WO2012036078A1 - 不快な味が遮蔽された薬物含有膜被覆粒子 - Google Patents

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WO2012036078A1
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哲夫 尾形
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大鵬薬品工業株式会社
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a drug with an unpleasant taste masked, which can be used in a granular preparation such as a powder or a granule in the pharmaceutical field, and a fast disintegrating tablet having a fast disintegrating property even in a small amount of water or without water in the oral cavity. Containing film-coated particles.
  • a method for shielding unpleasant taste of drugs a method of adding a flavor or a sweetener or a method of using a polymer base is known.
  • the method of adding a flavor or a sweetener is a simple method, since the shielding effect is weak, the types of drugs that can be applied are limited.
  • a method using a polymer base a matrix method in which a drug is mainly dispersed in a polymer carrier and a coating method in which a drug is coated with a film containing a polymer are known.
  • the matrix method exposes a part of the drug on the surface of the preparation, there is a possibility that the desired effect cannot be obtained with a drug having a strong unpleasant taste.
  • the coating method is excellent in the shielding effect of an unpleasant taste, the quick release property is often insufficient.
  • Patent Document 1 discloses a preparation obtained by coating a core containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable substance with a coating film layer containing ethyl cellulose and a water-soluble substance.
  • a preparation obtained by coating a core containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable substance with a coating film layer containing ethyl cellulose and a water-soluble substance have insufficient unpleasant taste masking time for adoption as orally disintegrating tablets.
  • Patent Document 2 discloses a fine granule in which inner core particles containing a pharmaceutically active ingredient having a bitter taste are double-coated with a water-soluble film agent such as hydroxypropylcellulose and a saliva-insoluble film agent such as carboxymethylethylcellulose. It is disclosed. The finding that such fine granules do not have a good therapeutic effect because a large amount of water-insoluble film is required to fully exert the bitterness-shielding effect when a water-insoluble film agent such as ethyl cellulose is used as the film agent. Therefore, a saliva-insoluble film agent is employed without using a water-insoluble film agent such as ethyl cellulose. However, since the saliva-insoluble film agent exhibits pH-dependent solubility, there is a concern that it affects the pharmacokinetics of the drug.
  • a water-soluble film agent such as hydroxypropylcellulose
  • a saliva-insoluble film agent such as carboxymethylethylcellulose.
  • Patent Document 3 discloses a nucleated granule coated with a powdery spray agent comprising a main ingredient and a low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the nucleated granule is characterized by spraying a powdery active ingredient and low-substituted hydroxypropyl cellulose while spraying a binder liquid onto the core particles. Because it is easy to produce, it can be applied only to relatively large particles.
  • Patent Document 4 discloses similar nucleated granules. However, in order to achieve a good balance between good drug dissolution and bitterness shielding effect, the amount of low-substituted hydroxypropylcellulose is actually blended. There is still room for improvement.
  • Patent Document 5 discloses a nucleated powder that is coated with a water-soluble polymer and at least one physiologically active substance. However, since such a nucleated powder only controls the dissolution of the drug based on the viscosity grade and content of the water-soluble polymer, the dissolution of the drug may not be sufficiently suppressed from the viewpoint of shielding the bitter taste. There is.
  • the present invention provides a drug-containing particle that effectively shields the unpleasant taste of a drug and can be used in granular preparations such as powders and granules, as well as orally disintegrating tablets in the pharmaceutical field.
  • the present inventors have formed a film layer using a specific pharmaceutical additive at a specific ratio, thereby quickly blocking the unpleasant taste of the drug for a certain period of time. It has been found that drug-containing particles that release a drug can be obtained, and the present invention has been completed.
  • the present invention comprises a membrane layer (A) containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable polymer on the surface of the core particles (P) not containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable polymer,
  • a drug-containing film-coated particle comprising a plurality of film layers including a film layer (B) containing a water-insoluble polymer, a water-soluble substance and an inorganic compound, wherein the film layer (A ) Is the innermost membrane layer, and the proportion of the mass of the core particles (P) is 30% by mass or less, the content of the drug is 40% by mass or less, and the water-swelling property is high.
  • the content of the molecule is 13 to 30% by mass
  • the content of the water-insoluble polymer is 7 to 11% by mass
  • the content of the water-soluble substance contained in the membrane layer (B) is the content of the water-insoluble polymer.
  • the content of the inorganic compound is 25 to 3 in 100% by mass of the film layer (B).
  • the drug-containing film-coated particles of the present invention are very excellent in the balance between the unpleasant taste shielding property and the dissolution property of the drug. Therefore, there is no risk of lowering the adherence adherence, and since the drug is released immediately after taking, it is possible to ensure bioavailability and bioequivalence with the normal preparation. In addition, it can be used as a rapidly disintegrating tablet that can be easily taken without a small amount of water or water without feeling unpleasant taste in the oral cavity.
  • coating means not only the case where the entire surface of the core particle is covered with a film, but also the case where it is partially covered.
  • the drug-containing film-coated particles in the present invention have a plurality of film layers formed on the surface of the core particles (P), and these layers cover the core particles.
  • at least one membrane layer contains a drug
  • the core particles (P) do not contain an unpleasant-tasting drug and a water-swellable polymer.
  • the plurality of membrane layers include a membrane layer (A) containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable polymer, and a membrane layer (B) containing at least a water-insoluble polymer, a water-soluble substance and an inorganic compound.
  • a film layer (A) containing an unpleasant-tasting drug and a water-swellable polymer is formed on the surface of the core particle (P) as the innermost film layer.
  • the drug-containing film-coated particles of the present invention use unpleasant-tasting drugs and core particles (P) that do not contain any water-swellable polymer, and have an unpleasant-tasting taste on the surface of the core particles. Since a film layer containing a drug and a water-swellable polymer is formed, the water-swellable polymer can be evenly placed in the vicinity of the drug, balancing the unpleasant taste masking properties and dissolution properties of the drug. Combined well, it is possible to effectively exert the desired medicinal effect while sufficiently suppressing the unpleasant taste. Therefore, the composition is completely different from the preparation described in Patent Document 1.
  • the unpleasant taste drug is not particularly limited as long as it exhibits an unpleasant taste such as a bitter taste in the oral cavity and can be effective as a pharmaceutically active ingredient for treating or preventing a disease when taken.
  • Such drugs include central nervous system drugs, peripheral nervous system drugs, sensory organ drugs, circulatory organ drugs, respiratory organ drugs, gastrointestinal drugs, hormone drugs, urogenital and anal drugs, vitamin drugs , Nourishing tonics, blood and body fluids, other metabolic drugs, cell stimulants, oncology drugs, allergic drugs, herbal medicines, herbal medicines, antibiotic preparations, chemotherapeutic agents, parasitic animal drugs, alkaloids
  • One or more components selected from narcotics, non-alkaloid narcotics and the like are used, but are not limited thereto.
  • drugs for digestive organs are preferable from the viewpoint of taking frequency, and antiulcer agents are more preferable.
  • anti-ulcer agents include ranitidine hydrochloride, cimetidine, famotidine, and lafutidine, and among them, lafutidine is more preferable.
  • lafutidine is ( ⁇ ) -2- (furfurylsulfinyl) -N- [4- [4- (piperidinomethyl) -2-pyridyl] oxy- (Z) -2-butenyl] acetamide.
  • the content of the unpleasant-tasting drug is 40% by mass or less in 100% by mass of the total amount of the drug-containing film-coated particles, preferably 5 to 35% by mass, and more preferably 10 to 30% by mass. If it is content in the said range, a desired medicinal effect can be exhibited effectively, fully suppressing an unpleasant taste.
  • the water-swellable polymer contained in the membrane layer (A) together with the drug is hardly soluble in water (solubility is water-swelling as stipulated in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the water-swelling polymer 1g is evaluated by the degree of dissolution in 30 minutes when the water-soluble polymer is put in water at 25 ⁇ 5 ° C. and shaken strongly every 5 minutes for 30 seconds. It means a case where the amount of water required for dissolution is 10,000 mL or more), and is a high-molecular substance that swells and contains water, and is not particularly limited as long as it is a high-molecular substance other than a water-insoluble polymer.
