WO2017064815A1 - 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 - Google Patents

低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 Download PDF

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WO2017064815A1
WO2017064815A1 PCT/JP2015/079347 JP2015079347W WO2017064815A1 WO 2017064815 A1 WO2017064815 A1 WO 2017064815A1 JP 2015079347 W JP2015079347 W JP 2015079347W WO 2017064815 A1 WO2017064815 A1 WO 2017064815A1
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orally disintegrating
disintegrating tablet
mass
water
physiologically active
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PCT/JP2015/079347
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雅裕 西村
直哉 吉岡
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持田製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing a physiologically active ingredient exhibiting physiological activity in a trace amount such as a hormone-like substance and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 discloses a film layer (A) containing an unpleasant-tasting drug and a water-swelling polymer on the surface of the core particles (P) not containing an unpleasant-tasting drug and a water-swelling polymer.
  • a drug-containing film-coated particle formed with a plurality of film layers including a film layer (B) containing a water-insoluble polymer, a water-soluble substance and an inorganic compound, and the film layer of the plurality of film layers (A) is the innermost membrane layer, the ratio of the mass of the core particles (P), the content of the drug, the content of the water-swelling polymer, the water-insoluble high content in the total amount of the drug-containing film-coated particles of 100% by mass.
  • Patent Document 2 is not an orally disintegrating tablet technique, but as a technique for controlling the dissolution of a drug, a spherical granulated product made of crystalline cellulose and lactose (however, the crystalline cellulose content is less than 50% by weight)
  • a nucleated powder which is coated with at least one physiologically active substance together with propylcellulose and / or hydroxypropylmethylcellulose and has a particle diameter of substantially 500 ⁇ m or less. According to this, even if the particle size is small, it is possible to provide a powder capable of accurately controlling the drug dissolution, a granule containing the powder, a tablet and a capsule.
  • Patent Document 3 discloses fine particles containing a drug having an unpleasant taste as follows: (1) a pH-independent water-insoluble polymer having a ratio of 60% or more and less than 80% in the film; The dissolution rate of drug from drug-containing microparticles coated with a coating consisting of a pH-independent water-soluble substance with a ratio of 20% to 40% or less is 0% to 10% in 1 minute and 30 minutes
  • the drug-containing coated fine particles for orally disintegrating tablets are disclosed, characterized in that the average particle size is 350 ⁇ m or less. According to this particle, the drug-containing coated fine particles for orally disintegrating tablets that sufficiently suppress instantaneous discomfort in the oral cavity of various drugs having an unpleasant taste and further elute the drug immediately after entering the gastrointestinal tract It can be provided.
  • the amount of drug with respect to the core particle is large (the amount of drug is 50 to 200 parts by mass when the core particle is 100 parts by mass), and the drug fine particles formed using the core particle, drug and binder are used.
  • the structure is different from the structure forming a thin drug layer coating on the outside of the core particle.
  • drug content uniformity which tends to be a problem when the drug content is low.
  • an orally disintegrating tablet containing a physiologically active ingredient showing physiological activity in a trace amount such as a hormone-like substance for example, an orally disintegrating tablet in which the content of the physiologically active ingredient in one tablet is 3 mg or less, a plain tablet
  • the physiologically active ingredient is classified in the powder for uncoated tablets, or the physiologically active ingredient is classified when transported to a tableting machine. It is difficult to stably produce an orally disintegrating tablet in which the content of components varies and the variation in content is small. For this reason, measures such as reducing the amount of powder for uncoated tablets per batch and preventing classification when transported to a tableting machine have been taken, but no fundamental solution has been reached.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a low content (a trace amount) and a physiologically active ingredient (drug) having a problem of ingestion, the content segregation being suppressed, the ingestion feeling being improved, and good drug dissolution properties,
  • a pharmaceutical composition having a low content (a trace amount) and a physiologically active ingredient (drug) having a problem of ingestion, the content segregation being suppressed, the ingestion feeling being improved, and good drug dissolution properties
  • it aims to provide an orally disintegrating tablet.
  • Another object of the present invention is to provide an efficient method for producing such an orally disintegrating tablet.
  • (1-1) contains a physiologically active component that exhibits physiological activity in a trace amount
  • a) The oral disintegration time is within 30 seconds
  • (1-7) having a first coating layer containing a physiologically active ingredient and a water-soluble cellulose polymer on a core particle containing at least one selected from the group consisting of crystalline cellulose, crospovidone and sugar alcohol;
  • the oral cavity according to any one of (1-1) to (1-6) further comprising coated particles having a second coating layer containing a water-insoluble cellulose polymer and a water-soluble cellulose polymer on the outside thereof
  • Inner disintegrating tablet according to any one of (1-1) to (1-7), comprising coated particles according to (1-7) and an excipient.
  • the amount of the physiologically active ingredient is 1 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particles in terms of dry mass.
  • the amount of the first coating layer is 3 parts by mass to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particles as a dry mass, and the total amount of the core particles and the first coating layer as the dry mass.
  • the ratio of the water-insoluble cellulose polymer to the water-soluble cellulose polymer in the second coating layer is 1: 1 to 9: 1 in terms of dry mass.
  • a hydrophilic solvent capable of dissolving a water-soluble cellulose polymer, water or a mixture thereof is used as a solvent, and the first coating layer and the second coating layer are applied by a fluidized bed granulation method (2- 1) Production method.
  • the coated particles of (1-7) are mixed with at least one selected from sugar alcohol and crystalline cellulose, then tableted, and then a third coating layer is formed on the outside of the obtained tablet.
  • a physiologically active ingredient drug having a low content (a trace amount) and a feeling of ingestion
  • the segregation is suppressed, the feeling of ingestion is improved, and the drug composition has a good drug elution property.
  • Products, particularly orally disintegrating tablets, can be provided.
  • physiologically active component showing physiological activity in a trace amount used in the present invention examples include, for example, norethisterone, medroxyprogesterone acetate, methyltestosterone, didrogesterone, estradiol, ethinylestradiol, levonorgestrel, pregnanediol, salivary gland hormone, dienogest, drospirenone, es Hormone-like substances such as triol, conjugated estrogens, mestranol, norgestrel, dexamethasone, betamethasone, prednisolone, prostaglandins such as dinoprostone, limaprost alphadex, beraprost sodium, synthetic vitamin D such as alfacalcidol, calcitriol, methotrexate, Metabolism of tumor drugs such as anastrozole and tamibarotene, and minodronic acid hydrate Such as chemicals and the like.
  • Dienogest (17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17 ⁇ -pregna-4,9-diene-21-nitrile), which is one of the preferred physiologically active ingredients of the present invention, is the product name “Dinagest Tablets 1 mg”. And “Dinagest OD Tablets 1 mg”. The indication is endometriosis.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention contains at least one physiologically active ingredient, and may contain two or more physiologically active ingredients. Since the physiologically active ingredient used in the present invention exhibits physiological activity in a minute amount, for example, the physiologically active ingredient content per unit dosage form (for example, one tablet) is 0.1 ⁇ g or more and 3 mg or less. Is done. Another embodiment is exemplified in which the content of the physiologically active ingredient per unit dosage form is 0.3 ⁇ g or more and 2 mg or less, and in another aspect, the content of the physiologically active ingredient per unit dosage form is 0. Examples are those of 5 ⁇ g or more and 1 mg or less.
