CN103096880B - 不愉快味道被掩蔽的含药膜包覆的颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含药颗粒，其有效地掩蔽药物所具有的不愉快味道，能够用于医药领域中称为散剂或颗粒剂的粒状制剂，还能够用于口腔内崩解片。本发明的含药膜包覆的颗粒，其特征在于，其是在不含不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核颗粒（P）的表面形成包含膜层（A）和膜层（B）的多膜层所形成的，上述膜层（A）以特定量含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子，上述膜层（B）以特定量含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物，上述膜层（A）是最内膜层。

Description

不愉快味道被掩蔽的含药膜包覆的颗粒

技术领域

本发明涉及不愉快味道被掩蔽的含药膜包覆的颗粒，其能够用于医药领域中称为散剂或颗粒剂的粒状制剂，还能够用于在口腔内即使只以少量水或没有水也具有迅速崩解性的迅速崩解性片剂。

背景技术

在老龄化加剧的现代社会中，随着因为并发各种疾病而不得不日常服用多种药物的高龄者增加，由伴随年龄增大的吞咽功能下降造成的“服药的行为”困难的患者也在增加。这样的状况成为造成用药依从性下降的一个原因。对于这样的吞咽功能下降的患者，相比于片剂和胶囊剂，当然颗粒剂和细粒剂这样的粒剂或在口腔内由少量的水或唾液迅速地崩解的口腔内崩解片更理想。但是，因为都是在口腔内制剂分散的剂型，所以在不愉快味道的掩蔽不充分的情况下，由于在口腔内扩散的不愉快味道而服用变得困难。

作为药物的不愉快味道的掩蔽方法，已知有添加香料或甜味剂等的方法和使用高分子基剂的方法。添加香料或甜味剂的方法是简便的方法，但因为掩蔽效果弱，所以可适用的药物种类受到限制。另一方面，作为使用高分子基剂的方法，已知有主要在高分子载体中使药物分散的基材（matrix）法和用包含高分子的膜包覆药物的包覆法。一般而言，该基材法因为一部分药物在制剂表面露出，所以在不愉快味道强的药物中有可能得不到所期望效果。另外，包覆法虽然不愉快味道的掩蔽效果优异，但多有快速释放性不充分的情况。

为了解决上述那样的问题，至今也开发出了各种制剂。例如，在专利文献1中公开了以含有乙基纤维素和水溶性物质的包覆膜层包覆含有不愉快味道的药物和水膨润性物质的核而形成的制剂。但是，这样的制剂在作为口腔内崩解片采用时，不愉快味道的掩蔽时间不充分。

另外，在专利文献2中公开了在含有具有苦味的医药活性成分的内核颗粒，以羟丙基纤维素等水溶性被膜剂和羧甲基乙基纤维素等唾液不溶性被膜剂双重包覆的细粒剂。因为当作为被膜剂使用乙基纤维素等水不溶性被膜剂时，为了使苦味掩蔽效果充分发挥就必须使用大量的水不溶性被膜，所以不能得到良好的治疗效果，基于这样的见解，上述细粒剂为不使用乙基纤维素等水不溶性被膜剂而采用唾液不溶性被膜剂的细粒剂。但是，因为唾液不溶性被膜剂显示依存于pH的溶解性，所以有可能影响药物的体内动态。

另外，在专利文献3中公开了由配合主药和低取代度羟丙基纤维素而成的粉状散布剂所包覆的有核颗粒。但是，该有核颗粒的特征在于，边将粘合剂液向核颗粒进行喷雾，边散布粉状的主药和低取代度羟丙基纤维素，但在这样的制造法中，因为容易形成凝聚物，所以如果不是比较大的颗粒就不能适用。另外，没有关于苦味掩蔽的详细记载。此外，在专利文献4中也公开有同样的有核颗粒，但为了实现良好的药物溶出性和苦味掩蔽效果的平衡，在实际中不得不限制低取代度羟丙基纤维素的配合量，依然存在改善的余地。

另外，在专利文献5中公开了与水溶性高分子一起包覆有至少1种生理活性物质得到的有核散剂。但是，因为这样的有核散剂只是以水溶性高分子的粘度等级和含量等控制药物的溶出性，所以如果从苦味掩蔽的观点出发，就有可能不能充分抑制药物溶出。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特许第3317444号公报

专利文献2：日本特开昭63－258809号公报

专利文献3：日本特开昭63－301816号公报

专利文献4：日本特开平2－174931号公报

专利文献5：日本特开平5－92918号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明提供一种含药颗粒，其有效掩蔽药物具有的不愉快味道，能够用于医药领域中称为散剂或颗粒剂的粒状制剂，还能够用于口腔内崩解片。

用于解决课题的方法

本发明的发明者们为了解决上述问题进行各种研究的结果，发现由以特定比例使用特定的医药品添加剂形成膜层，能够得到在掩蔽一定时间药物的不愉快味道之后、迅速释放药物的含药颗粒，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种含药膜包覆的颗粒，其特征在于，其是在不含不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核颗粒（P）的表面形成包含膜层（A）和膜层（B）的多膜层所形成的，上述膜层（A）含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子，上述膜层（B）含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物，上述多膜层中，膜层（A）是最内膜层，在上述含药膜包覆的颗粒的总量100质量％中，核颗粒（P）的质量的比例为30质量％以下，药物含量为40％质量以下，水膨润性高分子的含量为13～30质量％，水不溶性高分子的含量为7～11质量％，并且在上述膜层（B）中所含的水溶性物质的含量为水不溶性高分子的含量的0.4～0.6倍，且在上述膜层（B）100质量％中，无机化合物的含量为25～35质量％。