  • Examples thereof include hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose or a salt thereof, croscarmellose sodium, and crospovidone.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose is preferable.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose has a hydroxypropoxyl group substitution degree (%) of 5.0 to 16.0%, more preferably 10 to 13%.
  • Those having a degree of substitution of the hydroxyproposyl group of less than 5.0% have poor swelling power, and those having a degree of substitution of more than 16.0% tend to become sticky when water is included, and thus it is easy to feel stickiness when taken. .
  • the degree of substitution of hydroxypropylcellulose means the amount (%) of hydroxypropoxyl group substituted with the hydroxyl group of cellulose's pyranose ring. Specifically, the degree of substitution is defined in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. It means a value measured using a gas chromatographic method in accordance with a quantitative method for low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the content of the water-swellable polymer is 13 to 30% by mass, preferably 15 to 25% by mass, and more preferably 17 to 22% by mass in 100% by mass of the drug-containing film-coated particles. If the content is within the above range, the other film layer to be formed can be sufficiently broken, and the drug contained in the film layer (A) can be effectively released. Further, as will be described later, the water-swellable polymer is efficiently disposed on the surface of the core particle (P), so that the force necessary to break the membrane layer can be obtained even with a small addition amount.
  • the thickness of the film layer (A) is preferably 70 ⁇ m or less, more preferably 20 to 50 ⁇ m. When the thickness is in the above range, the size of the drug-containing film-coated particles can be reduced as much as possible, so that the user does not feel roughness when taking the medicine.
  • the membrane layer (A) is hydroxypropylcellulose (hereinafter referred to as “hydroxypropylcellulose” unless otherwise referred to as “low-substituted hydroxypropylcellulose”. ), Binders such as hypromellose, polyvinyl alcohol and povidone, various flavors such as orange and lemon, l-menthol, mint oil, neotame, thaumatin, aspartame, stevia, sucralose, sodium saccharin, sodium glutamate, acesulfame A taste-masking agent such as potassium may be used alone or in combination of two or more as required.
  • Binders such as hypromellose, polyvinyl alcohol and povidone, various flavors such as orange and lemon, l-menthol, mint oil, neotame, thaumatin, aspartame, stevia, sucralose, sodium saccharin, sodium glutamate, acesulfame
  • a taste-masking agent such as potassium may be
  • the core particle (P) means a particle serving as a core of the coating, and is not particularly limited as long as the film layer (A) can be formed as an innermost film layer on the surface thereof. Examples thereof include spherical granulated products and commercially available spray granulated products. Further, these core particles may be produced and used by a known pulverization method or granulation method. As these core particles, commercially available products may be used as they are, or particles having a desired particle diameter may be prepared by sieving. Examples of such core particles include core particles composed of one or a combination of two or more selected from mannitol, crystalline cellulose, lactose, purified sucrose, corn starch and the like. The core particles (P) do not contain drugs and water-swellable polymers.
  • the shape of the core particle (P) is preferably a spherical particle from the viewpoint of obtaining particles having uniform physical properties and more effectively disposing the water-swellable polymer on the surface of the core particle (P). . If the shape is irregular, the thickness of the formed film layer tends to be non-uniform, and there is a risk that the unpleasant taste shielding effect will be insufficient.
  • the average particle diameter of the core particles (P) may be any size that does not feel rough in the oral cavity when the drug-containing film-coated particles are prepared using this. Specifically, the average particle size is preferably 10 to 200 ⁇ m, more preferably 50 to 170 ⁇ m, and still more preferably 100 to 150 ⁇ m. With such a size, the size of the resulting drug-containing film-coated particles is also sufficiently small so that no roughness is felt in the oral cavity.
  • core particles (P) commercially available products “Nonparel-108 (100)” (Freund Sangyo Co., Ltd.), “Selfia CP-102”, “Selfia SCP-100” (all manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) ), Etc., “FlowLac90”, “FlowLac100”, “Cellactose80”, “MicroceLac100”, “StarLac100” (all manufactured by Megre), “Super Tab 11SD”, “Super Tab 14SD” (all manufactured by DMV-Frontera Ex) Spray granulated products such as the above can be used.
  • the ratio of the mass of the core particles (P) is 30% by mass or less and more preferably 14 to 20% by mass in 100% by mass of the total amount of the drug-containing film-coated particles.
  • the water-insoluble polymer contained in the membrane layer (B) As the water-insoluble polymer contained in the membrane layer (B), the water-insoluble polymer hardly dissolves in water (the solubility is 25% as defined in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia general rules). Put in water at ⁇ 5 ° C and shake for 30 seconds strongly every 5 minutes. Evaluate from the degree of dissolution within 30 minutes. "It hardly dissolves in water” means water required to dissolve 1 g of water-insoluble polymer. And a polymer substance that hardly swells even when it contains water, that is, a polymer substance other than a water-swellable polymer, which is generally used as an additive for pharmaceuticals. There is no particular limitation, and examples thereof include those usually used as a coating agent.
  • a water-insoluble polymer examples include ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and the like, and ethyl cellulose is particularly preferable.
  • the ethyl cellulose used in the present invention conforms to the Japanese Pharmaceutical Additives Standard, that is, the ethoxyl group content is 46.5 to 51.0%, and the viscosity of a 5% ethyl cellulose / toluene / ethanol solution at 25 ⁇ 0.1 ° C. Is preferably about 4 to about 100 cps, more preferably about 7 to about 20 cps.
  • the content of the water-insoluble polymer is 7 to 11% by mass, preferably 8 to 10% by mass, based on 100% by mass of the total amount of drug-containing film-coated particles. If it is less than the above lower limit value, unpleasant taste shielding may be insufficient, and if the above upper limit value is exceeded, drug release may be delayed more than necessary.
  • the water-soluble substance contained in the membrane layer (B) together with the water-insoluble polymer is soluble to some extent in water (the solubility is water-soluble as defined in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia. When the polymer is put in water at 25 ⁇ 5 ° C and shaken vigorously every 5 minutes for 30 seconds, it is evaluated from the degree to which it dissolves within 30 minutes. Equivalent to the property indicated by the terms “easy” or “easy to dissolve”, meaning that the amount of water required to dissolve 1 g of water-soluble substance is less than 10 mL), or a viscous colloidal dispersion Any of those generally used as an additive for pharmaceuticals is not particularly limited, and examples thereof include those usually used as a coating agent. Examples of such water-soluble substances include purified sucrose, D-sorbitol, D-mannitol, hydroxypropylcellulose, hypromellose, povidone, methylcellulose, and carmellose sodium.
  • the content of the water-soluble substance contained in the membrane layer (B) based on 100% by mass of the total amount of drug-containing film-coated particles varies depending on the content of the water-insoluble polymer in the total amount of drug-containing film-coated particles of 100% by mass.
  • the content of the water-insoluble polymer is 0.4 to 0.6 times, preferably 0.45 to 0.55 times, and most preferably 0.5 times.
  • inorganic compound As the inorganic compound further contained in the membrane layer (B), those effective for preventing aggregation and adhesion of the drug-containing membrane-coated particles are preferable.
  • examples of such inorganic compounds include talc, titanium oxide, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid and the like. Of these, titanium oxide is preferable.
  • the content of the inorganic compound is 25 to 35% by mass, preferably 27 to 32% by mass, in 100% by mass of the membrane layer (B). If it is less than the above lower limit, there is a possibility that sufficient effects for aggregation and adhesion prevention of the resulting drug-containing film-coated particles may not be obtained, and if it exceeds the above upper limit, film formation may be difficult. In addition, when the amount is within the above range, better dissolution properties and good storage stability of the preparation under exposure can be imparted.
  • the content of the water-insoluble polymer the content of the water-soluble substance: the content of the inorganic compound is 1: 0.4 to 0.6: 0.5 by mass ratio. ⁇ 0.7 is preferable, and 1: 0.5: 0.6 is more preferable.
  • the content is within the above range, it is possible to effectively prevent aggregation and adhesion of the resulting drug-containing film-coated particles while maintaining an excellent balance between unpleasant taste shielding and drug elution. It becomes possible to do.
  • An intermediate film layer may be further included as a plurality of film layers formed on the surface of the core particle (P).
  • the intermediate film layer may be a single layer or a plurality of layers, and is preferably formed between the film layer (A) as the innermost film layer and the film layer (B). That is, the membrane layer (B) containing a water-insoluble polymer, a water-soluble substance and an inorganic compound is preferably the outermost membrane layer.