  • the content per ingredient of the physiologically active ingredients is included in the above range.
  • the physiologically active ingredient used in the present invention is dienogest
  • the content of dienogest per unit dosage form is preferably 0.1 mg or more and 3 mg or less, more preferably 0.25 mg or more and 2 mg or less. It is.
  • the physiologically active ingredient used in the present invention preferably has an average particle size of 0.1 ⁇ m or more and 30 ⁇ m or less, more preferably 0.3 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less, particularly preferably 0.5 ⁇ m or more, 10 ⁇ m or less.
  • the physiologically active ingredient used in the present invention is dienogest, it is preferable to use finely divided (micronized) dienogest. By making fine particles, there is an advantage that it is easy to obtain uniform content of the preparation.
  • the method and apparatus used in the step of micronizing the physiologically active ingredient are not particularly limited, and for example, an atomizer, a pin mill, a jet mill, a ball mill, or the like can be used.
  • the preferred average particle size of dienogest used in the present invention is 0.5 ⁇ m to 20 ⁇ m, more preferably 1 ⁇ m to 15 ⁇ m, and even more preferably 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • numerical ranges indicated by using “to” indicate ranges including numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the dienogest used in the present invention preferably contains 95% by mass or more of particles of 25 ⁇ m or less, more preferably 99% by mass or more of particles of 25 ⁇ m or less.
  • the particle diameter measurement method is not particularly limited, and for example, a laser diffraction method, an image imaging method, or the like can be used.
  • a measuring device for example, a laser diffraction / scattering type particle size / particle size distribution measuring device (for example, Microtrac MT3100II (Nikkiso Co., Ltd.), a laser diffraction type particle size distribution measuring device (dry / wet) (for example, Mastersizer 3000 (Malvern )), Wet flow type particle size / shape analyzer (eg FPIA-3000 (Malvern)), static automatic image analyzer (eg Morphologi G3 (Malvern)), etc., preferably dry type Measurement using a laser diffraction particle size distribution measuring device is preferable, and generally, conditions for measuring the particle size of an object to be measured accurately and reproducibly are selected, and those skilled in the art can set appropriate conditions.
  • a laser diffraction particle size distribution measuring device (HELOS & LODOS) (manufactured by Sympatec) is used in the present invention.
  • the measurement range is preferably performed in 0.5 [mu] m ⁇ 175 .mu.m.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is a tablet that satisfies all of the following evaluation criteria a) to c), and by satisfying these, the problems of the present invention can be solved. That is, the orally disintegrating tablet targeted in the present invention is a) The oral disintegration time is within 30 seconds, b) When the dissolution test was performed according to the dissolution test method described in JP 16th edition, general test method (test solution: water 900 mL, 37 ° C.), the dissolution rate of the physiologically active component in 15 minutes was 80% by mass or more.
  • the orally disintegrating tablet used in the present invention has a) an oral disintegration time of 30 seconds or less, preferably 25 seconds or less, and more preferably 20 seconds or less.
  • the disintegration time in the oral cavity is the disintegration time obtained by measuring the target tablet using a texture analyzer (model number: TA-XT Plus: Eihiro Seiki) under the following conditions.
  • ⁇ Measurement method> The tablet was immersed in 0.5 mL of purified water, and the stress was measured with a texture analyzer. The time from when the tablet was immersed in water until the probe touched the tablet was taken as the measurement time, and the shortest measurement time when no peak was found in the middle of the stress curve was taken as the oral disintegration time (the peak was found in the middle of the stress curve). If it is, it indicates that water has not reached the inside of the tablet and is a so-called “state in which the core remains”.
  • ⁇ Measurement conditions> Pre-Test speed: 2.0mm / sec Test speed: 2.0mm / sec Trigger type: Auto (Force) Trigger force: 5.0g Measurement time: 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 seconds
  • the orally disintegrating tablet targeted by the present invention was subjected to a dissolution test according to the dissolution test method described in b) JP 16th edition, general test method (test solution: water 900 mL, 37 ° C.), 15 minutes.
  • the elution rate of the physiologically active ingredient in is 80% by mass or more, preferably 85% by mass or more.
  • the orally disintegrating tablets targeted by the present invention were subjected to a dissolution test according to the dissolution test method described in c) JP 16th edition, general test method (test solution: water 900 mL, 37 ° C.)
  • the dissolution rate of the physiologically active component in the test solution is 5% by mass or less at the time of the time required for the oral disintegration (oral disintegration time) measured by the method a) for the target tablet, Is 3% by mass or less. Since the orally disintegrating tablet of the present invention has a low elution rate of the physiologically active component when disintegrated in the oral cavity, an unpleasant feeling of taking (eg, bitterness) caused by the physiologically active component is improved.
  • One of several preferable embodiments of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet containing a physiologically active ingredient, an excipient, a water-insoluble cellulose polymer, and a water-soluble cellulose polymer.
  • the excipient is preferably at least one selected from the group consisting of sugar alcohols and crystalline cellulose, more preferably at least one selected from the group consisting of D-mannitol and crystalline cellulose, more preferably , D-mannitol and crystalline cellulose.
  • One of several preferable embodiments of the orally disintegrating tablet of the present invention is that a physiologically active ingredient and a water-soluble cellulose system are formed on core particles containing at least one selected from the group consisting of crystalline cellulose, crospovidone and sugar alcohol.
  • a tablet comprising coated particles having a first coating layer containing a polymer and further having a second coating layer containing a water-insoluble cellulose polymer and a water-soluble cellulose polymer on the outside thereof.
  • the coated particles are preferably orally disintegrating tablets produced by tableting by adding an excipient and at least one selected from the group consisting of a disintegrant and a lubricant.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention includes a thin first coating layer containing an excipient as a core particle and a trace amount of a physiologically active ingredient on the outside thereof, and Forming coated particles having a thin second coating layer containing a water-insoluble cellulosic polymer and a water-soluble cellulosic polymer on the outside, and mixing with an excipient having a particle size comparable to the coated particles Produced by tableting, the segregation of the content of the drug is suppressed, and even if the amount of the second coating is small, the elution of the physiologically active ingredient in the oral cavity can be effectively suppressed.
  • Orally disintegrating tablets that have good drug-dissolving properties because the feeling of dosing is improved and the physiologically active ingredient is rapidly released after swallowing.
  • the core particles preferably contain at least one selected from the group consisting of crystalline cellulose, crospovidone and sugar alcohol, more preferably at least one selected from the group consisting of sugar alcohol and crystalline cellulose. More preferably, it contains at least one selected from the group consisting of D-mannitol and crystalline cellulose, and particularly preferably contains D-mannitol and crystalline cellulose.
  • the average particle size of crystalline cellulose, crospovidone and sugar alcohol used as the core particles is preferably 30 ⁇ m to 200 ⁇ m, more preferably 40 ⁇ m to 180 ⁇ m.
  • the crystalline cellulose used in the present invention can be easily obtained from the market.
  • Examples include Theolas KG-802, Theolas PH-101, Theolas KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation).
  • Crospovidone is a cross-linked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone. Insoluble in water. Used as a disintegrant as a pharmaceutical additive. Crospovidone used in the present invention can be easily obtained from the market. For example, Kollidon CL (BASF Japan), Polyplusdon XL (ISP Japan) and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of the sugar alcohol used in the present invention include D-mannitol (for example, Pertec M100: Merck), erythritol, maltitol, xylitol, and sorbitol, or a mixture of two or more thereof. Of these, erythritol, D-mannitol or a mixture thereof is preferred, and D-mannitol is most preferred.
