vários agentes auxiliares/veículos farma- ceuticamente aceitáveis.

Ao mesmo tempo a composição farmacêutica e seu uso ou o preparado monofásico correspondente faz com que além da diminuição da endometriose não ocorra surpreendentemente nenhum efeito negativo sobre o metabolismo ósseo, não sendo registrado nenhum declínio/redução da densidade óssea.

Todavia, a composição farmacêutica e seu uso ou o preparado monofásico correspondente podem surpreendentemente manter os efeitos colaterais conhecidos nos medicamentos convencionais para o tratamento da endometriose, como por exemplo ondas de calor, alteração do perfil lipí- dico, em níveis suportáveis.

De acordo com a invenção, os gestagênios empregados com ação antiandrogênica são Dienogest, acetato de ciproterona ou acetato de clormadinona.

A dose diária de Dienogest como o máximo duas vezes a dose supressora de ovulação é de até 2 mg. Também o acetato de ciproterona ou acetato de clormadiona são utilizados, de acordo com a invenção, em uma dosagem diária de no máximo duas vezes a dose supressora de ovulação. A 15 dose supressora de ovulação de Dienogest e acetato de ciproterona é de 1 mg, a de clormadinona é de 1,7 mg.

A dose diária de gestagênios pode ser de uma vez no máximo o dobro da dose supressora de ovulação ou 2 vezes a mesma dose a um má- ximo da metade da dose supressora de ovulação.

Também, neste caso, a tarefa, de acordo com a invenção, é so-

lucionada através de uma composição farmacêutica, contendo unidades de dose diária separadamente embaladas, e individualmente retiráveis, as quais são administradas pelo período de 28 a 30 dias sucessivos em uma unidade de embalagem, sendo que as unidades de dose diária contém no máximo 2 25 mg de Dienogest ou uma quantidade equivalente de acetato de ciproterona ou acetato de clormadiona juntamente com um ou vários agentes auxilia- res/veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Preferidas são as embalagens com 2 blisteres de até 14 ou 15 unidades de dose diária.

Descobriu-se que a composição farmacêutica, que é apropriada

para a profilaxia e/ou tratamento da endometriose, não exerce surpreenden- temente nenhum efeito negativo sobre o metabolismo ósseo e a densidade óssea assim como sobre o perfil lipídico. A composição farmacêutica, por essa razão, é apropriada surpreendentemente à aplicação de longa duração, especialmente com uma administração contínua da forma de dosagem pelo período de pelo menos 169 dias ou 25 semanas até vários anos, preferivel- 5 mente mais do que 2 anos.

De acordo com a invenção, a tarefa também é solucionada atra- vés de um kit, que contém pelo menos 28, preferivelmente 30 unidades de no máximo o dobro da dose diária supressora de ovulação de um gestagê- nio com ação parcial antiandrogênica, preferivelmente Dienogest, acetato de 10 ciproterona ou acetato de clormadinona juntamente com um ou vários agen- tes auxiliares/veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de gestagê- nios com ação antiandrogênica em uma dose diária, que é no máximo duas vezes a dose supressora de ovulação, para a fabricação de um preparado 15 farmacêutico para a profilaxia e/ou tratamento da endometriose, sendo sur- preendentemente que não verificou-se nenhum efeito negativo sobre o me- tabolismo ósseo, não registrando-se portanto nenhum declínio da densidade óssea. Ao mesmo tempo, os efeitos colaterais conhecidos nos medicamen- tos convencionais para o tratamento da endometriose, como por exemplo, 20 ondas de calor, alteração do perfil lipídico, são mantidos a níveis suportá- veis.

Outras formas de concretização, de acordo com a invenção, constam das características das reivindicações dependentes 9, 10, 11 ou 12.

O preparado farmacêutico pode estar presente na forma de 25 comprimidos, cápsulas, drágeas, pastilhas, sistemas de tratamento trans- dermal, ampolas, supositórios, géis, pomadas, implantes, anéis vaginais ou sprays nasais. Neste caso, a dose de gestagênio diária administrada nas formas não orais do preparado farmacêutico, tais como sistema de tratamen- to transdermal, ampola, supositório, gel, pomada, implante, anel vaginal ou 30 spray nasal, é equivalente à unidade de dose diária correspondente no má- ximo ao dobro da dose supressora de ovulação, nas formas orais.