  • the intermediate film layer between the innermost film layer and the outermost film layer it is possible to improve storage stability, taste, and the like.
  • the components contained in the interlayer film are not limited as long as they do not interfere with the effects of the drug-containing film-coated particles of the present invention, and specifically, purified sucrose, D-sorbitol, D-mannitol, hydroxypropylcellulose. , Hypromellose, povidone, methylcellulose, carmellose sodium, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Of these components, D-mannitol and hypromellose are preferable, and hypromellose is more preferable from the viewpoint of easy coating. Further, talc, titanium oxide, magnesium stearate, light anhydrous silicic acid and the like may be added as necessary for the purpose of reducing adhesion when coating the intermediate film layer.
  • the mass of the intermediate film layer is not limited as long as it does not interfere with the effect of the drug-containing film-coated particle of the present invention, and may vary depending on the size of the core particle (P). 15 to 25 parts by mass is preferable and 18 to 22 parts by mass is more preferable with respect to 100 parts by mass as a total of (A).
  • the drug-containing film-coated particles in the present invention can be produced by spraying the coating liquid containing each film component onto the core particles (P). Specifically, using a fluidized bed granulator or the like, (1) First, an unpleasant-tasting drug and water-swellable polymer as innermost layer components are dissolved or dispersed in an organic solvent such as ethanol or methanol. Spray the prepared spray solution onto the core particles (P).
  • the content of the film component in the spray liquid is preferably up to 30% by mass. If it exceeds 30% by mass, the spray gun may be blocked and spraying may be difficult.
  • a desired film component is dissolved in water or the like to prepare a spray solution, and sprayed onto the particles obtained in (1).
  • the content of the film component in the spray liquid is preferably 5 to 15% by mass, more preferably 8 to 12% by mass. If the content is less than the above lower limit, the film layer formation efficiency may be deteriorated and the productivity may be lowered, and if the content exceeds the upper limit, the coated particles may aggregate to form aggregates.
  • a spray solution prepared by dissolving or dispersing a water-insoluble polymer, a water-soluble substance and an inorganic compound in a mixed solution of an organic solvent such as ethanol and methanol and water is applied to the particles obtained in (2).
  • the drug-containing film-coated particles having a desired unpleasant taste reduced are obtained.
  • the content of the film component in the spray liquid is preferably 3 to 7% by mass, and more preferably 4 to 6% by mass. If the content is less than the above lower limit, the film layer formation efficiency may be deteriorated and the productivity may be reduced. If the content exceeds the upper limit, the coated particles may be aggregated to form aggregates. .
  • each drug layer is densely formed and a drug-containing film having a narrow particle size distribution in which particles are not aggregated. From the viewpoint of efficiently obtaining the coated particles, the side spray method is preferred.
  • the average particle diameter of the obtained drug-containing film-coated particles is preferably 250 ⁇ m or less, more preferably 150 to 250 ⁇ m, and even more preferably 150 to 200 ⁇ m.
  • the drug-containing film-coated particles according to the present invention are immediately after the particles are taken, while the elution of the drug is suppressed as much as possible while staying in the oral cavity, and the stage of transition from the oral cavity to the body while the particles are disintegrated, It has a preferable elution profile excellent in the balance between the unpleasant taste shielding property and the drug elution property, in which the drug is rapidly eluted. Therefore, it is possible to ensure bioavailability and bioequivalence to conventional preparations because the drug is released quickly as appropriate time passes without feeling unpleasant taste in the oral cavity when taken. It becomes.
  • the preferable dissolution profile is specifically the tablet containing the drug-containing film-coated particles of the present invention as described later, and the dissolution test described in the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, Formulation Test Method Dissolution Test Method 2
  • the dissolution rate after 2 minutes was 5% or less, preferably 2% or less
  • the dissolution rate after 30 minutes was 85% or more. This preferably means that the elution rate after 15 minutes is 85% or more.
  • the unpleasant taste shielding time in the drug-containing film-coated particles may vary depending on the type of drug, but is preferably 30 to 300 seconds, more preferably 120 to 300 seconds.
  • the tablet obtained using the drug-containing film-coated particles according to the present invention has an appropriate hardness and a disintegration time, and can exhibit an excellent quick disintegration property while effectively shielding an unpleasant taste.
  • the hardness of such a tablet varies depending on the tablet shape, but is usually 30 to 70 N, preferably 40 to 60 N.
  • the oral disintegration time when taking the drug-containing film-coated particle-containing tablet is usually 15 to 60 seconds, preferably 20 to 40 seconds. In this way, it is possible to obtain a tablet that can be taken easily without chewing and without feeling unpleasant taste.
  • mannitol As mannitol, 80 parts by mass of pure water is added to 20 parts by mass of a commercially available crystal product (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) while heating until the solid is completely dissolved and becomes a clear solution. It melt
  • a commercially available crystal product Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.
  • the rotation speed of the atomizer was 15000 rpm
  • the temperature of hot air introduced into the spray dryer was 100 ° C. at the inlet
  • the amount of hot air to be introduced was 7 m 3 / min.
  • the introduction amount of the mannitol aqueous solution was 6.5 kg / hr.
  • the powder accumulated in the product can at the bottom of the spray dryer is recovered, and is used at 80 ° C. using a fluidized bed dryer (FLO-5, manufactured by Okawara Seisakusho). This was dried for 10 minutes to obtain the desired spherical mannitol.
  • FLO-5 fluidized bed dryer
  • the bulk density was determined according to the method described in International Publication No. 2010/021300. That is, spherical mannitol was lightly piled up in a 100 mL cup (mass Wa), ground, and determined from the weighed mass Wb by the following formula (I), and the average value of 3 to 5 measurements.
  • Bulk density (g / mL) (Wb ⁇ Wa) / 100 (I)
  • the aspect ratio was as follows: spherical mannitol was photographed with a scanning electron microscope (S-2600N, manufactured by Hitachi, Ltd.) with no vapor deposition, acceleration voltage of 20 kV, vacuum degree of 50 Pa, and magnification of 1500 times. Measure the length of the shaft (major axis) and the length of the minor axis perpendicularly drawn from the midpoint of the major axis (minor axis), find the ratio of the major axis to the minor axis for each, and calculate from the average value of 30 It was.
  • S-2600N scanning electron microscope
  • Oil absorption is 30 g of medium-chain fatty acid triglyceride (Coconard MT, manufactured by Kao Corporation) and 15 g of sample mannitol in a 100 mL glass beaker, and the oil and powder sample are gently mixed with a spatula so as not to crush the powder.
  • medium-chain fatty acid triglyceride Coconard MT, manufactured by Kao Corporation
  • the centrifuge tube containing the sample after centrifugation is put into a 100 mL glass beaker, 20 g of n-hexane is added from above the powder sample, and centrifuged at about 1300 G for 10 minutes using a centrifuge.
  • the mass (Wd) of the powder sample remaining in the centrifuge tube after centrifugation was obtained from the measured values of the centrifuge tube containing the sample and the centrifuge tube tare mass, and the value calculated by the following formula (III) was obtained as the oil absorption rate 2. .
  • Oil absorption 2 (%) [(Wd-15) / 15] ⁇ 100 (III)
  • the average particle size was determined by using a laser diffraction particle size distribution analyzer (MT-3000, manufactured by Nikkiso Co., Ltd.) and 2-propanol (first grade reagent, purity 99.0% or higher, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as a dispersion solvent. The sample was added until “appropriate amount” was displayed on the display section, and after ultrasonic treatment for 30 seconds with an ultrasonic output of 40 W, the average particle diameter was measured and obtained from the average value of two measurements.
  • MT-3000 laser diffraction particle size distribution analyzer
  • 2-propanol first grade reagent, purity 99.0% or higher, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the angle of repose was measured using an A.B.D powder property measuring instrument (manufactured by Tsutsui Rika Instruments Co., Ltd.). 1cm), drop it onto the disk of the angle of repose sample table, create a mountain, measure the angle of the mountain with three angles in different directions, find the average value, repeat this operation 3 times, It calculated
  • the obtained spherical mannitol had a bulk density of 0.46 g / mL, an aspect ratio of 1.07, an average particle diameter of 44 ⁇ m, an oil absorption of 13.0% by Test Method A, and an oil absorption by Test Method A. 2: 20.1%, angle of repose: 39 degrees.