  • D-mannitol for example, Pertec M100: Merck
  • erythritol, D-mannitol or a mixture thereof is preferred, and D-mannitol is most preferred.
  • water-soluble cellulose polymer used in the first coating layer and the second coating layer of the orally disintegrating tablet of the present invention examples include hypromellose, hydroxypropylcellulose (for example, HPC-L: Nippon Soda), methylcellulose, and hydroxyethylcellulose.
  • HPC-L Nippon Soda
  • methylcellulose methylcellulose
  • hydroxyethylcellulose One type or a mixture of two or more types thereof may be mentioned as a preferable one, and hydroxypropyl cellulose is more preferable.
  • water-insoluble cellulose polymer used in the second coating layer of the orally disintegrating tablet of the present invention examples include ethyl cellulose (for example, ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM: DAW CHEMICAL), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate 1 A seed or a mixture of two or more of these may be mentioned as preferred, and ethyl cellulose is more preferred.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention includes: The amount of the physiologically active ingredient is 1 part by mass to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particles in terms of dry mass.
  • the amount of the first coating layer is 3 parts by mass to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particles as a dry mass, and the total amount of the core particles and the first coating layer as the dry mass
  • the amount of the physiologically active ingredient is more preferably 1 to 15 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particle, and further preferably the amount of the physiologically active ingredient is 1 to 10 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particle. is there.
  • the amount of the first coating layer is more preferably 3 to 15 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the core particles, and still more preferably the first coating layer is 100 parts by mass of the core particles.
  • the amount of one coating layer is 3 to 12 parts by mass.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet containing coated particles having an average particle diameter of core particles of 50 ⁇ m to 200 ⁇ m. More preferably, it is an orally disintegrating tablet containing coated particles in which the average particle diameter of the core particles is 60 ⁇ m to 180 ⁇ m.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet containing coated particles having an average particle size of the coated particles of 55 ⁇ m to 250 ⁇ m. More preferably, it is an orally disintegrating tablet containing coated particles in which the average particle size of the coated particles is 70 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the coated particles used in the orally disintegrating tablet of the present invention are extremely thin in both the first coating layer and the second coating layer.
  • the physiologically active ingredient is contained in the first coating layer, and the outside thereof is covered with the second coating layer, so that even if the coating amount of the second coating layer is very small, the oral cavity is effectively effective.
  • Oral disintegration that can suppress elution of physiologically active ingredients in the mouth, and as a result, the feeling of taking is improved, and the physiologically active ingredients are rapidly released after swallowing, so that it has good drug dissolution properties It becomes a tablet.
  • the ratio of the water-insoluble cellulose polymer to the water-soluble cellulose polymer in the second coating layer is 1 in terms of dry mass.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet containing ethyl cellulose as a water-insoluble cellulose polymer.
  • Orally disintegrating tablets containing 0.1 to 5 parts by weight of ethyl cellulose with respect to 100 parts by weight of the tablet in terms of dry weight are preferred. More preferably, an orally disintegrating tablet containing 0.1 to 3 parts by weight of ethyl cellulose with respect to 100 parts by weight of the tablet is given as a dry weight, and more preferably 100 tablets with 100 parts by weight as the dry weight. Orally disintegrating tablets containing 0.1 to 2 parts by mass of ethyl cellulose with respect to parts.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention includes an orally disintegrating tablet that further contains coated particles containing titanium oxide in the coating layer. In the case where the physiologically active component is an unstable component to light, by including titanium oxide in the coating layer, a light shielding effect can be expected, and an effect of suppressing degradation product production by light is expected.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention includes at least one selected from the group consisting of coated particles, excipients, and disintegrants and lubricants prepared as described above. It is an orally disintegrating tablet.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet produced by mixing coated particles with an excipient and compressing the tablet.
  • additives such as excipients, disintegrants, lubricants and the like mixed with the coated particles are collectively referred to as “external addition”.
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet containing 2 to 60 parts by weight of the coated particles with respect to 100 parts by weight of the dry tablet. is there.
  • Orally disintegrating tablets containing 10 to 50 parts by weight of coated particles with respect to 100 parts by weight of the tablet in terms of dry weight are more preferred, and 15 parts by weight of coated particles with respect to 100 parts by weight of the tablet in terms of dry weight. Orally disintegrating tablets containing 40 to 40 parts by weight are more preferred.
  • excipients used for external addition of the orally disintegrating tablet of the present invention include sugar alcohol, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, diphosphate phosphate. Potassium, potassium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium lactate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrosite, dry aluminum hydroxide, magnesium carbonate, magnesium oxide, carmellose, carmellose Examples thereof include calcium, sodium carmellose, carboxymethylethyl cellulose, sodium carboxy starch, various starches, sugar alcohols and crystalline cellulose are preferred, and sugar alcohols and crystalline cellulose are most preferably used in combination.
  • sugar alcohol examples include D-mannitol (for example, Pertec M100: Merck), erythritol, maltitol, xylitol, sorbitol, or a mixture of two or more thereof. Of these, erythritol, D-mannitol or a mixture thereof is preferred. Crystalline cellulose can be easily obtained from the market. Examples include Theolas KG-802, Theolas PH-101, Theolas KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation).
  • Another preferred embodiment of the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet in which the excipient used for external addition has an average particle size of 40 ⁇ m to 250 ⁇ m. More preferred is an orally disintegrating tablet in which the excipient used for external addition has an average particle size of 50 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • Another preferable aspect of the orally disintegrating tablet of the present invention is that the average particle size of the excipient during external addition is 50% to 320% of the average particle size of the coated particles. It is a tablet. The difference between the average particle size of the excipient and the average particle size of the coated particles is preferably smaller.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is an orally disintegrating tablet in which the ratio of the excipient in the external addition is 30% by mass to 99% by mass. More preferably, it is an orally disintegrating tablet in which the ratio of the excipient in the external addition is 40% by mass to 98% by mass.
  • disintegrant examples include crospovidone, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch and the like, and crospovidone is preferred.
  • Crospovidone is readily available from the market. For example, Kollidon CL (BASF Japan), Polyplusdon XL (ISP Japan) and the like can be mentioned.
  • lubricant examples include talc, magnesium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, carnauba wax, L-leucine, macrogol, and the like.
  • Magnesium stearate is preferred, and talc and magnesium stearate are most preferably used in combination.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain other additives in addition to the additives specified so far as long as the effects of the invention are not impaired.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention has core particles having an average particle size of 50 ⁇ m to 200 ⁇ m containing at least one selected from the group consisting of crystalline cellulose, crospovidone and sugar alcohol.
  • the first coating layer and the second coating layer by a fluidized bed granulation method using a hydrophilic solvent capable of dissolving the water-soluble cellulose polymer, water or a mixture thereof as a solvent.
  • the fluidized bed granulation can be carried out by a conventional method using a fluidized bed granulation dryer (for example, MP-01, GPCG-5: both Paulek).
  • An apparatus, a method, etc. are not specifically limited.
  • the hydrophilic solvent means a solvent having good miscibility with water. Examples include, but are not limited to, lower alcohols such as methanol and ethanol, acetone and the like.