Além disso, a invenção refere-se a um preparado monofásico para a redução da endometriose, que compreende pelo menos 28 unidades de dosagem, preferivelmente 30 unidades de dosagem, opcionalmente em cada 2 blisteres até 14 ou 15 unidades de dosagem, contendo respectiva- mente um gestagênio com ação antiandrogênica com no máximo o dobro da 5 dose supressora de ovulação, selecionado do Dienogest, acetato de ciprote- rona ou acetato de clormadinona.

A invenção também refere-se a um preparado monofásico para a redução da endometriose e sem efeito negativo sobre o metabolismo ós- seo e, portanto, sem redução da densidade óssea, que compreende unida- 10 des de dosagem acima indicadas, contendo respectivamente um gestagênio com ação antiandrogênica com no máximo o dobro da dose supressora de ovulação, selecionado a partir de Dienogest, acetato de ciproterona e aceta- to de clormadinona, sendo que as unidades de dosagem são administradas continuamente pelo menos de 169 dias até mais de 730 dias.

O preparado monofásico é apropriado para a profilaxia e/ou o

tratamento da endometriose, e diminui a endometriose, não interferindo ne- gativamente sobre o metabolismo ósseo/ a densidade óssea e mantém os efeitos colaterais decorrentes do tratamento da endometriose, já conhecidos (densidade óssea reduzida, ondas de calor, perfil lipídico alterado) a níveis 20 suportáveis. Por isso, é apropriado para o tratamento de longa duração. Exemplos de concretização Exemplo 1

São fabricados comprimidos com a seguinte composição:

Dienogest, micronisado 2.000 mg Min,99%<20 μΓη,100% <30 μΐη

Mono-hidrato de Iactose 62.800 mg

Celulosemicrocristalina 18.000 mg

Amido de batata 36.000 mg

Povidon K 25 8.100 mg

Estearato de magnésio 1.350 mg

Talco 4.050 mg

Crospovidon 2.700 mg Dienogest é utilizado micronisado com um tamanho médio de partícula de 20 μιτι, e misturado com mono-hidrato de lactose, celulose mi- crocristalina e amido de batata. O Povidon K 25 é pulverizado durante a gra- nulação. Após a secagem e mistura de talco, crospovidon e estearato de 5 magnésio, a mistura feita de substâncias é prensada formando comprimidos com um diâmetro de 7 mm e uma massa de 135 mg.

Exemplo 2

Em um estudo clínico 252 mulheres com endometriose diagnos- ticada por laparoscopia, foram tratadas com durante um período de 6 meses 10 com o agonista GnRH acetato de Ieuprorelina (LA) 3,75 mg s.c todas as 4 semanas ou com 2 mg/d por via oral do gestagênio Dienogest (DNG). 128 pacientes foram randomisadas no grupo LH e 124 pacientes no grupo DNG. A eficácia do respectivo tratamento foi verificada, entre outras coisas, por meio de uma escala de dor a ser preenchida pelas pacientes (Visual Analo- 15 gue Scale, VAS). No fim do tratamento nos dois grupos comparativos verifi- cou-se uma redução das dores em comparação com o início do estudo (-

47,5 mm para DNG; -46,0 mm para LA). A análise estatística descreveu a não-inferioridade do DNG em relação ao LA.

Além disso foram registrados efeitos colaterais freqüentes de processo terápico hormonal em caso de endometriose:

Nos dois grupos de tratamento, ocorreram alterações da hemor- ragia de menstruação - muitas vezes como hemoerragia regular remanes- cente ou na forma de hemorragias intermediárias leves -, que porém provo- caram apenas a interrupção do tratamento em caso de algumas poucas pa- cientes.

Ondas de calor, um sintoma típico em caso de falta de estrogê- nio, ocorreram no grupo DNG, basicamente mais raramente (0,89 dias com ondas de calor/semana) do que no grupo LH 94,33 dias/semana). Adicio- nalmente os sintomas no grupo DNG diminuíram no grupo DNG no curso do 30 tratamento com duração de 6 meses, enquanto que no grupo LA os sinto- mas aumentaram.

Em um subgrupo de pacientes verificou-se a influência dos dois tratamentos sobre o metabolismo ósseo. No fim do tratamento de 6 meses, verificou-se uma diferença estatisticamente significativa com relação à van- tagem de DNG: No grupo DNG a densidade óssea estava praticamente inal- terada em comparação com o início do estudo (+ 0,25%), enquanto que no 5 grupo comparativo havia ocorrido uma queda visível (-4,0%). Esses resulta- dos foram confirmados por parâmetros laboratoriais para a determinação do metabolismo ósseo, que indicam uma absorção óssea elevada sob o trata- mento com LA.