  • Example 1 Formation of drug-containing innermost membrane layer 90 g of hydroxypropylcellulose “HPC-SSL” (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) is dissolved in 1610 g of ethanol (95), 300 g of lafutidine (manufactured by Central Glass Co., Ltd.), low substituted hydroxy 300 g of propylcellulose “L-HPC (LH-31)” (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to make a suspension (1) -1.
  • HPC-SSL hydroxypropylcellulose
  • the average particle size of non-parrel-108 (100) was 100 ⁇ m.
  • the average particle diameter of the core particles described later and the average particle diameter of the obtained lafutidine-containing film-coated particles were also determined in the same manner.
  • Example 2 Formation of drug-containing innermost layer 920 g of hydroxypropylcellulose “HPC-SSL” was dissolved in 12.88 kg of ethanol (95), 2.3 kg of lafutidine, low-substituted hydroxypropylcellulose “L-HPC (LH-31) ) ”2.3 kg was added to form a suspension (1) -2.
  • 16 kg of the suspension (1) -2 was sprayed at an intake air temperature of 54 to 67 ° C. and a spraying speed of 20.9 g / min, and after drying, it was sieved with a sieve having an opening of 355 ⁇ m to obtain lafutidine-containing film-coated particles. It was.
  • the suspension (3) -2 was sprayed in an amount of 36 kg, and after drying, it was sieved with a sieve having an opening of 355 ⁇ m to obtain lafutidine-containing film-coated particles (average particle size of 180 ⁇ m) covering the outermost layer containing ethylcellulose.
  • Dissolution test method Method 2 (50 rpm)
  • Test solution Dissolution test second solution (900 mL)
  • Measurement wavelength: ⁇ 271 nm
  • the lafutidine-containing film-coated particles of Examples 1 and 2 have an elution rate of 85% or more after 15 minutes, even though the elution rate is 5% or less even after 2 minutes. Indicated.
  • Comparative Example 1 in which the drug layer does not contain a water-swellable polymer and Comparative Example 5 using the drug-containing granulated core particles show an elution rate of 85% or more after 15 minutes, but elution after 2 minutes. The rate exceeded 5% and the unpleasant taste shielding was insufficient.
  • Comparative Example 2 in which the amount of water-swellable polymer in the total amount of particles is insufficient
  • Comparative Example 3 in which the amount of water-soluble substance is small relative to the amount of water-insoluble polymer (ethyl cellulose), and inorganic in the outermost layer
  • the elution rate after 2 minutes is 5% or less, but the elution rate after 30 minutes is 85% or less. This was a result of concern about ensuring bioequivalence with the drug product.
  • Examples 3 to 11 According to the same method as in Example 1, lafutidine-containing film-coated particles having the outermost layer containing ethylcellulose coated according to the formulation shown in Table 3 were obtained. Table 4 shows the predetermined content (mass%) and ratio values. In addition, it turned out that the elution rate until after 2 minutes is low in all Examples to the same extent as Example 1, and the shielding property of an unpleasant taste is enough. After that, it showed rapid dissolution.
  • the raw material of lafutidine is a drug that strongly exhibits an unpleasant taste, but the coated particles of Example 2 feel an unpleasant taste not only immediately after being put in the mouth but also after 1 minute. None or acceptable. On the other hand, the coated particles of Comparative Example 1 felt an unpleasant taste.
  • the hardness of the obtained tablets was determined from the average value of 3 tablets by measuring the hardness in the diameter direction using a tablet hardness meter (6D, manufactured by Schleuniger). In the oral disintegration time, a healthy adult male placed a tablet on the tongue and measured the time until the tablet was completely disintegrated with saliva alone without chewing. The results are shown in Table 6.

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Abstract

　薬物の有する不快な味を有効に遮蔽し、医薬分野において散剤や顆粒剤といった粒状製剤、更には口腔内崩壊錠にも使用可能である薬物含有粒子を提供する。　本発明の薬物含有膜被覆粒子は、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を特定量で含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を特定量で含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記膜層（Ａ）が最内膜層であることを特徴とする。

Description

不快な味が遮蔽された薬物含有膜被覆粒子
　本発明は、医薬分野において散剤や顆粒剤といった粒状製剤、更には口腔内で少量の水または水なしでも速い崩壊性を有する速崩壊性錠剤に使用可能である、不快な味が遮蔽された薬物含有膜被覆粒子に関する。
　高齢化が進む現代社会において、様々な疾患を併発したために多くの薬を日常的に服用せざるをえない高齢者が増加するにつれ、加齢に伴う嚥下機能低下により「薬を服用する行為」が困難な患者も増加している。このような状況は、服薬アドヒアランスの低下を招く一因となっている。こうした嚥下機能が低下した患者には、錠剤やカプセル剤より、むしろ顆粒剤や細粒剤のような粒剤、又は口腔内で少量の水や唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の方が好まれる。しかしながら、いずれも口腔内で製剤が分散する剤形であるため、不快な味の遮蔽が不十分である場合には、口腔内に広がった不快な味により服用が困難となる。
　薬物の不快な味の遮蔽方法としては、フレーバー又は甘味剤等を添加する方法や、高分子基剤を用いる方法が知られている。フレーバー又は甘味剤を添加する方法は、簡便な手法ではあるが、遮蔽効果が弱いために適用可能な薬物の種類が限られてしまう。一方、高分子基剤を用いる方法としては、主に高分子担体中に薬物を分散させるマトリックス法、及び高分子を含むフィルムで薬物を被覆する被覆法が知られている。一般に、このマトリックス法は、薬物の一部が製剤の表面に露出しているため、不快な味の強い薬物では所期の効果が得られないおそれがある。また、被覆法は不快な味の遮蔽効果に優れているものの、速放性が不十分である場合が多い。
　上記のような課題を解決すべく、これまでにも種々の製剤が開発されてきた。例えば、特許文献１には、不快な味の薬物及び水膨潤性物質を含有した核を、エチルセルロース及び水溶性物質を含有する被覆膜層で被覆してなる製剤が開示されている。しかしながら、かかる製剤は口腔内崩壊錠として採用するには、不快な味の遮蔽時間が不十分である。
　また、特許文献２には、苦味を有する医薬活性成分を含有する内核粒に、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性皮膜剤及びカルボキシメチルエチルセルロース等の唾液不溶性皮膜剤で二重に被覆した細粒剤が開示されている。かかる細粒剤は、皮膜剤としてエチルセルロース等の水不溶性皮膜剤を用いると苦味遮蔽効果を充分に発揮させるのに大量の水不溶性皮膜が必要となるため、良好な治療効果が得られないという知見に基づき、エチルセルロース等の水不溶性皮膜剤を使用せず、唾液不溶性皮膜剤を採用するものである。しかしながら、唾液不溶性皮膜剤がｐＨ依存の溶解性を示すために、薬物の体内動態に影響を及ぼすことが懸念される。