  • the hydrophilic solvent used in the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention is preferably ethanol.
  • the tableting process is preferably carried out at room temperature using a tableting machine such as a single-shot tableting machine or a rotary tableting machine.
  • a tableting pressure of 1 to 30 kN, preferably 3 to 20 kN.
  • the obtained tablets have a hardness of about 20N to 150N.
  • the hardness of a tablet can be easily measured by a conventional method using, for example, a tablet hardness meter (8M: Dr. Schleuniger Pharmatron AG).
  • a third coating layer can be further applied to the outside of the tablet.
  • a coating layer as described in WO2012 / 147873 and WO2013 / 161103 is preferable, for example, trehalose and / or erythritol, and an average particle diameter of 0.1 ⁇ m to 50 ⁇ m. 100 ⁇ m or less containing at least one water-insoluble inorganic compound and / or water-insoluble fatty acid, salt or ester thereof selected from the group consisting of water-insoluble inorganic salts, silicate compounds, aluminum hydroxide, magnesium oxide and zinc oxide A thick film can be used.
  • component (a) containing at least one selected from titanium oxide, (b) crystalline cellulose, crospovidone and albumin and (c) a saccharide or sugar alcohol, and with respect to 100 parts by weight of component (a),
  • a coating layer having a thickness of 100 ⁇ m or less can be mentioned as a coating layer of a rapidly disintegrating tablet, wherein the proportion of component (b) is 50 parts by mass or more.
  • a liquid in which dienogest (99% or more of particles of 25 ⁇ m or less) is dispersed in a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (HPC-L: Nippon Soda) at a concentration of about 11% by mass is prepared.
  • the previous mixture was sprayed using a grain dryer and dried.
  • a 5% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose (HPC-L: Nippon Soda) and a 5% ethanol solution of ethyl cellulose (ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM: DAW CHEMICAL) were mixed so as to have the ratio shown in Table 1, and flowed.
  • ETHOCEL STANDARD 7 PREMIUM DAW CHEMICAL
  • the obtained coated particles were mixed with the respective components (D-mannitol, crystalline cellulose, crospovidone, talc and magnesium stearate) for orally disintegrating tablets shown in Table 1 to disintegrate in the oral cavity.
  • a mixed powder for uncoated tablets was prepared.
  • the ratio (wt%) of the coated particles in the mixed powder was adjusted to 60.0 mass%, 40.0 mass%, and 22.2 mass%, respectively.
  • the obtained mixed powder for uncoated tablets was subjected to a segregation test in accordance with the method described in Powder Technology, 36, 39-53 (1983), and dienogest, which is a physiologically active component at the time of mixed powder flow. Content segregation was evaluated.
  • Table 1 shows the average and range of dienogest content (%) in each example. From these results, it was found that in Reference Examples 1 to 3, the variation was in the range of 90% to 110%, and the content segregation was small, and good results were obtained.
  • Example 1 ⁇ Manufacture of coated particles> 300 g of D-mannitol (Partec M100: Merck: average particle size 70 ⁇ m) and 300 g of crystalline cellulose (Theoras PH-101: Asahi Kasei Chemicals: average particle size 50 ⁇ m) were placed in a fluidized bed granulator / dryer (MP-01, Powrec). Preheated and mixed. Next, a liquid in which 30 g of dienogest (99% or more of particles of 25 ⁇ m or less) is dispersed in 240 g of a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (HPC-L: Nippon Soda) is prepared, and a fluidized bed granulation dryer is used.
  • HPC-L 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose
  • magnesium stearate (magnesium stearate plant: Taihei Chemical Industry) was added, mixed manually, and compressed with a tableting machine (HT-X10SS-UW, Hata Iron Works) at a pressure of 2.7 kN.
  • a tableting machine HT-X10SS-UW, Hata Iron Works
  • an orally disintegrating tablet was produced (100 mg / tablet, ⁇ 6.5 mm, 8R).
  • Example 2 Reference Example 4 and Comparative Examples 1 to 4 According to Example 1, the orally disintegrating tablets described in the Examples, Reference Examples and Comparative Examples in Tables 2 to 3 were produced.
  • the following each component was used suitably.
  • Crystalline cellulose Theorus KG-1000: Asahi Kasei Chemicals: average particle size 50 ⁇ m
  • Fragrance Dry coat: Takada fragrance
  • Test Example 1 The characteristics of the tablets obtained in Examples 1 to 6, Reference Example 4 and Comparative Examples 1 to 3 were evaluated by the following methods.
  • Test Example 1 ⁇ Hardness> About the obtained tablet, it measured by the conventional method using the tablet hardness meter (8M: Dr. Schleuniger Pharmatron AG). The average value of the measured values of 5 tablets was defined as hardness (Newton: N).
  • Test Example 2 ⁇ Oral disintegration time> The disintegration time in the oral cavity was measured by the following method using a texture analyzer (model number: TA-XT Plus: Eihiro Seiki). The tablet was immersed in 0.5 mL of purified water, and the stress was measured with a texture analyzer.
  • Test Example 3 ⁇ Dissolution> Using the dissolution tester (model number: NTR-8400AC: Toyama Sangyo), the obtained tablet (dienogest 1 mg tablet) was subjected to a dissolution test according to the dissolution test method described in JP 16 revision, general test method (test) Liquid: water 900 mL, 37 ° C.). The elution rate of the physiologically active component at 15 minutes is shown in the table.
  • Test Example 4 ⁇ Elution in the oral cavity> Using the dissolution tester (model number: NTR-8400AC: Toyama Sangyo), the obtained tablet (dienogest 1 mg tablet) was subjected to a dissolution test according to the dissolution test method described in JP 16 revision, general test method (test) Liquid: water 900 mL, 37 ° C.). The elution rate of the physiologically active ingredient at the time corresponding to the “oral disintegration time” in each example and test example 2 of the test example is shown in the table. The results are summarized in Table 2 and Table 3. In addition, the numerical value about the component in a table
  • surface is a mass part.
  • the orally disintegrating tablets described in Examples 1 to 6 obtained results satisfying the standards for all of the oral disintegration time, dissolution rate, and oral dissolution property. From the comparison between Examples 1 and 2, it was observed that the dissolution property in the oral cavity was lowered by increasing the ratio of ethyl cellulose in the second coating layer. From the comparison between Examples 3 and 4, it was observed that the dissolution property in the oral cavity was lowered by increasing the ratio of the second coating layer. Moreover, from the result of Reference Example 4, it was confirmed that the core particles satisfy the criteria for the disintegration time in the oral cavity even when only crystalline cellulose is used.
  • Example 7 For Formulation Examples 1 to 4 whose compositions are shown in Table 4 below, orally disintegrating tablets were prepared according to Example 1, and properties such as hardness were examined in the same manner as in Example 1. As a result, the orally disintegrating tablets of these formulations all showed the same values as the orally disintegrating tablets of Examples 1 to 6. In addition, the numerical value about the component in a table
  • surface is a mass part.