Os índices de estrogênio permanecem quase que inalterados com o tratamento com DNG (valor médio antes do tratamento: 256,3 pmol/L; fim do estudo: 249,9 pmol/L), enquanto que sob tratamento com LA ocorreu uma importante queda (antes do tratamento: 299,0 pmol/L; fim do estudo:

68,5 pmol/L). Os outros valores de laboratório pesquisados para fins de se- gurança não descreveram nenhuma alteração significativa em nenhum dos dois grupos de tratamento.

No total os dois tratamento foram equivalentes com relação à eficácia, enquanto que em relação aos efeitos colaterais decorrentes da falta de estrogênio tais como ondas de calor e densidade óssea reduzida, verifi- cou-se vantagens nítidas sob o tratamento com DNG.

Claims (12)

1. Composição farmacêutica contendo um gestagênio com ação antiandrogênica em uma dose diária, que é no máximo o dobro da dose su- pressora de ovulação, juntamente com um ou vários agentes auxilia- res/veículos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de não ocorrer nenhuma interferência negativa sobre o metabolismo ósseo e, por- tanto, não ocorrer diminuição da densidade óssea durante o tratamento da endometriose.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o componente de gestagênio ser 17a-cianometil- 17-p-hidroxiestra-4,9-dien-3ona (Dienogest), acetato de ciproterona ou ace- tato de clormadinona.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de a dose diária ser 2mg de Dienogest ou uma quan- tidade equivalente de acetato de ciproterona ou acetato de clormadinona.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, contendo unidades de dose diária separadamente embaladas ou individual- mente removíveis, que são administradas pelo período de pelo menos 28, preferivelmente 30 dias consecutivos em uma unidade de embalagem, sen- do que as unidades de dose diária contÊm 2 mg de Dienogest ou uma quan- tidade equivalente de acetato de ciproterona ou acetato de clormadinona juntamente com um ou vários agentes auxiliares/veículos farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, com uma administração contínua da forma de dosagem pelo período de pelo menos 169 dias ou 25 semanas até vários anos, preferivelmente mais do que 2 anos, caracterizada pelo fato de não ocorrer nenhuma interferência negativa sobre o metabolismo ósseo e, portanto, sobre a densidade óssea durante a profilaxia e/ou tratamento da endometriose.

6. Kit, contendo pelo menos 28 unidades de dose diária de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 1,2 ou 3.

7.Kit de acordo com a reivindicação 6, contendo 30 unidades de dose diária de uma composição farmacêutica.

8. Uso de gestagênios com ação antiandrogênica, selecionados do grupo 17a-cianometil-17-p-hidroxiestra-4,9-dien-3ona (Dienogest), aceta- to de ciproterona ou acetato de clormadinona em uma dose diária, que é no máximo o dobro da dose supressora de ovulação, para a fabricação de um preparado farmacêutico para evitar uma interferência negativa sobre o me- tabolismo ósseo e, portanto para evitar uma diminuição da densidade óssea durante a profilaxia e/ou tratamento da endometriose.

9. Uso de gestagênios de acordo com a reivindicação 8, caracte- rizado pelo fato de a dose diária ser de 2 mg de Dienogest ou uma quantida- de equivalente de acetato de ciproterona ou de acetato de clormadinona.

10. Uso de gestagênios de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para a fabricação de uma preparado farmacêutico com administração contí- nua pelo período de pelo menos 169 dias ou 25 semanas até vários anos, preferivelmente mais do que 2 anos, para evitar uma interferência negativa sobre o metabolismo ósseo e, portanto evitar uma diminuição da densidade óssea durante a profilaxia e/ou tratamento da endometriose.

11. Uso de acordo com a reivindicação 8, 9 ou 10, contendo uni- dades de dose diária separadamente embaladas ou individualmente removí- veis, que são administradas pelo período de pelo menos 28, preferivelmente 30 dias consecutivos em uma unidade de embalagem, sendo que as unida- des de dose diária contêm 2 mg de Dienogest ou uma quantidade equivalen- te de acetato de ciproterona ou acetato de clormadinona juntamente com um ou vários agentes auxiliares/veículos farmaceuticamente aceitáveis.

12. Uso de gestagênios de acordo com a reivindicação 8, 9, 10 e 11, caracterizado pelo fato de o preparado farmecêutico estar presente na forma de comprimidos, cápsulas, drágeas, pastilhas, sistemas de tratamento transdermal, ampolas, supositórios, géis, pomadas, implantes, anéis vagi- nais ou sprays nasais.