KR20090119829A - 자궁내막증의 경감을 위한 제약 제제 - Google Patents

자궁내막증의 경감을 위한 제약 제제 Download PDF

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안네마리 바쎄르팔
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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

항안드로겐 효과를 갖는 프로게스토겐, 바람직하게는 17α-시아노메틸-17ß-히드록시-에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트), 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트를 배란 억제에 필요한 투여량의 2배를 넘지 않는 1일 투여량으로 1종 이상의 제약상 허용되는 보조제/담체와 함께 포함하는, 골 밀도의 손실 없이 자궁내막증을 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 따른 제약 조성물은 자궁내막증의 경감을 제공하며 골 대사 및 골 밀도에 부정적인 영향을 미치지 않고, 동시에 통상적인 약제로부터 공지된 부작용 (예컨대, 안면홍조, 여드름, 지질 프로파일에 대한 부정적인 영향)을 용인가능한 한계 내에서 유지할 수 있다. 따라서, 상기 제약 조성물은 장기간 사용에 적합하다.
자궁내막증, 프로게스토겐, 골 대사, 골 밀도

Description

자궁내막증의 경감을 위한 제약 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR THE ALLEVIATION OF ENDOMETRIOSIS}
본 발명은, 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 용량으로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함하는, 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증을 완화시키기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골 대사에 부정적인 영향을 전혀 미치지 않는 단일상 (monophasic) 제품을 포함한다. 따라서, 상기 제품은 장기간 사용에 적합하다. 그럼에도 불구하고, 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위해 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 상기 용량으로 사용하더라도, 통상적인 제약 조성물에서의 공지된 부작용, 예를 들어 안면홍조, 여드름, 지질 프로파일의 변화가 용인가능한 한계 내에서 유지될 수 있다.
자궁내막증은 가임 연령대 여성의 5 내지 20％에서 주로 발생하는 만성 부인과 장애이다. 전문가 문헌에서, 자궁내막증은 자궁강 바깥에서 자궁내막 또는 자궁내막-유사 조직이 발생한 것으로서 정의된다. 자궁내막 장애의 전형적인 증상은 월경통, 성교동통 및 배변통이다. 자궁내막증 환자는 골반 부위에서의 통증을 빈 번하게 호소한다. 주기의 후반기에 하복부통이 나타난 후에 고통스러운 기간이 이어진 다음, 다음 주기의 중간까지 증상이 없다는 것은 자궁내막 장애를 종종 암시하지만, 통증의 지속이 드문 일은 아니다. 그러나, 자궁내막증 환자의 약 30 내지 40％는 증상이 전혀 없다. 따라서, 상기 장애는 다른 진단 척도와 관련하여 우연에 의해서만 발견된다. 약 50 내지 60％의 경우, 불임의 이유를 찾을 때 "자궁내막증을 앓는다"라는 진단이 행운의 진단으로서 내려진다.
자궁내막증을 다나졸 (danazole), 17α-에티닐테스토스테론의 유도체, GnRH 효능제, 프로게스토겐/에스트로겐 조합 또는 프로게스토겐 단독의 제품에 의해 의학적으로 처치하는 것은 전문가 및 특허 문헌으로부터 알려져 있다.
US 6,569,845에는, 맥관형성 장애를 1일 용량 0.5 내지 10 mg의 디에노게스트 (dienogest)로 치료하는 것이 개시되어 있다. 예로서 제공된, 자궁내막증의 치료에 널리 사용될 수 있는 상응하는 제약 조성물은 400 mg 내지 2 g의 디에노게스트 함량을 갖는다.
문헌 [Moore, C. et al., The treatment of endometriosis, Drugs of Today 1999, 35 (Suppl C): 41-52]에서는, 다나졸 또는 GnRH 효능제를 이용한 치료 요법에 대비하여, 자궁내막증 치료에서의 디에노게스트의 효능이 임상적 연구로서 조사되었다. 2 mg의 디에노게스트가 자궁내막증 환자에게 24주 동안 매일 투여되었다. 그 치료 결과는 다나졸 또는 GnRH 효능제를 이용한 치료의 결과에 필적한다. 환자들 중 90％까지 불규칙적인 출혈이 보고되었으나, 견딜 수 없는 출혈은 어떠한 환자에서도 보고되지 않았다. 다나졸을 이용한 표준적인 치료의 효능은 유의한 안드 로겐성 작용으로 인해 감쇄되는 한편, GnRH 효능제는 "폐경 증상"과 관련이 있다.
문헌 [Schweppe, K.-W, Stellenwert der Gestagene, Zentralbl Gynakol 2003, 125: 276-280]에는, 연속적인 경구 프로게스토겐 처치시에 낮은 에스트로겐 수준이 나타난 것으로 기술되어 있다 (예를 들어, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에노게스트, 다이드로게스테론 (dydrogesterone), 라이네스트레놀 (lynestrenol)이 5 mg 내지 20 mg의 1일 용량으로 사용되었고, 이는 저용량으로 지칭되며 자궁내막증-관련 증상의 치료를 위한 효과적인 원리로 분류됨). 반점 및 불규칙적인 출혈이 빈번한 결과이다. 이는 용량의 증가 및/또는 에스트로겐의 첨가를 요구한다. 장기간 재발율은 50％를 넘는다.