Abstract

微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下である口腔内崩壊錠剤。この口腔内崩壊錠剤は、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する。

Description

低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠
　本発明は、ホルモン様物質などの微量で生理活性を示す生理活性成分を含有する口腔内崩壊錠剤及びその製造方法に関する。
　服用感が問題となる薬物を口腔内崩壊錠剤とする試みとして、これまでにいくつかの提案がなされている。例えば、特許文献１には、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合、薬物の含有量、水膨潤性高分子の含有量、水不溶性高分子の含有量、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量／水不溶性高分子の含有量の比、並びに前記膜層（Ｂ）１００質量％中における無機化合物の含有量を、それぞれ、特定の範囲に規定してなる薬物含有膜被覆粒子が開示されており、この薬物含有膜被覆粒子によれば、不快な味が遮蔽されており、口腔内で少量の水または水なしでも速い崩壊性を有する速崩壊性錠剤に使用可能であるとされている。
　特許文献２は、口腔内崩壊錠の技術ではないが、薬物の溶出性を制御する技術として、結晶セルロースと乳糖による球形造粒品（ただし、結晶セルロースの含量が５０重量％未満）に、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に少なくとも１種の生理活性物質が被覆され、かつ粒子径が実質的に５００μｍ以下である有核散剤が開示されている。これによれば、粒子径が小さくても、薬物の溶出性を精度よく制御できる散剤、前記散剤を含む顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を提供できるとしている。また、特許文献３には、不快な味の薬物を含む微粒子を、(1)被膜中の割合が60%以上80%未満であるpH非依存性の水不溶性高分子、および(2)被膜中の割合が20%より大きい40%以下であるpH非依存性の水溶性物質、からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が1分間で0 %－10 %、かつ30分間で80%－100%であり、平均粒子径が350μm以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子が開示されている。この粒子によれば、不快な味を有する種々薬物の口腔内での瞬時の不快感を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出する口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供できるとしている。しかしながら、実施例では、核粒子に対する薬物量が多く（核粒子を１００質量部としたときの薬物量は５０～２００質量部）、核粒子、薬物及び結合剤を用いて形成された薬物微粒子の構造は、核粒子の外側に薄い薬物層コーティングを形成している構造とは異なる。また、薬物の含有量が少ない場合に課題となりやすい、薬物の含量均一性についての言及はない。
ＷＯ２０１２／０３６０７８公報 第２８２０８２９号公報 ＷＯ２００５／０３９５４２公報
　ホルモン様物質などの微量で生理活性を示す生理活性成分を含有する口腔内崩壊錠剤、例えば、一錠中の生理活性成分の含有量が３ｍｇ以下である口腔内崩壊錠剤を製造する場合、素錠用粉体の量が多いと、素錠用粉体中で生理活性成分が分級したり、又、打錠機に輸送する際に生理活性成分が分級したりして、一錠中の生理活性成分の含有量が変動し、含有量の変動が小さい口腔内崩壊錠剤を安定して製造することが困難である。このため、１バッチ当たりの素錠用粉体の量を少なくする、打錠機に輸送する際の分級を防止する等の措置を講じているが、根本的な解決には至っていない。
　本発明は、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する医薬用組成物、特に、口腔内崩壊錠剤を提供することを目的とする。
　本発明は、又、このような口腔内崩壊錠剤の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明は、上記目的を達成する以下の態様を有する。
(1-1)微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、
　ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
　ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
　ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠剤。
(1-2)賦形剤、水不溶性セルロース系高分子、及び水溶性セルロース系高分子を含有することを特徴とする(1-1)の口腔内崩壊錠剤。
(1-3)賦形剤が糖アルコール及び結晶セルロースである(1-1)または(1-2)の口腔内崩壊錠剤。
(1-4)生理活性成分がホルモン様物質である(1-1)～(1-3)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-5)ホルモン様物質がジエノゲストである(1-4)の口腔内崩壊錠剤。
(1-6)一錠中の生理活性成分の１成分あたりの含有量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下である(1-1)～(1-5)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-7)結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子を含む(1-1)～(1-6)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-8)(1-7)の被覆粒子、及び、賦形剤を含有することを特徴とする(1-1)～(1-7)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-9)崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する(1-1)～(1-8)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-10) 乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部～６０質量部含有する(1-1)～(1-9)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-11)乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部～２０質量部であり、
　乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部～２０質量部であり、かつ
　乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部～５質量部である被覆粒子を含有することを特徴とする(1-1)～(1-10)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-12)生理活性成分の平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下である(1-1)～(1-11)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-13)核粒子の平均粒子径が５０μｍ～２００μｍである(1-1)～(1-12)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-14)被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ～２５０μｍである(1-1)～(1-13)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-15)乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１～９：１である(1-1)～(1-14)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-16)水不溶性セルロース系高分子が、エチルセルロースである(1-1)～(1-15)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-17)乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、０．１質量部～５質量部のエチルセルロースを含有する(1-16)の口腔内崩壊錠剤。
(1-18)錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を有する(1-1)～(1-17)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-19)第二のコーティング層が酸化チタンを含有する(1-1)～(1-18)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(2-1)結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ～２００μｍの核粒子上に、
　平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を施し、次いで、
　さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠することを特徴とする、(1-1)～(1-19)のいずれかの口腔内崩壊錠剤の製造方法。
(2-2)水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施す(2-1)の製造方法。
(2-3)(1-7)の被覆粒子と糖アルコール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種とを混合した後、打錠し、次いで、得られた錠剤の外側に第三のコーティング層を施してもよい(2-1)または(2-2)の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
　本発明によれば、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する医薬用組成物、特に、口腔内崩壊錠剤を提供することができる。
　本発明で使用する微量で生理活性を示す生理活性成分としては、例えば、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メチルテストステロン、ジドロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、プレグナンジオール、唾液腺ホルモン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストリオール、結合型エストロゲン、メストラノール、ノルゲストレル、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のホルモン様物質や、ジノプロストン、リマプロストアルファデクス、ベラプロストナトリウム等のプロスタグランジン、アルファカルシドール、カルシトリオール等の合成ビタミンＤ、メトトレキサート、アナストロゾール、タミバロテン等の腫瘍用薬、ミノドロン酸水和物などの代謝性医薬品などがあげられる。これらのうち、ホルモン様物質が好ましく、特にジエノゲストが好ましい。
　本発明の好ましい生理活性成分の一つであるジエノゲスト（17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile）は、製品名「ディナゲスト錠１ｍｇ」および「ディナゲストＯＤ錠１ｍｇ」として日本で販売されている。効能・効果は子宮内膜症である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤には、少なくとも１つの生理活性成分が含まれており、２以上の生理活性成分を含んでいてもよい。