发明的效果

本发明的含药膜包覆的颗粒，药物的不愉快味道的掩蔽性和溶出性的平衡非常优异。因此，不用担心用药依从性降低，并且因为服用后迅速地释放药物，所以能够确保生物学利用能力和与通常制剂的生物学同等性。

另外，在口腔内不会感到不愉快味道，能够用于即使以少量的水或没有水也能够容易服用的迅速崩解性片剂。

具体实施方式

以下，详细地说明本发明。

另外，在本说明书中，所谓“包覆”，不限于以膜包覆核颗粒全部表面的情况，也包含局部包覆的情况。

在本发明的含药膜包覆的颗粒，通过在核颗粒（P）的表面形成多膜层而形成，这些层包覆着核颗粒。在这样的多膜层中，至少1个膜层含有药物，在核颗粒（P）中不含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子。即，在上述多膜层中，包含含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子的膜层（A）以及至少含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物的膜层（B）的至少2层，含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子的膜层（A）作为最内膜层形成于核颗粒（P）的表面。

这样，本发明的含药膜包覆的颗粒，使用不愉快味道的药物和水膨润性高分子都不含有的核颗粒（P），因为在该核颗粒的表面上形成有包含不愉快味道的药物和水膨润性高分子的膜层，所以能够使水膨润性高分子在药物的附近均匀地配置，均衡地兼具有药物不愉快味道的掩蔽性和溶出性，能够充分抑制不愉快味道并有效地发挥所期望的药效。因此，其构成与上述专利文献1中记载的制剂完全不同。即，如上述专利文献1所述，在含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核处形成膜层而成的制剂时，也如后述的比较例5所示，相比于本发明，就难以良好地保持药物不愉快味道的掩蔽性和溶出性的平衡。作为其理由，在使用含有不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核时，难说水膨润性高分子在药物附近均匀地存在。另外，一部分水膨润性高分子从内核向外侧的膜层露出，可以认为使上述外侧的膜层变得不均匀且脆弱。因此，初期的制剂溶出率变高。另外，水膨润性高分子添加量即使相同，其分布不均匀的情况，相比于均匀分布的情况，膨润力弱，推测也会导致后期的制剂溶出率下降的结果。

作为上述不愉快味道的药物，只要在口腔内表现苦味等不愉快味道，在服用时作为医药活性成分在疾病治疗和预防中能够发挥效力的药物，就没有特别限定。作为这样的药物，可以使用选自中枢神经系统用药、末梢神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素剂、泌尿生殖器官和肛门用药、维生素剂、滋养强壮药、血液-体液用药、其它代谢性医药品、细胞赋活用药、肿瘤用药、过敏用药、生药、中医制剂、抗生物质制剂、化疗制剂、寄生动物用药、生物碱类麻醉剂、非生物碱类麻醉剂等中的1种或2种以上的成分，但不受这些限定。在这些药物中，从服用频率的观点出发，优选消化器官用药，更优选抗溃疡剂。作为这样的抗溃疡剂，可以列举雷尼替丁盐酸盐、西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁，其中，更优选拉呋替丁。另外，拉呋替丁是（±）-2-（糠基亚硫酰基）-N-［4-［4-（1-哌啶基甲基）-2-吡啶基］氧-（Z）-丁烯基］乙酰胺，在本发明中，包含该立体异构体和光学异构体，另外，也包含本领域技术人员能够容易从其中衍生得到的盐或衍生物，例如，按照日本特开昭63－225371号公报中记载的方法合成。

在含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，不愉快味道的药物的含量为40质量％以下，优选为5～35质量％，更优选为10～30质量％。只要是上述范围内的含量，就能够充分抑制不愉快味道并且有效发挥所期望的药效。

作为与上述药物一起包含在上述膜层（A）中的水膨润性高分子，只要是几乎不溶于水（溶解性，如第十六次修改的日本药局方的通则中所规定，在25±5℃的水中加入水膨润性高分子，每5分钟强烈震荡混合30秒钟时，由30分钟以内能够溶解的程度进行评价，所谓“几乎不溶于水”，是指溶解1g水膨润性高分子所需要的水量为10000mL以上的情况）且含有水而膨润的高分子物质，并且为水不溶性高分子以外的高分子物质，就没有特别限定，可以列举低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮等。其中，优选低取代度羟丙基纤维素。在这里，低取代度羟丙基纤维素，羟基丙氧基的取代度（％）为5.0～16.0％，优选为10～13％。上述羟基丙氧基的取代度小于5.0％的低取代度羟丙基纤维素，膨润力缺乏，另外，大于16.0％时，因为含有水时容易变得粘稠，所以，在服用时容易感觉发粘。

另外，所谓羟丙基纤维素的取代度，是指将纤维素的吡喃糖环具有的羟基取代的羟基丙氧基的量（％），具体是指按照第十六次修改的日本药局方所规定的低取代度羟丙基纤维素定量法，使用气相色谱法测定的值。