　さらに、特許文献３には、主薬と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを配合してなる粉状散布剤で被覆された有核顆粒について開示されている。しかしながら、当該有核顆粒は、核粒子に結合剤の液を噴霧しながら粉状の主薬と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを散布することを特徴としているが、このような製造法では凝集物が出来やすいために、比較的大きな粒子でなければ適用できない。また、苦味マスキングに関しては詳細な記載がない。さらに、特許文献４にも同様の有核顆粒について開示されているが、良好な薬物の溶出性と苦味の遮蔽効果とのバランスを図るには、実際には低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量を制限せざるを得ず、依然として改善の余地がある。
　また、特許文献５には、水溶性高分子と共に少なくとも１種の生理活性物質が被覆された有核散剤について開示されている。しかしながら、かかる有核散剤は水溶性高分子の粘度のグレードや含有量等で薬物の溶出性をコントロールするのみであるので、苦味の遮蔽という観点からすると、薬物の溶出を充分に抑制できない可能性がある。
特許第３３１７４４４号公報 特開昭６３－２５８８０９号公報 特開昭６３－３０１８１６号公報 特開平２－１７４９３１号公報 特開平５－９２９１８号公報
　本発明は、薬物の有する不快な味を有効に遮蔽し、医薬分野において散剤や顆粒剤といった粒状製剤、更には口腔内崩壊錠にも使用可能である薬物含有粒子を提供するものである。
　本発明者らは上記課題を解決すべく種々検討した結果、特定の医薬品添加剤を特定の割合で用いて膜層を形成することにより、薬物の不快な味を一定時間遮蔽した後、速やかに薬物を放出する薬物含有粒子が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合が３０質量％以下、薬物の含有量が４０質量％以下、水膨潤性高分子の含有量が１３～３０質量％、水不溶性高分子の含有量が７～１１質量％、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．４～０．６倍であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２５～３５質量％であることを特徴とする薬物含有膜被覆粒子を提供するものである。
　本発明の薬物含有膜被覆粒子は、薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とのバランスに非常に優れる。そのため、服薬アドヒアランスを低下させるおそれがないとともに、服用後は速やかに薬物を放出するため、生物学的利用能及び通常製剤との生物学的同等性の確保が可能である。
　また、口腔内で不快な味を感じることなく、少量の水又は水なしでも容易に服用できる速崩壊性錠剤に利用可能である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　なお、本明細書において「被覆」とは、核粒子の表面全体を膜で被覆する場合に限らず、部分的に被覆する場合も含む意味である。
　本発明における薬物含有膜被覆粒子は、核粒子（Ｐ）の表面に複数膜層が形成されてなり、これらの層が核粒子を被覆している。かかる複数膜層のうち、少なくとも１つの膜層が薬物を含有してなり、核粒子（Ｐ）中には不快な味の薬物及び水膨潤性高分子が含まれない。すなわち、上記複数膜層には、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物が少なくとも含有される膜層（Ｂ）との少なくとも２層が含まれ、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層（Ａ）が最内膜層として核粒子（Ｐ）の表面に形成されてなる。
　このように、本発明の薬物含有膜被覆粒子は、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子が一切含まれていない核粒子（Ｐ）を用い、この核粒子の表面上に不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層が形成されてなるため、薬物の近傍に水膨潤性高分子を均一に配置させることができ、薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とをバランスよく兼ね備えて、不快な味を充分に抑制しつつ所望の薬効を有効に発揮することが可能となる。したがって、上記特許文献１に記載の製剤とは、その構成が全く異なる。すなわち、上記特許文献１のように、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有した核に膜層が形成されてなる製剤の場合は、後述する比較例５にも示すように、本発明に比べて薬物の不快な味の遮蔽性と溶出性とのバランスを良好に保持するのが困難となる。その理由としては、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有した核を用いた場合、水膨潤性高分子が薬物の近傍に均一に存在しているとは言い難い。また、水膨潤性高分子の一部が内核から外側の膜層へとはみ出し、かかる外側の膜層を不均一で脆いものにすることが考えられる。そのため、初期における製剤の溶出率が高くなる。また、水膨潤性高分子の添加量が同じであってもその分布が不均一な場合、均一に分布している場合に比べて膨潤力が弱く、後期における製剤の溶出率が低下してしまう結果につながると推察される。
　上記不快な味の薬物としては、口腔内では苦味等の不快な味を発現し、服用した際には医薬活性成分として疾患の治療や予防に効力を奏しうるものであれば特に限定されない。かかる薬物としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、アレルギー用薬、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、寄生動物用薬、アルカロイド系麻薬、非アルカロイド系麻薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられるが、これらに限定されない。これらの薬物のなかでも、服用頻度の観点から消化器官用薬が好ましく、抗潰瘍剤がより好ましい。かかる抗潰瘍剤としては、ラニチジン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン、ラフチジンが挙げられ、なかでもラフチジンがより好ましい。また、ラフチジンは、（±）－２－（フルフリルスルフィニル）－Ｎ－［４－［４－（ピペリジノメチル）－２－ピリジル］オキシ－（Ｚ）－２－ブテニル］アセトアミドであるが、本発明においては、この立体異性体及び光学異性体を含み、またこれから当業者が容易に誘導しうる塩又は誘導体をも含み、例えば、特開昭６３－２２５３７１号公報記載の方法に準じて合成される。
　不快な味の薬物の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、４０質量％以下であり、５～３５質量％が好ましく、１０～３０質量％がより好ましい。上記範囲内の含有量であれば、不快な味を充分に抑制しつつ所望の薬効を有効に発揮することができる。
　上記薬物とともに上記膜層（Ａ）に含まれる水膨潤性高分子としては、水に殆ど溶解せず（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水膨潤性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水に殆ど溶解しない」とは、水膨潤性高分子１ｇを溶解するのに要する水の量が１００００ｍＬ以上の場合を意味する）、かつ水を含んで膨潤する高分子物質であって、水不溶性高分子以外の高分子物質であれば特に限定されないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度（％）が５．０～１６．０％のものであり、１０～１３％のものがより好ましい。上記ヒドロキシプロポシル基の置換度が５．０％未満のものは膨潤力に乏しく、また、１６．０％より多いものは水を含んだ時に粘ちょうとなりやすいため、服用時にベタツキを感じやすくなる。
　なお、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度とは、セルロースのピラノース環が持つ水酸基を置換したヒドロキシプロポキシル基の量（％）を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方に規定されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量法に従い、ガスクロマトグラフ法を用いて測定される値を意味する。
　水膨潤性高分子の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、１３～３０質量％であり、１５～２５質量％が好ましく、１７～２２質量％がより好ましい。上記範囲内の含有量であれば、形成される他の膜層を充分に破断することができるので、膜層（Ａ）に含有される薬物を有効に放出させることが可能となる。また、後述するように核粒子（Ｐ）の表面上にこの水膨潤性高分子が効率良く配置されることで、少量の添加量でありながらも膜層を破断するのに必要な力が得られるものと考えられる。含有量が所望の値より大きくなると薬物含有膜被覆粒子全体に占める他のコーティング剤の比率が低下するため、溶出性が早くなりすぎることとなり、溶出性と苦味遮蔽効果のバランスが悪化する傾向にある。
　なお、上記膜層（Ａ）の膜層の厚さは、７０μｍ以下が好ましく、２０～５０μｍがより好ましい。上記範囲の厚さであると、薬物含有膜被覆粒子のサイズを可能な限り低減することができるので、服用時にザラツキを感じない。
　また、上記膜層（Ａ）にはヒドロキシプロピルセルロース（以下、特に「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」と称しない限り、「ヒドロキシプロピルセルロース」と称する場合は、日本薬局方に収載のヒドロキシプロピルセルロース」を意味するものとする）、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポビドン等の結合剤、オレンジ、レモン等の各種香料、l-メントール、ハッカ油、ネオテーム、ソーマチン、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アセスルファムカリウム等の矯味剤を必要に応じて１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
　上記核粒子（Ｐ）とは、被覆の核となる粒子を意味するものであり、その表面に上記膜層（Ａ）を最内膜層として形成できるものであれば特に限定されず、市販の球形造粒品、市販の噴霧造粒品を挙げることができる。さらに、これらの核粒子を公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造して用いてもよい。これらの核粒子は、市販品をそのまま用いても、篩過して所望の粒子径を有する粒子を調製してもよい。かかる核粒子としては、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、精製白糖、トウモロコシデンプンなどから選ばれる１種または２種以上の組み合わせからなる核粒子が挙げられる。なお、この核粒子（Ｐ）中に薬物及び水膨潤性高分子は含まれない。
　上記核粒子（Ｐ）の形状は、均一な物性を有する粒子を得るという観点及び核粒子（Ｐ）の表面上に上記水膨潤性高分子をより効果的に配置する観点から、球形粒子が好ましい。不定形の形状であると、形成される膜層の厚さが不均一になりやすく、不快な味の遮蔽効果が不十分になるおそれがある。核粒子（Ｐ）の平均粒径は、これを用いて薬物含有膜被覆粒子を調製したときに口腔内でザラツキを感じないサイズであればよい。具体的には、かかる平均粒径は、１０～２００μｍが好ましく、５０～１７０μｍがより好ましく、１００～１５０μｍが更に好ましい。このようなサイズであると、得られる薬物含有膜被覆粒子のサイズも充分小さく、口腔内でザラツキを感じない。