　本発明で使用する生理活性成分は、微量で生理活性を示すので、例えば、１単位投与形態（例えば、一錠）当たりの生理活性成分の含量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下であるものが例示される。別の態様として、１単位投与形態当たりの生理活性成分の含量が０．３μｇ以上、２ｍｇ以下であるものが例示され、さらに別の態様として、１単位投与形態当たりの生理活性成分の含量が０．５μｇ以上、１ｍｇ以下であるものが例示される。なお、１単位投与形態当たり、２以上の生理活性成分を含む場合には、生理活性成分の１成分あたりの含有量が前記範囲に含まれることを意味するものである。
　本発明で使用する生理活性成分がジエノゲストの場合には、１単位投与形態当たりのジエノゲストの含量は、０．１ｍｇ以上、３ｍｇ以下であることが好ましく、より好ましくは、０．２５ｍｇ以上、２ｍｇ以下である。
　本発明で使用する生理活性成分としては、その平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下であるのが好ましく、より好ましくは０．３μｍ以上、２０μｍ以下であり、とりわけ好ましくは０．５μｍ以上、１０μｍ以下である。
　本発明で使用する生理活性成分がジエノゲストの場合には、微粒子化（マイクロナイズ）されたジエノゲストを用いることが好ましい。微粒子化することにより、製剤の含量均一性を得やすいという利点がある。本発明において、生理活性成分の微粒子化工程に用いる方法および装置は、特に限定されないが、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミル、ボールミルなどを用いることができる。
　本発明において用いられるジエノゲストの好ましい平均粒子径は、０．５μｍ～２０μｍであり、より好ましくは１μｍ～１５μｍであり、さらに好ましくは１μｍ～１０μｍである。
　なお、本明細書において、「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本発明において用いられるジエノゲストは、好ましくは、２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有し、さらに好ましくは、２５μｍ以下の粒子を９９質量％以上含有することが好ましい。
　本発明において、粒子径の測定方法は特に限定されないが、例えば、レーザー回折法、画像イメージング法等を用いることができる。測定装置として、例えば、レーザー回折・散乱式　粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００II（日機装株式会社）、レーザー回折式粒度分布測定装置（乾式・湿式）（例えば、マスターサイザー３０００（Malvern））、湿式フロー式粒子径・形状分析装置（例えば、FPIA-3000（Malvern））、静的自動画像分析装置（例えば、モフォロギ G3（Malvern））等を用いることができ、好ましくは、乾式でレーザー回折式粒度分布測定装置を用いた測定が好ましい。測定条件は、一般的に測定対象物の粒度が正確かつ再現性をもって測定できる条件が選択され、当業者であれば適切な条件設定が可能である。例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、本発明で使用する好ましい生理活性成分の一つであるジエノゲストの粒子径を測定するとき、測定レンジは０．５μｍ～１７５μｍで行うことが好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤は、以下のａ）～ｃ）の評価基準のすべてを満たす錠剤であり、これらを満たすことにより、本発明の課題を解決することが可能である。すなわち、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、
　ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
　ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
　ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下である。
　本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、好ましくは２５秒以内であり、さらに好ましくは２０秒以内である。ここで、口腔内崩壊時間は、対象とする錠剤について、テクスチャーアナライザー（型番：ＴＡ－ＸＴ　Ｐｌｕs：英弘精機）を用いて下記条件で測定を行い、崩壊時間としたものである。
＜測定方法＞
　精製水０．５ｍＬに錠剤を浸し、テクスチャーアナライザーにて応力を測定した。錠剤を水に浸してからプローブが錠剤に接するまでの時間を測定時間とし、応力曲線の中腹にピークが認められない最も短い測定時間を口腔内崩壊時間とした（応力曲線の中腹にピークが認められた場合は、錠剤内部に水が到達しておらず、いわゆる「芯が残った状態」であることを示す）。
　＜測定条件＞
　Ｐｒｅ-Ｔｅｓｔ　ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
　Ｔｅｓｔ　ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
　Ｔｒｉｇｇｅｒ　ｔｙｐｅ：Ａｕｔｏ（Ｆｏｒｃｅ）
　Ｔｒｉｇｇｅｒ　ｆｏｒｃｅ：５．０ｇ
　測定時間：１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０秒
　さらに、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、好ましくは８５質量％以上である。
　これらに加えて、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、対象とする錠剤について、前記ａ）の方法にて測定した口腔内崩壊に要する時間（口腔内崩壊時間）の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下であり、好ましくは３質量％以下である。本発明の口腔内崩壊錠剤は、口腔内で崩壊した時点での生理活性成分の溶出率が低いため、生理活性成分に起因する好ましくない服用感（例えば苦味、等）が改善される。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様のひとつは、生理活性成分、賦形剤、水不溶性セルロース系高分子、及び水溶性セルロース系高分子を含有する口腔内崩壊錠剤である。賦形剤は、糖アルコール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、より好ましくは、Ｄ－マンニトール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種であり、さらに好ましくは、Ｄ－マンニトール及び結晶セルロースである。また、上記態様において、さらに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましい。このような添加剤を用いることにより、課題を解決する口腔内崩壊錠剤を製造可能である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様のひとつは、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子を含む錠剤である。このような被覆粒子を用いることにより、課題を解決する口腔内崩壊錠剤を製造可能である。
　この際、該被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠して製造される口腔内崩壊錠剤であるのが好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、賦形剤を核粒子として、その外側に微量の生理活性成分を含有する薄い第一のコーティング層を有し、さらにその外側に水不溶性セルロース系高分子及び水溶性セルロース系高分子を含有する薄い第二のコーティング層を有する被覆粒子を形成し、該被覆粒子と同程度の粒子径を有する賦形剤と混合して打錠することによって製造される、薬物の含量偏析が抑制され、第二のコーティング量が少量であっても効果的に口腔内での生理活性成分の溶出を抑制することができ、その結果として服用感が改善され、かつ、嚥下後には生理活性成分が速やかに放出されるために良好な薬物溶出性を有する口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤に用いる核粒子には賦形剤及び／又は崩壊剤を使用することができる。該核粒子として、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましく、糖アルコール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することがより好ましく、Ｄ－マンニトール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することがより好ましく、Ｄ－マンニトール及び結晶セルロースを含有することがとりわけ好ましい。
　核粒子として用いる結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールの平均粒子径は、好ましくは３０μｍ～２００μｍであり、より好ましくは、４０μｍ～１８０μｍである。
　本発明で用いる結晶セルロースは市場から容易に入手することができる。例えば、セオラスKG-802、セオラスPH-101、セオラスKG-1000（旭化成ケミカルズ株式会社）等が挙げられる。
　クロスポビドンは、１－ビニル－２－ピロリドンの架橋重合物である。水にほとんど溶けない。医薬品の添加物として崩壊剤として用いられる。
　本発明で用いるクロスポビドンは市場から容易に入手することができる。例えば、コリドンCL（BASFジャパン）、ポリプラスドンXL（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。
　本発明で用いる糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール（例えば、パーテックＭ１００：メルク）、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとしてあげられる。これらのうち、エリスリトール、Ｄ－マンニトール又はこれらの混合物が好ましく、Ｄ－マンニトールが最も好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤の第一のコーティング層及び第二のコーティング層に用いる水溶性セルロース系高分子として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとして挙げられ、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
　本発明の口腔内崩壊錠剤の第二のコーティング層に用いる水不溶性セルロース系高分子としては、エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　７　ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとして挙げられ、より好ましくはエチルセルロースである。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、
　乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部～２０質量部であり、
　乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部～２０質量部であり、かつ
　乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部～５質量部である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
　核粒子１００質量部に対して生理活性成分の量が１～１５質量部であることがより好ましく、さらに好ましくは、核粒子１００質量部に対して生理活性成分の量が１～１０質量部である。