在总量100质量％含药膜包覆的颗粒中，水膨润性高分子的含量为13～30质量％，优选为15～25质量％，更优选为17～22质量％。只要是上述范围内的含量，就能够充分破坏所形成的其它膜层，因此，能够使膜层（A）中含有的药物有效地释放。另外，通过如后所述在核颗粒（P）的表面上高效地配置该水膨润性高分子，可以认为虽然是少量的添加量，但也能够得到将膜层破坏所需要的力。当含量大于所期望的值时，因为其它包衣剂在含药膜包覆的颗粒整体中占有的比例下降，所以，溶出性变得过快，存在溶出性和苦味掩蔽效果的平衡恶化的趋势。

另外，上述膜层（A）的膜层厚度优选70μm以下，更优选20～50μm。当为上述范围的厚度时，因为能够尽可能地减少含药膜包覆的颗粒的尺寸，所以在服用时感觉不到粗涩感。

另外，在上述膜层（A）中，根据需要，既可以单独1种使用也可以组合2种以上使用羟丙基纤维素（以下，只要不特别称为“低取代度羟丙基纤维素”，而称为“羟丙基纤维素”时，是指在日本药局方中收录的羟丙基纤维素）、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮（Povidone）等的粘合剂、橙、柠檬等的各种香料、l-薄荷醇、薄荷油、纽甜（Neotame）、索马甜（Thaumatin）、阿斯巴甜、甜菊素（Stevia）、三氯蔗糖、糖精钠、谷氨酸钠、安赛蜜等的矫味剂。

所谓上述核颗粒（P），是指成为包覆的核的颗粒，只要在其表面能够将上述膜层（A）作为最内膜层形成的颗粒，就没有特别限定，能够列举市售的球形造粒品、市售的喷雾造粒品。还可以由公知的粉碎方法或造粒方法制造这些核颗粒使用。这些核颗粒既可以直接使用市售品，也可以过筛制备为具有所期望粒径的颗粒。作为这样的核颗粒，可以列举选自包含甘露糖醇、结晶纤维素、乳糖、精制白糖、玉米淀粉等中的1种或2种以上的组合的核颗粒。另外，在该核颗粒（P）中不含药物和水膨润性高分子。

上述核颗粒（P）的形状，从得到具有均匀物性的颗粒的观点和在核颗粒（P）的表面上更有效地配置上述水膨润性高分子的观点出发，优选球形颗粒。当为无定形的形状时，所形成的膜层厚度容易变得不均匀，不愉快味道的掩蔽效果有可能变得不充分。核颗粒（P）的平均粒径，只要是在使用其配制含药膜包覆的颗粒时在口腔内感觉不到粗涩感的尺寸即可。具体地，这样的平均粒径优选10～200μm，更优选50～170μm，更加优选100～150μm。当为这样的尺寸时，得到的含药膜包覆的颗粒的尺寸也足够小，在口腔内感觉不到粗涩感。

作为这样的核颗粒（P），能够使用市售品“Nonpareil-108（100）”（FREUND产业株式会社生产）、“Celphere CP-102”、“Celphere SCP-100”（均为Asahi Kasei ChemicalsCorporation生产）等的球形造粒品、“FlowLac90”、“FlowLac100”、“Cellactose80”、“MicroceLac100”、“StarLac100”（都是MEGGLE公司生产）、“Super Tab11SD”、“SuperTab14SD”（均为DMV-Fonterra Excipients生产）等的喷雾造粒品。

在含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，上述核颗粒（P）的质量比例为30质量％以下，更优选为14～20质量％。

作为在上述膜层（B）中包含的水不溶性高分子，只要是几乎不溶于水（溶解性，如第十六次修改的日本药局方的通则中所规定，在25±5℃的水中加入水不溶性高分子，每5分钟强烈震荡混合30秒钟时，由30分钟以内能够溶解的程度进行评价，所谓“几乎不溶于水”，是指溶解1g水不溶性高分子所需要的水量为10000mL以上的情况）且即使含有水也几乎不膨润的高分子物质，即水膨润性高分子以外的高分子物质，且一般用作医药品添加剂的，就没有特别限制，可以列举通常作为包衣剂使用的水不溶性高分子。作为这样的水不溶性高分子，可以列举乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等，其中，优选乙基纤维素。作为在本发明中使用的乙基纤维素，优选按照日本医药品添加物规格的乙基纤维素，即，乙氧基含量为46.5～51.0％，优选5％乙基纤维素/甲苯-乙醇溶液在25±0.1℃的粘度约4～约100cps的乙基纤维素，更优选为约7～约20cps的乙基纤维素。

在含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，上述水不溶性高分子的含量为7～11质量％，优选为8～10质量％。当小于上述下限值时，不愉快味道的掩蔽有可能变得不充分，当大于上述上限值时，就存在药物的释放延迟到必要时间以上的可能性。

作为与上述水不溶性高分子一起包含在上述膜层（B）中的水溶性物质，只要是在水中一定程度地溶解（溶解性，如第十六次修改的日本药局方的通则中所规定，在25±5℃的水中加入水溶性高分子，每5分钟强烈震荡混合30秒钟时，由30分钟以内能够溶解的程度进行评价，所谓“在水中一定程度地溶解”，具体而言相当于以“极其容易溶解”或“容易溶解”的用语表示的性状，是指溶解1g水溶性物质所需要的水量小于10mL的情况）或成为粘稠的胶体分散液的水溶性物质，且一般用作医药品添加剂的，就没有特别限制，可以列举通常作为包衣剂使用的水溶性物质。作为这样的水溶性物质，可以列举精制白糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