메드록시프로게스테론 아세테이트 제품에 대한 2005년의 안전성 데이타 시트에 따르면, 프로게스토겐 단독의 제품은, 특히 장기간 치료시에 골 밀도에 악영향을 미칠 수 있다. 대조적으로, 에스트로겐과 조합된 특정 프로게스토겐은 골 대사에 긍정적인 영향을 미친다.
depo-subQ 프로베라 (provera) 104 (상표명) (메드록시프로게스테론 아세테이트 (근육내 투여) - 104 mg/0.65 mL)에 대한 추가적인 안전성 데이타 시트 (NDA 21-584, FDA, 2005년 3월 22일)에 따르면, 상기 제품을 사용한 여성은 골 무기질 밀도의 손실을 겪고, 이는 상기 제품의 사용 기간에 따라 증가하므로 더이상 완전히 가역적이지 않다.
이와 관련하여, 1998년의 문헌 [Knauthe, R and Habenicht U.F., Levonorgestrel has beneficial effects, Exp Clin Endocrinol diabetes 106 (1998) Suppl 1:37]에서는 프로게스토겐 (레보노르게스트렐 (levonorgestrel))의 프로게스테론성 (progestational) 활성이 아닌 부분적인 안드로겐성 작용이 골 대사에 대한 긍정적인 영향에 있어서 결정적인 것으로 나타났다. 또한, 문헌 [Kuhl, H., Klimakterium, Postmenopause und Hormonsubstitution, 3rd edition, Bremen, UNI-MED, 2006, 117]은, 특정 프로게스토겐이 그의 부분적인 안드로겐성 작용을 통해 효과적이라는 점을 강조한다. 쿨 (Kuhl)은 또한, 안드로겐이 에스트로겐이 골 밀도에 미치는 긍정적인 효과를 상당히 증진시킨다고 기술하고 있다.
본 발명의 목적은, 자궁내막증의 완화를 위해 가능한 한 낮은 스테로이드 함량을 갖는 제약 조성물이며, 상기 조성물은 골 밀도/골 대사에 대해 동시에 부정적인 영향을 미치지 않는다.
본 발명자들은, 적은 호르몬 투여량, 구체적으로 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 용량인 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체를 포함하는 제약 조성물에 의해, 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증의 경감을 달성할 수 있다는 점을 발견하였다.
동시에, 상기 제약 조성물 및 그의 용도, 또는 상응하는 단일상 제품은 놀랍게도, 자궁내막증을 경감시키면서도 골 대사에 부정적인 영향을 전혀 미치지 않기 때문에, 골 밀도의 하락/감소가 전혀 나타나지 않는다.
그럼에도 불구하고, 상기 제약 조성물 및 그의 용도, 또는 상응하는 단일상 제품은 놀랍게도, 자궁내막증의 치료를 위한 통상적인 의약에서의 공지된 부작용, 예를 들어 안면홍조, 지질 프로파일의 변화가 용인가능한 한계 내에서 유지된다.
본 발명에 따라 사용되는, 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐은 디에노게스트, 사이프로테론 (cyproterone) 아세테이트 또는 클로르마디논 (chlormadinone) 아세테이트이다.
배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 디에노게스트의 1일 용량은 2 mg을 초과하지 않는다. 또한, 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트가 본 발명에 따라 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 투여량으로 사용된다. 디에노게스트 및 사이프로테론 아세테이트의 배란-억제 용량은 1 mg이고, 클로르마디논 아세테이트의 배란-억제 용량은 1.7 mg이다.
프로게스토겐의 1일 용량은 배란-억제 용량의 2배 이하의 용량으로 1회, 또는 배란-억제 용량의 절반을 넘지 않는 용량으로 2회일 수 있다.
또한, 상기 목적은 본 발명에 따라, 개별적으로 포장되어 하나씩 분리될 수 있으며 연속 28 또는 30일의 기간을 위한 포장 단위에 도입된 1일 용량 단위들을 포함하는 제약 조성물에 의해 달성되며, 이때 1일 용량 단위는 2 mg 이하의 디에노게스트 또는 동등한 양의 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함한다.
포장 단위는 바람직하게는, 14 또는 15개의 1일 용량 단위를 각각 갖는 2개의 블리스터 팩 (blister pack)이다.
본 발명자들은, 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 적합한 상기 제약 조성물이 놀랍게도, 골 대사, 골 밀도 및 지질 프로파일에 부정적인 영향을 전혀 미치지 않는다는 점을 발견하였다. 따라서, 상기 제약 조성물은 놀랍게도, 장기간 투여, 특히 적어도 169일 또는 25주 내지 수년의 기간, 바람직하게는 2년을 넘는 기간 동안 투여형의 연속 투여에 적합하다.
또한, 상기 목적은 본 발명에 따라, 부분적인 항안드로겐 효과를 갖는 프로게스토겐, 바람직하게는 디에노게스트, 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트의 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 적어도 28개, 바람직하게는 30개의 1일 용량 단위를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함하는 키트에 의해 달성된다.
또한, 본 발명은 자궁내막증의 예방 및/또는 치료용 의약품의 제조를 위해, 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 용량으로 사용하는 것에 관한 것이며, 놀랍게도 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 하락이 전혀 나타나지 않는 것으로 밝혀졌다. 동시에, 자궁내막증의 치료를 위한 통상적인 의약에서의 공지된 부작용, 예를 들어 안면홍조, 지질 프로파일의 변화는 용인가능한 한계 내에서 유지된다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 청구의 범위의 종속항 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항의 특징부로부터 명백하다.