　また、別の好ましい態様としては、核粒子１００質量部に対して第一のコーティング層の量が３～１５質量部であることがより好ましく、さらに好ましくは、核粒子１００質量部に対して第一のコーティング層の量が３～１２質量部である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、核粒子の平均粒子径が５０μｍ～２００μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、核粒子の平均粒子径が６０μｍ～１８０μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ～２５０μｍであるの被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、被覆粒子の平均粒子径が７０μｍ～２００μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤に用いる被覆粒子は、第一のコーティング層、第二のコーティング層とも、その膜厚は極めて薄い。生理活性成分は第一のコーティング層に含まれ、その外側を第二のコーティング層で被覆する構成とすることにより、第二のコーティング層のコーティング量が極めて少量であっても、効果的に口腔内での生理活性成分の溶出を抑制することができ、その結果として服用感が改善され、かつ、嚥下後には生理活性成分が速やかに放出されるために良好な薬物溶出性を有する口腔内崩壊錠剤となる。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１～９：１である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１～６：１である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、水不溶性セルロース系高分子として、エチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠剤である。乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部～５質量部含有する口腔内崩壊錠剤が好ましい。より好ましくは、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部～３質量部含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられ、さらに好ましくは、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部～２質量部含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、コーティング層に、さらに酸化チタンを含む被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。生理活性成分が光に不安定な成分である場合、コーティング層に酸化チタンを含有させることにより、遮光効果が期待でき、光による分解物産生の抑制効果が期待される。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、上記のように作成した被覆粒子、賦形剤、並びに崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとして、被覆粒子を賦形剤等と混合し、打錠して製造した口腔内崩壊錠剤が挙げられる。本明細書においては、被覆粒子と混合される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を総称して「外添」とも称する。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部～６０質量部含有する口腔内崩壊錠剤である。乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を１０質量部～５０質量部含有する口腔内崩壊錠剤がより好ましく、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を１５質量部～４０質量部含有する口腔内崩壊錠剤がさらに好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤の外添に用いられる賦形剤としては、例えば、糖アルコール、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシスターチナトリウム、各種澱粉類などがあげられ、糖アルコールおよび結晶セルロースが好ましく、糖アルコールと結晶セルロースを組み合わせて用いるのが最も好ましい。
　糖アルコールとしては、Ｄ－マンニトール（例えば、パーテックＭ１００：メルク）、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとしてあげられる。これらのうち、エリスリトール、Ｄ－マンニトール又はこれらの混合物が好ましい。
　結晶セルロースは市場から容易に入手することができる。例えば、セオラスKG-802、セオラスPH-101、セオラスKG-1000（旭化成ケミカルズ株式会社）等が挙げられる。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添に用いられる賦形剤の平均粒子径が４０μｍ～２５０μｍである口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは外添に用いられる賦形剤の平均粒子径が５０μｍ～２００μｍである口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添中の賦形剤の平均粒子径が、被覆粒子の平均粒子径の５０％～３２０％である口腔内崩壊錠剤である。賦形剤の平均粒子径と、被覆粒子の平均粒子径との差は小さい方が好ましい。このように調製することにより、生理活性成分を含有する被覆粒子と外添の賦形剤とを混合した際に、生理活性成分の偏析が抑制される。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添における賦形剤の比率が３０質量％～９９質量％である口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは外添における賦形剤の比率が４０質量％～９８質量％である口腔内崩壊錠剤である。
　崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等があげられ、クロスポビドンが好ましい。
　クロスポビドンは市場から容易に入手することができる。例えば、コリドンCL（BASFジャパン）、ポリプラスドンXL（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ－ロイシン、マクロゴールなどがあげられ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが好ましく、タルクとステアリン酸マグネシウムを組み合わせて用いるのが最も好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤は、これまで特定した添加剤の他にも、発明の効果を損なわない限りにおいて、他の添加剤を含有してもよい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤は、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ～２００μｍの核粒子上に、
　平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を施し、次いで、
　さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠する工程を含む方法により製造するのが好ましい。
　本発明の口腔内崩壊錠剤の製造方法のいくつかの好ましい態様のひとつとしては、核粒子、第一のコーティング層、第二のコーティング層、及び、外添における添加剤の好ましい態様は前述のとおりである。
　ここで、水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施すのが好ましい。なお、流動層造粒については、流動層造粒乾燥機（例えば、ＭＰ－０１、ＧＰＣＧ－５：いずれもパウレック）等を用いて、常法にて実施することができる。装置、方法等は特に限定されない。ここで、親水性溶媒とは、水との混和性が良好な溶媒を意味する。メタノール、エタノール等の低級アルコール、アセトン等が例示されるがこれらに限定されない。本発明の口腔内崩壊錠剤の製造方法に用いる親水性溶媒としては、エタノールが好ましい。
　なお、打錠前の各成分の混合には、例えば、Ｖ型混合機（Ｖ－６００：徳寿工作所）、ボーレコンテナミキサー（PM200：日立製作所）等を用い、各成分を均一に混合してから打錠するのが好ましいが、これらの方法に限定されない。
　打錠工程は、打錠機、例えば、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて、常温で行うのが好ましい。単発式打錠機、ロータリー式打錠機などを用いる場合は、通常、１～３０ｋＮ、好ましくは、３～２０ｋＮの打錠圧を採用することが好ましい。この際、得られる錠剤の硬度が２０Ｎ～１５０Ｎ程度となるように行うのが好ましい。尚、錠剤の硬度は、例えば、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用い、常法で容易に測定することができる。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を施すことができる。ここで、第三のコーティング層としては、例えば、ＷＯ２０１２／１４７８７３、ＷＯ２０１３／１６１１０３に記載されるようなコーティング層が好ましく、例えば、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１μｍ～５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する１００μｍ以下の厚みの皮膜があげられる。あるいは、例えば、(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上であることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜があげられる。
　本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、上記のようにして得られた口腔内崩壊錠剤中の生理活性成分の含量が規定量の９０％～１１０％である口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、口腔内崩壊錠剤中の生理活性成分の含量が規定量の９５％～１０５％である口腔内崩壊錠剤である。
　本発明の口腔内崩壊錠剤の用法・用量は含まれる生理活性成分およびその効能・効果により、適宜決定されるものであり、特に限定されない。例えば、生理活性成分がジエノゲストであるものについては、子宮内膜症の効能・効果について、通常、ジエノゲストとして１日２ｍｇを２回に分け、月経周期２～５日目より経口投与することができる。
　次に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１～３（混合粉体流動時の含量偏析評価）
　表１に記載の量のＤ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク：平均粒子径７０μｍ）及び/又は結晶セルロース（セオラスＰＨ－１０１：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）を流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１：パウレック）に入れ、予熱混合した。次にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達）の５％水溶液にジエノゲスト（２５μｍ以下の粒子が９９％以上のもの）を約１１質量％の濃度で分散させた液を調製し、流動層造粒乾燥機を用いて先の混合物に噴霧し、乾燥した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達）の５％エタノール溶液及びエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　７　ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ）の５％エタノール溶液を表１に記載の比率となるように混和し、流動層造粒乾燥機を用いて先の造粒物に噴霧し、乾燥して、表１に記載の被覆粒子を得た。
　次いで、得られた被覆粒子と、表１に記載の口腔内崩壊錠剤用素錠用の各成分（Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）を混合して、口腔内崩壊錠剤用素錠用混合粉体を調製した。参考例１～３は、混合紛体中の被覆粒子の比率（ｗｔ％）を、それぞれ６０．０質量％、４０．０質量％、２２．２質量％として調製した。
　得られた素錠用混合粉体について、Powder Technology, 36, 39-53 (1983)に記載の方法に準じて、偏析試験を実施して、混合粉体流動時の生理活性成分であるジエノゲストの含量偏析を評価した。すなわち、複数のサンプリングポイントを設定して、錠剤２～３錠分に相当するサンプルを採取し、サンプル中に含まれるジエノゲストの量を測定した。各実施例のジエノゲスト含量（％）の平均と範囲を表１に示す。これらの結果から、参考例１～３はいずれも変動が９０％～１１０％の範囲であり、含量偏析が少なく、良好な結果が得られることがわかった。