在上述膜层（B）中包含的水溶性物质的以含药膜包覆的颗粒总量100质量％为基准的含量，能够随着含药膜包覆的颗粒总量100质量％中的水不溶性高分子含量而变动，是这样的水不溶性高分子含量的0.4～0.6倍，优选为0.45～0.55倍，最优选为0.5倍。

作为还可以在上述膜层（B）中包含的无机化合物，优选对防止含药膜包覆的颗粒凝集和附着有效的无机化合物。作为这样的无机化合物，可以列举滑石、氧化钛、硬脂酸镁、轻质二氧化硅等。其中，优选氧化钛。

在上述膜层（B）100质量％中，上述无机化合物的含量为25～35质量％，优选为27～32质量％。当小于上述下限值时，就有可能在防止所得到的含药膜包覆的颗粒凝集和附着中得不到充分的效果，当大于上述上限值时，就存在制膜变得困难的可能性。另外，当在上述范围内的量时，就能够赋予更良好的溶出性和制剂在曝光下良好的保存稳定性。

另外，在上述膜层（B）100质量％中，水不溶性高分子的含量∶水溶性物质的含量∶无机化合物的含量以质量比计，优选为1∶0.4～0.6∶0.5～0.7，更优选为1∶0.5∶0.6。当它们的含量为上述范围内之比，就能够有效地防止所得到的含药膜包覆的颗粒的凝集和附着，并且保持不愉快味道掩蔽性和药物溶出性的优异平衡。

作为在上述核颗粒（P）的表面所形成的多膜层，还可以包含中间膜层。这样的中间膜层既可以是单层也可以是多层，在作为上述最内膜层的膜层（A）和上述膜层（B）之间形成即可。即，含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物的膜层（B）为最外膜层即可。这样，通过在最内膜层和最外膜层之间形成中间膜层，也能够实现保存稳定性和味道等的改善。

作为在上述中间膜层所包含的成分，只要是不妨碍本发明的含药膜包覆的颗粒的效果的成分就没有限制，具体而言，可以列举D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，但不限定于这些。它们既可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。这些成分中，从能够容易包衣的观点出发，优选D-甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素，更优选羟丙基甲基纤维素。另外，出于降低将中间膜层包衣时的附着性的目的，根据需要，也可以添加滑石、硬脂酸镁、轻质二氧化硅等。

只要是不妨碍本发明的含药膜包覆的颗粒的效果的范围，上述中间膜层的质量就没有限制，能够根据核颗粒（P）的尺寸变动，但相对于总量100质量份的核颗粒（P）和膜层（A），优选为15～25质量份，更优选为18～22质量份。

本发明中的含药膜包覆的颗粒，能够通过将含有各膜成分的包覆用液剂向核颗粒（P）进行喷雾而制造。具体而言，使用流化床造粒机等，（1）首先，将使作为最内膜层成分的不愉快味道的药物和水膨润性高分子溶解或分散在乙醇、甲醇等有机溶剂中配制得到的喷雾液向核颗粒（P）进行喷雾。喷雾液中的膜成分的含量优选至多为30质量％。当大于30质量％时，喷雾枪就有可能堵塞而喷雾变得困难。

（2）接着，在形成中间膜层时，将所期望的膜成分溶解在水等中配制喷雾液，向（1）中得到的颗粒进行喷雾。喷雾液中的膜成分的含量优选为5～15质量％，更优选为8～12质量％。当为小于上述下限值的含量时，就有可能膜层形成效率恶化，生产率下降，当为大于上述上限值的含量时，就有可能包覆颗粒凝集而成为团粒。

（3）最后，通过将包含乙醇、甲醇等有机溶剂和水的混合液中溶解或分散水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物而配制的喷雾液向（2）中得到的颗粒进行喷雾，得到所期望的减少了不愉快味道的含药膜包覆的颗粒。喷雾液中的膜成分含量优选为3～7质量％，更优选为4～6质量％。当为小于上述下限值的含量时，就有可能膜层形成效率恶化、生产率下降，当为大于上述上限值的含量时，就有可能包覆颗粒凝集而成为团粒。

作为包覆方法，能够选择上方喷雾式、侧向喷雾式、下方喷雾式等的各种方法，但从能够有效得到各膜层致密地形成、颗粒彼此无凝集的窄粒度分布的含药膜包覆的颗粒的观点出发，优选侧向喷雾法。

得到的含药膜包覆的颗粒的平均粒径优选为250μm以下，更优选为150～250μm，更加优选为150～200μm。这样，能够制成比以往更微细的颗粒，在由此得到的片剂中，变得非常有助于使优异的服用感发挥。