　かかる核粒子（Ｐ）としては、市販品である「ノンパレル－１０８(１００)」（フロイント産業株式会社製）、「セルフィアＣＰ－１０２」、「セルフィアＳＣＰ－１００」（いずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）などの球形造粒品、「ＦｌｏｗＬａｃ９０」「ＦｌｏｗＬａｃ１００」「Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ８０」「ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ１００」「ＳｔａｒＬａｃ１００」（いずれもメグレ社製）、「Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ １１ＳＤ」「Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ １４ＳＤ」（いずれもＤＭＶ－Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）等の噴霧造粒品を用いることができる。
　上記核粒子（Ｐ）の質量の割合は、薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、３０質量％以下であり、１４～２０質量％がより好ましい。
　上記膜層（Ｂ）に含まれる水不溶性高分子としては、水に殆ど溶解せず（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水不溶性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水に殆ど溶解しない」とは、水不溶性高分子１ｇを溶解するのに要する水の量が１００００ｍＬ以上の場合を意味する）、かつ水を含んでも殆ど膨潤しない高分子物質、すなわち水膨潤性高分子以外の高分子物質であって、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられ、なかでもエチルセルロースが好ましい。本発明に用いるエチルセルロースとしては、日本医薬品添加物規格に従うもの、すなわちエトキシル基含有量が４６．５～５１．０％であり、５％エチルセルロース／トルエン・エタノール溶液の２５±０．１℃における粘度が約４～約１００ｃｐｓのものが好ましく、約７～約２０ｃｐｓのものがより好ましい。
　上記水不溶性高分子の含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、７～１１質量％であり、８～１０質量％が好ましい。上記下限値未満であると不快な味の遮蔽が不十分となるおそれがあり、上記上限値を超えると薬物の放出が必要以上に遅延する可能性がある。
　上記膜層（Ｂ）に上記水不溶性高分子とともに含まれる水溶性物質としては、水にある程度溶解する（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水溶性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水にある程度溶解する」とは、具体的には、「極めて溶けやすい」または「溶けやすい」の用語で示される性状に相当し、水溶性物質１ｇを溶解するのに要する水の量が１０ｍＬ未満の場合を意味する）か、粘ちょうなコロイド分散液となるものであり、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水溶性物質としては、精製白糖、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。
　上記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％を基準とする含有量は、薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中における水不溶性高分子の含有量によって変動しうるものであり、かかる水不溶性高分子の含有量の０．４～０．６倍であり、０．４５～０．５５倍が好ましく、０．５倍が最も好ましい。
　上記膜層（Ｂ）に、さらに含まれる無機化合物としては、薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着防止に有効なものが好ましい。かかる無機化合物としては、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。なかでも酸化チタンが好ましい。
　上記無機化合物の含有量は、上記膜層（Ｂ）１００質量％中、２５～３５質量％であり、２７～３２質量％が好ましい。上記下限値未満であると得られる薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着防止に充分な効果が得られないおそれがあり、上記上限値を超えると製膜が困難となる可能性がある。また、上記範囲内の量であると更に良好な溶出性や曝光下における製剤の良好な保存安定性をも付与しうる。
　また、上記膜層（Ｂ）１００質量％中、水不溶性高分子の含有量：水溶性物質の含有量：無機化合物の含有量は質量比で１：０．４～０．６：０．５～０．７が好ましく、１：０．５：０．６がより好ましい。これらの含有量が上記範囲内の比であると、得られる薬物含有膜被覆粒子の凝集や付着を有効に防止しつつ、不快な味の遮蔽性と薬物の溶出性との優れたバランスを保持することが可能となる。
　上記核粒子（Ｐ）の表面に形成される複数膜層として、更に中間膜層を含んでもよい。かかる中間膜層は、単層であっても複数層であってもよく、上記最内膜層である膜層（Ａ）と、上記膜層（Ｂ）との間に形成するのがよい。すなわち、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）が最外膜層であるのがよい。このように、最内膜層と最外膜層との間に中間膜層を形成することで、保存安定性や味等の改善をも図ることができる。
　上記中間膜層に含まれる成分としては、本発明の薬物含有膜被覆粒子の効果を妨げないものであれば制限されず、具体的には精製白糖、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの成分のうち、容易にコーティング可能であるという観点から、Ｄ－マンニトール、ヒプロメロースが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。更に、中間膜層をコーティングする際の付着性を低減する目的で、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等を必要に応じて添加してもよい。
　上記中間膜層の質量は、本発明の薬物含有膜被覆粒子の効果を妨げない範囲であれば制限されず、核粒子（Ｐ）のサイズにより変動しうるが、核粒子（Ｐ）と膜層（Ａ）との総量１００質量部に対し、１５～２５質量部が好ましく、１８～２２質量部がより好ましい。
　本発明における薬物含有膜被覆粒子は、各膜成分を含有する被覆用液剤を核粒子（Ｐ）に噴霧することにより製造することができる。具体的には、流動層造粒機等を用い、（１）先ず、最内膜層成分である不快な味の薬物及び水膨潤性高分子をエタノール、メタノールなどの有機溶媒に溶解または分散させて調製した噴霧液を核粒子（Ｐ）に噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は多くとも３０質量％までが好ましい。３０質量％を超えるとスプレーガンが閉塞して噴霧が困難となるおそれがある。
　（２）続いて、中間膜層を形成する場合には、所望の膜成分を水等に溶解して噴霧液を調製し、（１）で得られた粒子に噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は５～１５質量％が好ましく、８～１２質量％がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると被覆粒子が凝集し団粒となるおそれがある。
　（３）最後に、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物をエタノール、メタノールなどの有機溶媒と水からなる混液に溶解または分散して調製した噴霧液を（２）で得られた粒子に噴霧することで、所望とする不快な味を低減した薬物含有膜被覆粒子を得る。噴霧液中の膜成分の含有量は、３～７質量％が好ましく、４～６質量％がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると被覆粒子が凝集し、団粒となるおそれがある。
　被覆の方法としては、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等の方法が種々選択されうるが、各膜層が緻密に形成され、粒子同士の凝集がない狭い粒度分布の薬物含有膜被覆粒子を効率よく得る観点から、側方噴霧法が好ましい。
　得られる薬物含有膜被覆粒子の平均粒径は、２５０μｍ以下が好ましく、１５０～２５０μｍがより好ましく、１５０～２００μｍが更に好ましい。このように従来のものよりも微細な粒子とすることも可能であり、これから得られる錠剤において優れた服用感を発揮させるのに大きく寄与することとなる。
　本発明に係る薬物含有膜被覆粒子は、粒子が服用された直後、口腔内に留まる間は薬物の溶出が極力抑制され、粒子が崩壊しながら口腔内から体内へと移行する段階になって、薬物が速やかに溶出されるという、不快な味の遮蔽性と薬物の溶出性とのバランスに優れた好ましい溶出プロファイルを有する。したがって、服用時に口腔内で不快な味を感じることがなく、適切な時間が経過するにつれ速やかに薬物を放出するため、生物学的利用能及び通常製剤との生物学的同等性の確保が可能となる。なお、かかる好ましい溶出プロファイルとは、具体的には、本発明の薬物含有膜被覆粒子を後述する手法により錠剤とし、日本薬局方一般試験法　製剤試験法収載溶出試験法に記載の溶出試験第２液９００ｍＬを用い、第２法（５０ｒｐｍ）で試験を行ったとき、２分後の溶出率が５％以下、好ましくは２％以下であり、かつ３０分後の溶出率が８５％以上であり、好ましくは１５分後の溶出率が８５％以上であることを意味する。
　また、上記薬物含有膜被覆粒子における不快な味の遮蔽時間は、薬物の種類により変動し得るものではあるが、３０～３００秒が好ましく、１２０～３００秒がより好ましい。
　本発明に係る薬物含有膜被覆粒子を用いて得られる錠剤は、適度な硬度と崩壊時間とを有し、不快な味を有効に遮蔽しつつ優れた速崩壊性を発揮することができる。かかる錠剤の硬度は、錠剤形状により変動するが、通常３０～７０Ｎ、好ましくは４０～６０Ｎである。また、上記薬物含有膜被覆粒子含有錠剤を服用した際の口腔内崩壊時間は、通常１５～６０秒、好ましくは２０～４０秒である。このように、咀嚼することなく、かつ不快な味を感じることなく容易に服用できる錠剤を得ることが可能となる。
　以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　［参考例１］：球形マンニトールの製造
　国際公開第２０１０／０２１３００号記載の製造方法に準じて製造した。即ち、試料製造装置としてスプレードライヤ（ＯＤＴ－２０型、大川原化工機株式会社製）を用いた。装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にＭピン型ディスク（φ８４ｍｍディスク、大川原化工機株式会社製）が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液を２本のテフロン（登録商標）製チューブ（外径６ｍｍ、内径４ｍｍ）を通じて、アトマイザー内に導入した。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出した。
　マンニトールとして、市販の結晶品２０質量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０質量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃で固形分濃度２０質量％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
　アトマイザーの回転数を１５０００ｒｐｍとし、スプレードライヤ内に導入する熱風の温度は入口部で１００℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ3／ｍｉｎとした。また、マンニトール水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを装置に導入後、スプレードライヤ下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ－５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、所望の球形マンニトールを得た。