　表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
実施例１
＜被覆粒子の製造＞
　Ｄ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク：平均粒子径７０μｍ）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ－１０１：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）３００ｇを流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック）に入れ、予熱混合した。次にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達）の５％水溶液２４０ｇにジエノゲスト（２５μｍ以下の粒子が９９％以上のもの）３０ｇを分散させた液を調製し、流動層造粒乾燥機を用いて先の混合物に噴霧し、乾燥した。そしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達）の５％エタノール溶液１６８ｇ及びエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ　ＳＴＡＮＤＡＲＤ　７　ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ）の５％エタノール溶液１６８ｇを混和し、流動層造粒乾燥機を用いて先の造粒物に噴霧し、乾燥して、被覆粒子６５８．８ｇを得た。
＜口腔内崩壊錠剤の製造＞
　上記で得られた被覆粒子６５８．８ｇに、Ｄ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク）１５８２．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ－１０１：旭化成ケミカルズ）５２５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ-Ｆ：ＢＡＳＦ：平均粒子径２０μｍ～４０μｍ）１５０ｇ、タルク（ＨｉＦｉｌｌｅｒ　♯０１７：松村産業）６０ｇを添加し、手動混合した。次にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性：太平化学産業）を添加し、手動混合した後、打錠機（ＨＴ－Ｘ１０ＳＳ－ＵＷ、畑鉄工所）を用いて打圧２．７ｋＮにて圧縮し、口腔内崩壊錠剤を製造した（１００ｍｇ／錠、φ６．５ｍｍ、８Ｒ）。
実施例２～６、参考例４及び比較例１～４
　実施例１に準じて、表２～３の各実施例、参考例及び比較例に記載の口腔内崩壊錠剤を製造した。なお、表中に記載の実施例の錠剤を製造するに際し、適宜、以下の各成分を用いた。
　結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）
　香料（ドライコート：高田香料）
　実施例１～６、参考例４および比較例１～３で得られた各錠剤の特性を以下の方法で評価した。
試験例１＜硬度＞
　得られた錠剤につき、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて常法にて測定を行った。５錠の測定値の平均値を硬度（ニュートン：N）とした。
試験例２＜口腔内崩壊時間＞
　テクスチャーアナライザー（型番：ＴＡ－ＸＴ　Ｐｌｕs：英弘精機）を用いて以下の方法にて口腔内崩壊時間の測定を行った。精製水０．５ｍＬに錠剤を浸し、テクスチャーアナライザーにて応力を測定した。錠剤を水に浸してからプローブが錠剤に接するまでの時間を測定時間とし、応力曲線の中腹にピークが認められない最も短い測定時間を口腔内崩壊時間とした（応力曲線の中腹にピークが認められた場合は、錠剤内部に水が到達しておらず、いわゆる「芯が残った状態」であることを示す）。
　＜測定条件＞
　Ｐｒｅ-Ｔｅｓｔ　ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
　Ｔｅｓｔ　ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
　Ｔｒｉｇｇｅｒ　ｔｙｐｅ：Ａｕｔｏ（Ｆｏｒｃｅ）
　Ｔｒｉｇｇｅｒ　ｆｏｒｃｅ：５．０ｇ
　測定時間：１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０秒
試験例３＜溶出性＞
　得られた錠剤（ジエノゲスト１ｍｇ錠）につき、溶出試験器（型番：ＮＴＲ－８４００ＡＣ：富山産業）を用いて、日局１６改正、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）。１５分での生理活性成分の溶出率を表中に記載した。
試験例４＜口腔内溶出性＞
　得られた錠剤（ジエノゲスト１ｍｇ錠）につき、溶出試験器（型番：ＮＴＲ－８４００ＡＣ：富山産業）を用いて、日局１６改正、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）。表中に記載の各実施例、試験例の試験例２の「口腔内崩壊時間」に相当する時点での生理活性成分の溶出率を表中に記載した。
　結果をまとめて表２及び表３に示す。尚、表中の成分についての数値は、質量部である。
　表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　表２に記載の通り、実施例１～６に記載の口腔内崩壊錠剤は、口腔内崩壊時間、溶出率、口腔内溶出性のすべてについて、基準を満たす結果が得られた。実施例１と２の比較から、第二のコーティング層のエチルセルロースの比率を高めることにより、口腔内溶出性が低下する傾向が認められた。実施例３と４の比較から、第二のコーティング層の比率を高めることにより、口腔内溶出性が低下する傾向が認められた。また、参考例４の結果から、核粒子が結晶セルロースのみでも口腔内崩壊時間の基準を満たすことが確認された。
　表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　表３の比較例１、２に記載の通り、「外添」としてＤ－マンニトール、結晶セルロースを含まないものは口腔内崩壊時間が基準を満たさなかった。
実施例７
　下記の表４に組成を示す処方例１～４について、実施例１に準じて口腔内崩壊錠剤を調製し、硬度などの特性を実施例１と同様の方法にて調べた。その結果、これらの処方の口腔内崩壊錠剤は、いずれも実施例１～６の口腔内崩壊錠剤と同様の値を示した。尚、表中の成分についての数値は、質量部である。
　表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004

Claims (21)

  1. 　微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、
    　ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
    　ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
    　ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠剤。
  2. 　賦形剤、水不溶性セルロース系高分子、及び水溶性セルロース系高分子を含有することを特徴とする請求項１記載の口腔内崩壊錠剤。
  3. 　賦形剤が糖アルコール及び結晶セルロースである請求項１または２記載の口腔内崩壊錠剤。
  4. 　生理活性成分がホルモン様物質である請求項１～３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  5. 　ホルモン様物質がジエノゲストである請求項４記載の口腔内崩壊錠剤。
  6. 　一錠中の生理活性成分の１成分あたりの含有量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下である請求項１～５のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  7. 　結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子を含む請求項１～６のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  8. 　請求項７に記載の被覆粒子、及び、賦形剤を含有することを特徴とする請求項１～７のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  9. 　崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１～８のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  10. 　乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部～６０質量部含有する請求項１～９のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  11. 　乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部～２０質量部であり、
    　乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部～２０質量部であり、かつ
    　乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部～５質量部である被覆粒子を含有することを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  12. 　生理活性成分の平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下である請求項１～１１のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  13. 　核粒子の平均粒子径が５０μｍ～２００μｍである請求項１～１２のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  14. 　被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ～２５０μｍである請求項１～１３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  15. 　乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１～９：１である請求項１～１４のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  16. 　水不溶性セルロース系高分子が、エチルセルロースである請求項１～１５のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  17. 　乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、０．１質量部～５質量部のエチルセルロースを含有する請求項１６記載の口腔内崩壊錠剤。
  18. 　錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を有する請求項１～１７のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
  19. 　結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ～２００μｍの核粒子上に、
    　平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を施し、次いで、
    　さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠することを特徴とする、請求項１～１８のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
  20. 　水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施す請求項１９記載の製造方法。
  21. 　請求項７に記載の被覆粒子と、糖アルコール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種とを混合した後、打錠し、次いで、得られた錠剤の外側に第三のコーティング層を施してもよい請求項１９または２０に記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
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