本发明涉及的含药膜包覆的颗粒，具有如下的不愉快味道掩蔽性和药物溶出性的平衡优异的理想溶出分布图（profile），即，颗粒刚被服用后，在口腔内停留期间，药物的溶出被尽量抑制，达到颗粒边崩解边从口腔内向体内移动的阶段，药物才迅速溶出。因此，由于在服用时在口腔内感觉不到不愉快味道，随着经过适当的时间，迅速地释放药物，所以就能够确保生物学利用能力和与通常制剂的生物学同等性。另外，所谓这样的理想溶出分布图，具体是指将本发明的含药膜包覆的颗粒由后述方法制成片剂，使用在日本药局方一般试验法制剂试验法收载溶出试验法中记载的溶出试验第2液900mL，以第2法（50rpm）进行试验时，2分钟后的溶出率为5％以下，优选为2％以下，且30分钟后的溶出率为85％以上，优选15分钟后的溶出率为85％以上。

另外，在上述含药膜包覆的颗粒中的不愉快味道的掩蔽时间能够根据药物种类变动，但优选为30～300秒，更优选为120～300秒。

使用本发明涉及的含药膜包覆的颗粒而得到的片剂，具有适度的硬度和崩解时间，能够有效地掩蔽不愉快味道并且发挥优异的迅速崩解性。这样的片剂硬度根据片剂形状而变动，通常为30～70N，优选为40～60N。另外，服用含有上述含药膜包覆的颗粒的片剂时的口腔内崩解时间通常为15～60秒，优选为20～40秒。这样，就能够得到不用咀嚼且感觉不到不愉快味道、能够容易服用的片剂。

实施例

以下，基于实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例限定。

［参考例1］：球形甘露糖醇的制造

按照国际公开第2010/021300号记载的制造方法制造。即，作为试样制造装置使用喷雾干燥器（ODT-20型、大川原化工机株式会社生产）。设置在装置下部具备制品回收罐、在装置上部安装有M销型圆盘（Φ84mm圆盘、大川原化工机株式会社生产）的喷雾器，将甘露糖醇水溶液通过2根特氟隆（注册商标）制管（外径6mm、内径4mm）导入喷雾器内。热风，以在相对于所喷雾的液体同一方向上喷出空气而形成涡流的并流式，从装置上部导入，从装置下部排出。

作为甘露糖醇，在80质量份纯水中加入20质量份市售的结晶品（Mannit P、三菱商事Foodtech株式会社生产），边加热边溶解直到固体物完全溶解成为清澈的溶液，得到温度70℃、固体成分浓度20质量％的甘露糖醇水溶液，用于喷雾干燥。

将喷雾器转速设为15000rpm，在喷雾干燥器内导入的热风的温度在入口部设为100℃，导入的热风的送风量设为7m3/min。另外，甘露糖醇水溶液的导入量设为6.5kg/hr。在装置中导入30kg预先配制的甘露糖醇水溶液后，回收被积蓄在喷雾干燥器下部的制品罐内的粉末物，使用流化床干燥机（FLO-5、株式会社大川原制作所生产），以80℃将其干燥10分钟，得到所期望的球形甘露糖醇。

松密度按照国际公开第2010/021300号记载的方法求出。即，在容积100mL的杯（质量Wa）中，轻轻地堆满球形甘露糖醇并刮平，从称量的质量Wb由下述式（Ⅰ）求出，利用3～5次测定的平均值求得。

松密度（g/mL）=（Wb-Wa）/100……（Ⅰ）

长径比如下求出：由扫描型电子显微镜（S-2600N、株式会社日立制作所生产），以无蒸镀、加速电压20kV、真空度50Pa、放大倍率1500倍照相摄影，对于30个球形颗粒分别测定长轴的长度（长径）和从长轴中点垂直引出的短轴的长度（短径），分别求出长径相对于短径之比，由30个的平均值求得。

吸油率如下求出：在100mL的玻璃制烧杯中加入30g中链脂肪酸甘油三酯（CoconadMT、花王株式会社生产）和15g试样甘露糖醇，以不破碎粉体的方式平稳地用刮刀将油和粉末试样搅拌混合后，放入真空恒温干燥机（VOS-300D、EYELA生产），在室温减压到0.67Pa，使油含浸3小时，移入铺设有325目（开孔45μm）滤布的离心分离管（在底部有孔），使用离心分离器（H-500R、日本国产远心器株式会社生产），以约1300G离心分离10分钟，从离心分离后的带有试样的离心分离管质量和离心分离管皮重质量的测定值求出离心分离后残留在离心分离管内的粉末试样的质量（Wc），将由下述式（Ⅱ）计算得到的值作为吸油率1求出。

吸油率1（％）=［（Wc-15）/15］×100……（Ⅱ）

再在100mL玻璃制烧杯中放入离心分离后的带有试样的离心分离管，从粉末试样上加入20g正己烷，使用离心分离机以约1300G离心分离10分钟，从离心分离后的带有试样的离心分离管质量和离心分离管皮重质量的测定值求出离心分离后残留在离心分离管内的粉末试样的质量（Wd），将由下述式（Ⅲ）计算得到的值作为吸油率2求出。

吸油率2（％）=［（Wd-15）/15］×100……（Ⅲ）

平均粒径如下求出：使用激光衍射式粒度分布测定机（MT-3000、日机装株式会社生产）和作为分散溶剂的2-丙醇（试剂一级、纯度99.0％以上、和光纯药工业株式会社生产），添加试样直到在显示部显示“适量”为止，以超声波输出功率40W进行30秒钟超声波处理后，测定平均粒径，由2次测定的平均值求得。