　かさ密度は、国際公開第２０１０／０２１３００号記載の方法に準じて求めた。即ち、１００ｍＬ容積のカップ（質量Ｗａ）に球形マンニトールを軽く山盛りに入れてすりきり、秤量した質量Ｗｂから下記式（Ｉ）により求め、３～５回測定の平均値により求めた。
　　　かさ密度（ｇ／ｍＬ）＝（Ｗｂ－Ｗａ）／１００　・・・（Ｉ）
　アスペクト比は、球形マンニトールを走査型電子顕微鏡（Ｓ－２６００Ｎ、株式会社日立製作所製）により無蒸着、加速電圧２０ｋＶ、真空度５０Ｐａ、拡大倍率１５００倍で写真撮影し、３０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、３０個の平均値より求めた。
　吸油率は、中鎖脂肪酸トリグリセライド（ココナードＭＴ、花王株式会社製）３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍＬのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜた後、真空定温乾燥機（ＶＯＳ－３００Ｄ、ＥＹＥＬＡ製）に入れ、室温で０．６７Ｐａまで減圧して３時間油を含浸させ、３２５メッシュ（目開き４５μm）のろ布を敷いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離器（Ｈ－５００Ｒ、国産遠心器株式会社製）を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離し、遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量（Ｗｃ）を求め、下記式（II）により計算された値を吸油率１として求めた。
　　　吸油率１（％）＝［（Ｗｃ－１５）／１５］×１００　・・・（II）
　さらに、１００ｍＬのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ－ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離し、遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量（Ｗｄ）を求め、下記式（III）により計算された値を吸油率２として求めた。
　　　吸油率２（％）＝［（Ｗｄ－１５）／１５］×１００　・・・（III）
　平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定機（ＭＴ－３０００、日機装株式会社製）、および分散溶媒として２－プロパノール（試薬一級、純度９９．０％以上、和光純薬工業株式会社製）を用い、表示部に「適量」と表示されるまで試料を添加し、超音波出力４０Ｗで超音波処理を３０秒行った後、平均粒子径を測定し、２回測定の平均値より求めた。
　安息角は、Ａ.Ｂ.Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて、試料用ホッパーに投入した試料を振動棒、網（目開き１０００μｍ）、排出ロート、ノズル（内径１ｃｍ）を通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、異なる向き３箇所でその山の角度を角度計で測定し、その平均値を求め、この操作を３回繰り返し、３回測定の平均値より求めた。
　その結果、得られた球形マンニトールは、かさ密度：０．４６ｇ／ｍＬ、アスペクト比：１．０７、平均粒子径４４μｍ、試験法Ａによる吸油率１：３１．０％、試験法Ａによる吸油率２：２０．１％、安息角：３９度であった。
　［実施例１］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ－ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）９０ｇをエタノール（９５）１６１０ｇに溶かし、ラフチジン（セントラル硝子株式会社製）３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－３１）」（信越化学工業株式会社製）３００ｇを加え、懸濁液（１）－１とした。核粒子（Ｐ：薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子）としてノンパレル－１０８（１００）２５０ｇを流動層造粒コーティング装置（装置名「マルチプレックス ＭＰ－０１」、株式会社パウレック製）に仕込み、設定温度６０～６５℃、噴霧速度５．０ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）－１を１９１６．７ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　なお、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器（ＬＭＳ－３０、株式会社セイシン企業製）を用い、乾式・ワンショット測定により測定したところ、ノンパレル―１０８（１００）の平均粒子径は１００μｍであった。
　また、後述する核粒子の平均粒径、及び得られたラフチジン含有膜被覆粒子の平均粒径についても同様にして求めた。
　（２）中間層膜の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」（信越化学工業株式会社製）５０ｇとタルク「ＰＫＰ－８１」（富士タルク工業株式会社製）５０ｇとを精製水に加え、懸濁液（２）－１を１０００ｇ調製した。上記（１）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子３５０ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ－０１」に仕込み、設定温度７０℃、固形分として仕込みの２０％量の懸濁液（２）－１を噴霧速度３．８ｇ/ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、上記タルク２．１ｇを加えた。これを目開き５００μｍの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」６０ｇを精製水１４０ｇ、エタノール（９５）４００ｇからなる混液に溶解した（Ａ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）５０ｇをエタノール（９５）９５０ｇに溶解し、Ａ液２５０ｇを加えた（Ｂ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」（東邦チタニウム株式会社製）３２．２ｇを精製水２００ｇに分散し、Ｂ液に加え、懸濁液（３）－１とした。上記（２）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ－０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）－１を噴霧速度５．２ｇ/ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径２００μｍ）を得た。
　［実施例２］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ－ＳＳＬ」９２０ｇをエタノール（９５）１２．８８ｋｇに溶かし、ラフチジン２．３ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－３１）」２．３ｋｇを加え懸濁液（１）－２とした。核粒子（Ｐ）として乳糖「ＦｌｏｗＬａｃ９０」（ＭＥＧＧＬＥ製）（平均粒子径１２０μｍ）２ｋｇを流動造粒コーティング装置（装置名「フローコーター ＮＦＬＯ－５（２）ＳＪ」、フロイント産業株式会社製）に仕込み、吸気温度５４～６７℃、噴霧速度２０．９ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）－２を１６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」７００ｇとタルク「ＰＫＰ－８１」７００gを精製水に加え、懸濁液（２）－２を１４ｋｇ調製した。上記（１）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子６．３ｋｇを流動造粒コーティング装置「フローコーター ＮＦＬＯ－５（２）ＳＪ」に仕込み、吸気温度７６－８２℃、噴霧速度１７．２ｇ/ｍｉｎで懸濁液（２）－２を１２．６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、上記タルク７６ｇを加えた。これを目開き５００μｍの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」４６８ｇとエチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」９３８．１ｇを精製水２．１４５ｋｇ、エタノール（９５）３３．０６９ｋｇからなる混液に溶解した（Ｃ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」６０２．７ｇを精製水２．９４７２ｋｇに分散し、Ｃ液に加え、懸濁液（３）－２とした。上記（２）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子７．２ｋｇを流動層造粒コーティング装置「フローコーター ＮＦＬＯ－５（２）ＳＪ」に仕込み、吸気温度６２～６８℃、噴霧速度２４．０ｇ/ｍｉｎで懸濁液（３）－２を３６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径１８０μｍ）を得た。
　［比較例１］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ－ＳＳＬ」５７ｇをエタノール（９５）１０１９．７ｇに溶かし、ラフチジン３８０ｇを加え懸濁液（１）－３とした。核粒子として水膨潤性高分子であるカルボキシメチルスターチナトリウム「Ｐｒｉｍｏｊｅｌ」（平均粒子径４０μｍ）３５０ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ－０１」に仕込み、設定温度６０℃、噴霧速度５．１ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）－３を１３４１．７ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　実施例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　実施例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径２１０μｍ）を得た。
　［比較例２］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ－ＳＳＬ」６４ｇをエタノール（９５）８００ｇに溶かし、ラフチジン３２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－３１）」１６０ｇを加え懸濁液（１）－４とした。核粒子（Ｐ）としてノンパレル－１０８（１００） ３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ－０１」に仕込み、設定温度６０～６５℃、噴霧速度５．６ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）－４を１７００ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　実施例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　実施例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径２３０μｍ）を得た。