상기 의약품은 정제, 캡슐제, 코팅 정제, 웨이퍼제, 경피 치료 시스템, 앰풀, 좌제, 겔제, 연고제, 이식제, 질내삽입용 링 (vaginal ring) 또는 비내 분무제의 형태일 수 있다. 이와 관련하여, 비-경구용 형태의 의약품 (예컨대, 경피 치료 시스템, 앰풀, 좌제, 겔제, 연고제, 이식제, 질내삽입용 링 또는 비내 분무제)에 의해 전달되는 프로게스토겐의 1일 용량은 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 경구용 형태의 1일 용량 단위와 동등하다.
본 발명은 또한, 디에노게스트, 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트로부터 선택된 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 배란-억제 용량의 2배 이하의 양으로 각각 포함하는 적어도 28개의 투여 단위, 바람직하게는 30개의 투여 단위 (적절한 경우, 각 경우에서 투여 단위 14 또는 15개로 구성된 2개의 블리스터 팩)를 포함하는, 자궁내막증의 경감을 위한 단일상 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 디에노게스트, 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트로부터 선택된 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 배란-억제 용량의 2배 이하의 양으로 각각 포함하는 상기 투여 단위를 포함하는, 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증을 경감시키기 위한 단일상 제품에 관한 것이며, 이때 투여 단위는 적어도 169일 동안 내지 730일 넘게 연속적으로 투여된다.
상기 단일상 제품은 자궁내막증의 예방 및/또는 치료에 적합하고 자궁내막증을 완화시킴에도 불구하고, 골 대사/골 밀도에 부정적인 영향을 미치지 않고, 자궁내막증 치료와 관련된 공지된 부작용 (골 밀도의 감소, 안면홍조, 지질 프로파일의 변화)를 용인가능한 한계 내에서 유지한다. 따라서, 상기 단일상 제품은 장기간 요법에 적합하다.
실시예 1
다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
디에노게스트 2,000 mg
(최소 99％ ≤ 20 μm, 100％ < 30 μm)
락토스 모노히드레이트 62,800 mg
미정질 셀룰로스 18,000 mg
감자 전분 36,000 mg
포비돈 (Povidone) K 25 8,100 mg
마그네슘 스테아레이트 1,350 mg
탈크 4,050 mg
크로스포비돈 (crospovidone) 2,700 mg
20 ㎛의 평균 입도로 마이크로화된 디에노게스트를 사용하였고, 이를 락토스 모노히드레이트, 미정질 셀룰로스 및 감자 전분과 혼합하였다. 과립화 동안 포비돈 K 25를 분무하였다. 이를 건조시키고, 탈크, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 혼합물을 직경 7 mm 및 질량 135 mg의 정제로 압축하였다.
실시예 2
임상적 연구에서, 복강경검사시에 자궁내막증이 진단된 252명의 여성에게 6개월에 걸쳐, 4주마다 GnRH 효능제 류프로렐린 (leuprorelin) 아세테이트 (LA) 3.75 mg을 처치하거나 (피하 투여), 하루에 프로게스토겐 디에노게스트 (DNG) 2 mg을 처치하였다 (경구 투여). 무작위로, 128명의 환자를 LH 군으로, 124명의 환자를 DNG 군으로 구분하였다. 특히, 환자가 완성하는 통증 척도 (시각 상사 척도 (visual analogue scale), VAS)를 통해 각 요법의 효능을 조사하였다. 처치가 끝났을 때, 두 비교 군에서는 연구 시작시에 비해, 유사한 통증 감소가 나타났다 (DNG: -47.5 mm; LA: -46.0 mm). 통계적 분석에서는 DNG가 LA보다 우월하지 않은 것으로 나타났다.
또한, 자궁내막증의 호르몬 치료 방법의 통상적인 통상적인 부작용을 기록하였다.
월경 출혈의 변화가 두 처치 군 모두에서 무월경처럼 빈번하게 또는 약간 불규칙적인 출혈의 형태로 나타났으나, 몇몇 환자에서만 처치가 중단되었다.
에스트로겐 결핍의 전형적인 증상인 안면홍조는 실질적으로, LA 군 (4.23 일/주)보다 DNG 군 (0.89 일/주)에서 덜 빈번하게 나타났다. 또한, DNG 군에서의 증상은 6개월의 처치 동안 감소한 반면, LA 군에서의 증상은 증가하였다.
두 요법이 골 대사에 미치는 영향을 환자 아군에서 조사하였다. 6개월의 처치가 끝났을 때, DNG에 유리한 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 밝혀졌고, DNG 군에서의 골 밀도는 연구 시작시에 비해 실질적으로 변하지 않았으나 (+0.25％), 비교 군에서는 뚜렷한 하락이 나타났다 (-4.0％). 골 대사 수준을 측정하기 위해, 상기 결과를 실험실 파라미터에 의해 확인하였고, 골 흡수는 LA 처치 동안 증가된 것으로 나타났다.
DNG 처치 동안 에스트로겐 수준은 실질적으로 변하지 않았으나 (처치 이전의 평균값: 256.3 pmol/L; 연구 종료시의 값: 249.9 pmol/L), LA의 경우에는 뚜렷한 하락이 있었다 (처치 이전값: 299.0 pmol/L; 연구 종료시의 값: 68.5 pmol/L). 안 정성과 관련하여, 여타 실험실 조사에서는 두 처치 군에서 유의한 변화가 전혀 나타나지 않은 것으로 밝혀졌다.
종합적으로, 상기 두 치료법은 효능의 측면에서 동등하였으나, DNG의 경우에는 에스트로겐 결핍과 관련된 부작용, 예컨대 안면홍조 및 골 밀도의 감소의 측면에서 뚜렷한 장점이 나타났다.