休止角如下求出：使用A.B.D粉体特性测定器（筒井理化学器械株式会社生产），使在试样用料斗中投加的试样通过振动棒、网（开孔1000μm）、排出漏斗、喷嘴（内径1cm），在休止角试样台的圆板上落下，形成山形，在不同方向的3处用角度计测定该山的角度，求出其平均值，反复3次该操作，利用3次测定的平均值求得。

其结果，得到的球形甘露糖醇，松密度：0.46g/mL，长径比：1.07，平均粒径44μm，由试验法A得到的吸油率1：31.0％，由试验法A得到的吸油率2：20.1％，休止角：39度。

［实施例1］

（1）含药最内膜层的形成

在1610g乙醇（95）中溶解90g羟丙基纤维素“HPC-SSL”（日本曹达株式会社生产），加入300g拉呋替丁（Central硝子株式会社（Central Glass Co.,Ltd.）生产）、300g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-31）”（信越化学工业株式会社生产），制成悬浊液（1）-1。在流化床造粒包衣装置（装置名称“Multiplex MP-01”、株式会社Powrex生产）中加入250g作为核颗粒（P：不含药物和水膨润性高分子的核颗粒）的Nonpareil-108（100），以设定温度60～65℃、喷雾速度5.0g/min将1916.7g悬浊液（1）-1进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

另外，使用激光衍射-散射式粒度分布测定器（LMS-30、株式会社清新企业（Seishin Enterprise Co.,Ltd.）生产），利用干式-单次触发（one-shot）测定进行测定，结果，Nonpareil-108（100）的平均粒径为100μm。

另外，关于后述核颗粒的平均粒径和得到的含拉呋替丁膜包覆的颗粒的平均粒径也同样操作求出。

（2）中间层膜的形成

在精制水中加入50g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”（信越化学工业株式会社生产）和50g滑石“PKP-81”（富士滑石工业株式会社（FUJITALC INDUSTRIAL CO.,LTD.）生产），配制1000g悬浊液（2）-1。在流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”中加入350g在上述（1）中配制的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，以设定温度70℃、喷雾速度3.8g/min将作为固体成分加入的20％量的悬浊液（2）-1进行喷雾，干燥后，加入2.1g上述滑石。以开孔500μm的筛过筛，得到包覆了中间层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（3）最外膜层的形成

在由140g精制水、400g乙醇（95）构成的混合液中溶解60g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”（作为A液）。在950g乙醇（95）中溶解50g乙基纤维素“ETHOCEL STD7Premium”（The DowChemical Company生产），加入A液250g（作为B液）。在200g精制水中分散32.2g氧化钛“NA65”（东邦钛株式会社（TOHO TITANIUM CO.,LTD.）生产），加入在B液中，制成悬浊液（3）-1。在流化床造粒包衣装置“MultiplexMP-01”中加入300g在上述（2）中配制的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，以设定温度60℃、喷雾速度5.2g/min将作为固体成分加入的30％量的悬浊液（3）-1进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径200μm）。

［实施例2］

（1）含药最内膜层的形成

在12.88kg乙醇（95）中溶解920g羟丙基纤维素“HPC-SSL”，加入2.3kg拉呋替丁、2.3kg低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-31）”，制成悬浊液（1）-2。在流动造粒包衣装置（装置名称“Flow coater NFLO-5（2）SJ”、FREUND产业株式会社生产）中加入2kg乳糖“FlowLac90”（MEGGLE生产）（平均粒径120μm）作为核颗粒（P），以吸气温度54～67℃、喷雾速度20.9g/min将16kg悬浊液（1）-2进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（2）中间层膜的形成

在精制水中加入700g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”和700g滑石“PKP-81”，配制14kg悬浊液（2）-2。在流动造粒包衣装置“Flow coater NFLO-5（2）SJ”中加入6.3kg在上述（1）中配制的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，以吸气温度76～82℃、喷雾速度17.2g/min将12.6kg悬浊液（2）-2进行喷雾，干燥后，加入76g上述滑石。以开孔500μm的筛过筛，得到包覆了中间层的含拉呋替丁的膜包覆颗粒。

（3）最外膜层的形成

在由2.145kg精制水、33.069kg乙醇（95）构成的混合液中溶解468g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”和938.1g乙基纤维素“ETHOCEL STD7Premium”（作为C液）。在2.9472kg精制水中分散602.7g氧化钛“NA65”，加入在C液中，制成悬浊液（3）-2。在流化床造粒包衣装置“Flow coater NFLO-5（2）SJ”中加入7.2kg在上述（2）中配制的含拉呋替丁的膜包覆颗粒，以吸气温度62～68℃、喷雾速度24.0g/min将36kg悬浊液（3）-2进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径180μm）。

［比较例1］

（1）含药最内膜层的形成

在1019.7g乙醇（95）中溶解57g羟丙基纤维素“HPC-SSL”，加入380g拉呋替丁，制成悬浊液（1）-3。在流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”中加入350g作为水膨润性高分子的羧甲基淀粉钠“Primojel”（平均粒径40μm）作为核颗粒，以设定温度60℃、喷雾速度5.1g/min将1341.7g悬浊液（1）-3进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（2）中间层膜的形成