　［比較例３］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　実施例１の（１）と同様の方法に従って、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　実施例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」３０ｇを精製水７０ｇ、エタノール（９５）２００ｇからなる混液に溶解した（Ｄ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」７８．４ｇをエタノール（９５）１４８８．８ｇに溶解し、Ｄ液１９６．２ｇを加えた（Ｅ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」４２ｇを精製水２６０．９ｇに分散し、Ｅ液に加え、懸濁液（３）－４とした。上記（２）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ－０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）－４を噴霧速度５．４ｇ/ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径２１０μｍ）を得た。
　［比較例４］
　（１）薬物含有最内膜層の形成
　実施例１の（１）と同様の方法に従って、ラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　実施例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。
　（３）最外膜層の形成
　ヒプロメロース「ＴＣ－５Ｅ」４０ｇを精製水９３．３ｇ、エタノール（９５）２６６．７ｇからなる混液に溶解した（Ｆ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」７４．６ｇをエタノール（９５）１４１７．４ｇに溶解し、Ｆ液１９６．２ｇを加えた（Ｇ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」２８ｇを精製水１７３．９ｇに分散し、Ｇ液に加え、懸濁液（３）－５とした。上記（２）で調製したラフチジン含有膜被覆粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ－０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）－５を噴霧速度５．３ｇ/ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径２２０μｍ）を得た。
　[比較例５]
　（１）薬物含有造粒核粒子の形成
　ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ－ＳＳＬ」８２．４ｇ、ラフチジン２０５．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－３１）」２０５．９ｇ及び乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」（ＤＯＭＯ製）２０５．９ｇを高速撹拌造粒機(装置名「バーチカルグラニュレーター　ＶＧ－０５」、株式会社パウレック製)に仕込み，２分間混合後，エタノール（９５）１２７．２ｇを加えて造粒した．流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ－０１」を用いて乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有造粒核粒子を得た。
　（２）中間層膜の形成
　実施例１の（２）と同様の方法に従って、中間層（最内層なし）を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。これ以降、実施例１の（２）で得られたラフチジン含有膜被覆粒子の代わりに、このラフチジン含有造粒核粒子を用いた。
　（３）最外膜層の形成
　懸濁液（３）－１の噴霧量を固形分として仕込みの２５％量とした以外は、実施例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子（平均粒子径１８９μｍ）を得た。
　これらの結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　[溶出率の評価]
　実施例１～２及び比較例１～５で得られたラフチジン含有膜被覆粒子を用い、以下の方法に従って試料を調製し、得られた試料を用いて日本薬局方一般試験法　製剤試験法収載溶出試験法に従い、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を表２に示す。
　《試料の調製》
　ラフチジン１０ｍｇ相当量の各ラフチジン含有膜被覆粒子を秤取し、参考例１で製造した球形マンニトール／低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－２１）」／フマル酸ステアリルナトリウム「ＰＲＵＶ（ＪＲＳ製）」＝１６０／８／１で混合した混合物１６９ｍｇと混合した。この調製粉を、φ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、２５０ｋｇｆで圧縮成型して各試料を得た。
　《測定条件》
　　　　　溶出試験法：第２法（５０ｒｐｍ）
　　　　　試験液：溶出試験第２液（９００ｍＬ）
　　　　　測定波長：λ＝２７１ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果から明らかなように、実施例１及び２のラフチジン含有膜被覆粒子は２分後でも５％以下の溶出率であるにもかかわらず、１５分後には８５％以上の溶出率を示した。一方、薬物層に水膨潤性高分子を含まない比較例１及び薬物含有造粒核粒子を用いた比較例５では、１５分後には８５％以上の溶出率を示すものの、２分後の溶出率が５％を超え、不快な味の遮蔽性が不十分であった。また、粒子全量中における水膨潤性高分子の量が不足している比較例２、水不溶性高分子（エチルセルロース）量に対して水溶性物質の量が少ない比較例３、及び最外層中の無機化合物量が不足している比較例４のいずれも、２分後の溶出率は５％以下であるものの、３０分後の溶出率は８５％以下であり、生物学的利用能の低下及び通常製剤との生物学的同等性の確保が懸念される結果であった。
　[実施例３～１１]
　実施例１と同様の方法に従って、表３に示す処方でエチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。表４に所定の含有量（質量％）及び比の値を示す。なお、いずれの実施例も実施例１と同等程度に、２分後までの溶出率は低く、不快な味の遮蔽性は充分であることがわかった。また、その後は速やかな溶出性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　[不快な味の遮蔽性の評価]
　実施例２及び比較例１で得られたラフチジン含有膜被覆粒子、並びにラフチジン原末の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表５に示す。
　《評価方法》
　健康な成人男性３名がラフチジン１０ｍｇ相当量のラフチジン含有膜被覆粒子又はラフチジン原末を３０秒間含んだ後、これを吐き出し、３０秒後の不快な味を評価した。
　《不快な味の評価基準》
　　　　　－：　不快な味を感じない
　　　　　±：　僅かに味を感じるが許容できる
　　　　　＋：　不快な味を感じる
　　　　　＋＋：不快な味を強く感じる
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５の結果から明らかなように、ラフチジン原末は不快な味を強く呈する薬物であるが、実施例２の被覆粒子は口に含んだ直後のみならず、１分後も不快な味を感じないか、許容できる範囲であった。一方、比較例１の被覆粒子は不快な味を感じた。
　[錠剤における硬度及び崩壊時間の測定]
　実施例２で製造したラフチジン含有膜被覆粒子５１．５１ｍｇを秤取し、参考例１で製造した球形マンニトール／低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ－２１）」／フマル酸ステアリルナトリウム「ＰＲＵＶ（ＪＲＳ製）」＝１６０／８／１（質量比）で混合した混合物１６９ｍｇと混合した。この調製粉を、φ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、２５０ｋｇｆで圧縮成型して錠剤を得た。
　得られた錠剤の硬度は、錠剤硬度計（６Ｄ，Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ製）を用い、直径方向の硬度を測定し、３錠の平均値より求めた。
　口腔内崩壊時間は、健康な成人男性１名が錠剤を舌の上に置き、噛まずに唾液のみで錠剤が完全に崩壊するまでの時間を計測した。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (13)

  1. 　不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合が３０質量％以下、薬物の含有量が４０質量％以下、水膨潤性高分子の含有量が１３～３０質量％、水不溶性高分子の含有量が７～１１質量％、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．４～０．６倍であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２５～３５質量％であることを特徴とする薬物含有膜被覆粒子。
  2. 　前記薬物含有膜被覆粒子の平均粒径が、２５０μｍ以下であることを特徴とする請求項１に記載の薬物含有膜被覆粒子。
  3. 　前記核粒子（Ｐ）の平均粒径が、１０～２００μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬物含有膜被覆粒子。
  4. 　前記複数膜層のうち、前記膜層（Ｂ）が最外膜層であることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  5. 　前記薬物含有被覆膜粒子全量１００質量％中、薬物の含有量が５～３５質量％、水膨潤性高分子の含有量が１５～２５質量％、及び水不溶性高分子の含有量が８～１０質量％であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２７～３２質量％である請求項１～４のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  6. 　前記薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、薬物の含有量が１０～３０質量％、水膨潤性高分子の含有量が１７～２２質量％、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．５倍である請求項１～５のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  7. 　前記不快な味の薬物が抗潰瘍剤である請求項１～６のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  8. 　前記抗潰瘍剤がラフチジンである請求項７記載の薬物含有膜被覆粒子。
  9. 　前記水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項１～８のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  10. 　前記水膨潤性高分子が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１～９のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  11. 　前記無機化合物が酸化チタンである請求項１～１０のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  12. 　前記膜層（Ｂ）１００質量％中、水不溶性高分子の含有量：水溶性物質の含有量：無機化合物の含有量が、１：０．４～０．６：０．５～０．７の質量比である請求項１～１１のいずれかに記載の薬物含有膜被覆粒子。
  13. 　不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する噴霧液を、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に噴霧する工程（Ｘ）、及び
    　水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する噴霧液を、前記工程（Ｘ）で得られた粒子に噴霧する工程（Ｙ）
    を含む、請求項１に記載の薬物含有膜被覆粒子を製造する方法。
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