Claims (12)

  1. 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐을 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 용량으로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함하며 자궁내막증의 치료 동안 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소가 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 프로게스토겐 성분이 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트 (dienogest)), 사이프로테론 (cyproterone) 아세테이트 또는 클로르마디논 (chlormadinone) 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 1일 용량이 2 mg의 디에노게스트 또는 동등한 양의 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 개별적으로 포장되어 하나씩 분리될 수 있고 적어도 28일, 바람직하게는 30일 연속의 기간을 위한 포장 단위에 도입되며 2 mg의 디에노게스트 또는 동등한 양의 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함하는 1일 용량 단위들을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 169일 또는 25주 내지 수년의 기간, 바람직하게는 2년을 넘는 기간 동안 투여형이 연속적으로 투여되며 자궁내막증의 예방 및/또는 치료 동안 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소가 나타나지 않는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. 적어도 28개의 1일 용량 단위의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물을 포함하는 키트.
  7. 제6항에 있어서, 30개의 1일 용량 단위의 제약 조성물을 포함하는 키트.
  8. 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 배란-억제 용량의 2배를 넘지 않는 1일 용량의 17α-시아노메틸-17-β-히드록시에스트라-4,9-디엔-3-온 (디에노게스트), 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트의 군으로부터 선택된 항안드로겐 활성을 갖는 프로게스토겐의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 1일 용량이 2 mg의 디에노게스트 또는 동등한 양의 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트인 것을 특징으로 하는 프로게스 토겐의 용도.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 골 대사에 대한 부정적인 영향 및 이에 따른 골 밀도의 감소 없이 자궁내막증을 예방 및/또는 치료하기 위해 적어도 169일 또는 25주 내지 수년의 기간, 바람직하게는 2년을 넘는 기간 동안 연속 투여하는 의약품을 제조하기 위한 프로게스토겐의 용도.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개별적으로 포장되어 하나씩 분리될 수 있고 적어도 28일, 바람직하게는 30일 연속의 기간을 위한 포장 단위에 도입되며 2 mg의 디에노게스트 또는 동등한 양의 사이프로테론 아세테이트 또는 클로르마디논 아세테이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제/담체와 함께 포함하는 1일 용량 단위를 포함하는 것인 용도.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품이 정제, 캡슐제, 코팅 정제, 웨이퍼제, 경피 치료 시스템, 앰풀, 좌제, 겔제, 연고제, 이식제, 질내삽입용 링 또는 비내 분무제의 형태인 것을 특징으로 하는 프로게스토겐의 용도.
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