按照与实施例1（2）同样的方法，得到包覆了中间层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（3）最外膜层的形成

按照与实施例1（3）同样的方法，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径210μm）。

［比较例2］

（1）含药最内膜层的形成

在800g乙醇（95）中溶解64g羟丙基纤维素“HPC-SSL”，加入320g拉呋替丁、160g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-31）”，制成悬浊液（1）-4。在流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”中加入300g Nonpareil-108（100）作为核颗粒（P），以设定温度60～65℃、喷雾速度5.6g/min将1700g悬浊液（1）-4进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（2）中间层膜的形成

按照与实施例1（2）同样的方法，得到包覆了中间层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（3）最外膜层的形成

按照与实施例1（3）同样的方法，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径230μm）。

［比较例3］

（1）含药最内膜层的形成

按照与实施例1（1）同样的方法，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（2）中间层膜的形成

按照与实施例1（2）同样的方法，得到包覆了中间层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（3）最外膜层的形成

在由70g精制水、200g乙醇（95）构成的混合液中溶解30g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”（作为D液）。在1488.8g乙醇（95）中溶解78.4g乙基纤维素“ETHOCEL STD7Premium”，加入196.2gD液（组作为E液）。在260.9g精制水中分散42g氧化钛“NA65”，加入在E液中，制成悬浊液（3）-4。在流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”中加入300g在上述（2）中配制的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，在设定温度60℃，以喷雾速度5.4g/min将作为固体成分加入的30％量的悬浊液（3）-4进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径210μm）。

［比较例4］

（1）含药最内膜层的形成

按照与实施例1（1）同样的方法，得到含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（2）中间层膜的形成

按照与实施例1（2）同样的方法，得到包覆了中间层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。

（3）最外膜层的形成

在由93.3g精制水、266.7g乙醇（95）构成的混合液中溶解40g羟丙基甲基纤维素“TC-5E”（作为F液）。在1417.4g乙醇（95）中溶解74.6g乙基纤维素“ETHOCEL STD7Premium”，加入196.2gF液（作为G液）。在173.9g精制水中分散28g氧化钛“NA65”，加入在G液中，制成悬浊液（3）-5。在流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”中加入300g在上述（2）中配制的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，在设定温度60℃，以喷雾速度5.3g/min将作为固体成分加入的30％量的悬浊液（3）-5进行喷雾，干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径220μm）。

［比较例5］

（1）含药造粒核颗粒的形成

在高速搅拌造粒机（装置名称“VERTICAL GRANULATOR VG-05”、株式会社Powrex生产）中加入82.4g羟丙基纤维素“HPC-SSL”、205.9g拉呋替丁、205.9g低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-31）”和205.9g乳糖水合物“Lactochem”（DOMO生产），混合2分钟后，加入127.2g乙醇（95）进行造粒，使用流化床造粒包衣装置“Multiplex MP-01”干燥后，以开孔355μm的筛过筛，得到含拉呋替丁造粒核颗粒。

（2）中间层膜的形成

按照与实施例1（2）同样的方法，得到包覆了中间层（无最内层）的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。此后，取代在实施例1（2）中得到的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，使用该含拉呋替丁造粒核颗粒。

（3）最外膜层的形成

将悬浊液（3）-1的喷雾量设为作为固体成分加入的25％量以外，按照与实施例1（3）同样的方法，得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒（平均粒径189μm）。

在表1中表示这些结果。

［表1］

［溶出率的评价］

使用在实施例1～2和比较例1～5中得到的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，按照以下的方法配制试样，使用所得到的试样，按照日本药局方一般试验法制剂试验法收载的溶出试验法，在下述测定条件下评价溶出率（％）。在表2中表示结果。

《试样的配制》

称取相当于拉呋替丁10mg量的各含拉呋替丁膜包覆的颗粒，与以160/8/1混合在参考例1中制造的球形甘露糖醇/低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-21）”/硬脂酰富马酸钠“PRUV（JRS生产）”得到的混合物169mg混合。使用Φ8mm、R12mm的冲头和油压冲床（理研精机株式会社生产），将该配制粉以250kgf压缩成型得到各试样。

《测定条件》

溶出试验法：第2法（50rpm）

试验液：溶出试验第2液（900mL）

测定波长：λ=271nm

［表2］

从表2的结果可知，实施例1和2的含拉呋替丁膜包覆的颗粒尽管在2分钟后为5％以下的溶出率，但是在15分钟后显示85％以上的溶出率。另一方面，在药物层中不含水膨润性高分子的比较例1和使用含药造粒核颗粒的比较例5中，虽然在15分钟后显示85％以上的溶出率，但是2分钟后的溶出率大于5％，不愉快味道的掩蔽性不充分。另外，在颗粒总量中的水膨润性高分子量不足的比较例2、水溶性物质的量相对于水不溶性高分子（乙基纤维素）量少的比较例3和最外层中的无机化合物量不足的比较例4，虽然2分钟后的溶出率都为5％以下，但30分钟后的溶出率为85％以下，结果为生物学利用能力下降且与通常制剂的生物学同等性的确保有可能不能实现。

［实施例3～11］

按照与实施例1同样的方法，以在表3中表示的配方得到包覆了含有乙基纤维素的最外层的含拉呋替丁膜包覆的颗粒。在表4中表示规定的含量（质量％）和比的值。另外，任何实施例都与实施例1同等程度地在到2分钟后以前的溶出率低，可知不愉快味道的掩蔽性是充分的。另外，此后显示迅速的溶出性。

［表3］

［表4］

［不愉快味道掩蔽性的评价］

按照以下的评价方法和评价基准评价在实施例2和比较例1中得到的含拉呋替丁膜包覆的颗粒和拉呋替丁原料末的味道。在表5中表示结果。

《评价方法》

3名健康成年男性口含相当于拉呋替丁10mg量的含拉呋替丁膜包覆的颗粒或拉呋替丁原料末30秒钟后，将其吐出，评价30秒钟后的不愉快味道。

《不愉快味道的评价基准》

－：感觉不到不愉快味道

±：稍微感觉到味道，但能够接受

＋：感觉到不愉快味道

＋＋：强烈感觉到不愉快味道

［表5］

从表5的结果可知，拉呋替丁原料末是强烈呈现不愉快味道的药物，但实施例2的包覆颗粒不仅刚含在口腔中之后，而且在1分钟后也感觉不到不愉快味道或是能够接受的范围。另一方面，比较例1的包覆颗粒被感觉到不愉快的味道。

［片剂中的硬度和崩解时间的测定］

称取51.51mg在实施例2中制造的含拉呋替丁膜包覆的颗粒，与以在参考例1中制造的球形甘露糖醇/低取代度羟丙基纤维素“L-HPC（LH-21）”/硬脂酰富马酸钠“PRUV（JRS生产）”=160/8/1（质量比）混合的混合物169mg混合。使用Φ8mm、R12mm的冲头和油压冲床（理研精机株式会社生产），将该配制粉以250kgf压缩成型得到片剂。

得到的片剂的硬度，使用片剂硬度计（6D、Schleuniger生产）、测定直径方向的硬度，从3片的平均值求出。

口腔内崩解时间，在1名健康的成年男性的舌上放置片剂，不咀嚼测定直到只以唾液使片剂完全崩解的时间。在表6中表示时间。

［表6］

片剂的硬度（N）	口腔内崩解时间（秒）
		41.0	33

Claims (11)

1.一种含药膜包覆的颗粒，其特征在于：

其是在不含不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核颗粒(P)的表面形成包含膜层(A)和膜层(B)的多膜层所形成的，所述膜层(A)含有不愉快味道的药物、水膨润性高分子和粘合剂，所述膜层(B)含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物，所述多膜层中，膜层(A)是最内膜层，在所述含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，核颗粒(P)的质量比例为30质量％以下，药物含量为40％质量以下，水膨润性高分子含量为13～30质量％，水不溶性高分子含量为7～11质量％，并且在所述膜层(B)中包含的水溶性物质含量为水不溶性高分子含量的0.4～0.6倍，且在所述膜层(B)100质量％中，无机化合物的含量为25～35质量％，

所述不愉快味道的药物为拉呋替丁，

所述水膨润性高分子为低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮，

所述粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的至少一种，

所述水不溶性高分子为乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，

所述水溶性物质为精制白糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，

所述无机化合物为滑石、氧化钛、硬脂酸镁或轻质二氧化硅，

所述核颗粒(P)的平均粒径为10～200μm。

2.如权利要求1所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：所述多膜层中，所述膜层(B)是最外膜层。

3.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：

在所述含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，药物含量为5～35质量％，水膨润性高分子含量为15～25质量％，水不溶性高分子含量为8～10质量％，且在所述膜层(B)100质量％中，无机化合物的含量为27～32质量％。

4.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：

在所述含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，药物含量为10～30质量％，水膨润性高分子含量为17～22质量％，并且在所述膜层(B)中包含的水溶性物质含量为水不溶性高分子含量的0.5倍。

5.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：所述水不溶性高分子为乙基纤维素。

6.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：所述水膨润性高分子为低取代度羟丙基纤维素。

7.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：所述无机化合物为氧化钛。

8.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：所述膜层(B)100质量％中，水不溶性高分子含量∶水溶性物质含量∶无机化合物含量的质量比为1∶0.4～0.6∶0.5～0.7。

9.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：在所述含药膜包覆的颗粒总量100质量％中，所述水膨润性高分子含量为17～22质量％。

10.如权利要求1或2所述的含药膜包覆的颗粒，其特征在于：在所述膜层(A)和所述膜层(B)之间形成中间膜层。

11.一种含药膜包覆的颗粒的制造方法，其用于制造权利要求1所述的含药膜包覆的颗粒，所述制造方法的特征在于，包括：

将含有不愉快味道的药物、水膨润性高分子和粘合剂的喷雾液向不含不愉快味道的药物和水膨润性高分子的核颗粒(P)的表面进行喷雾的工序(X)；和

将含有水不溶性高分子、水溶性物质和无机化合物的喷雾液向所述工序(X)中得到的颗粒进行喷雾的工序(Y)；

所述不愉快味道的药物为拉呋替丁，

所述水膨润性高分子为低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮，

所述粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的至少一种，

所述水不溶性高分子为乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，

所述水溶性物质为精制白糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，

所述无机化合物为滑石、氧化钛、硬脂酸镁或轻质二氧化硅，

所述核颗粒(P)的平均粒径为10～200μm。