EA030905B1 - Промышленный способ синтеза улипристала ацетата и его 4'-ацетильного аналога - Google Patents

Промышленный способ синтеза улипристала ацетата и его 4'-ацетильного аналога Download PDF

Info

Publication number
EA030905B1
EA030905B1 EA201690467A EA201690467A EA030905B1 EA 030905 B1 EA030905 B1 EA 030905B1 EA 201690467 A EA201690467 A EA 201690467A EA 201690467 A EA201690467 A EA 201690467A EA 030905 B1 EA030905 B1 EA 030905B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
range
temperature
formula
solvent
methyl
Prior art date
Application number
EA201690467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690467A1 (ru
Inventor
Шандор Махо
Чаба Шанта
Янош Чёргеи
Янош Хорват
Анталь Араньи
Зольтан Бени
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201690467A1 publication Critical patent/EA201690467A1/ru
Publication of EA030905B1 publication Critical patent/EA030905B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений с формулой (I)(в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу) с использованием в качестве исходного материала соединений с формулой (II)(в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу), а также к промежуточному соединению способа.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений с формулой (I)
030905 Bl
(I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу) с использованием в качестве исходного материала соединений с формулой (II)
(в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу), а также к промежуточному соединению способа.
Стероидные соединения, полученные способом по настоящему изобретению, являются производными прогестерона.
Прогестерон играет важную роль в подготовке организма к зачатию и в сохранении беременности, кроме того, он оказывает воздействие на различные ткани репродуктивной системы. Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов могут оказывать как агонистическое, так и антагонистическое действие за счет связывания с прогестероновыми рецепторами. Они находят различные применения в гинекологии. Антипрогестины, то есть любые вещества, которые блокируют действие прогестерона, могут играть роль в фармакологической регуляции фертильности и лечении различных заболеваний или патологических состояний, таких как рак молочной железы и эндометриоз. Антипрогестины вначале использовали для контрацепции и экстренной контрацепции и, кроме того, для лечения других гинекологических заболеваний (например, миомы матки).
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза производных прогестерона с формулой (I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу)
(I) в котором исходными материалами являются соединения с формулой (II) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу).
Соединение с формулой I (в которой радикал R означает диметиламиногруппу) - это лекарственное вещество, имеющее стерановый скелет, известное под названием CDB-2914 или улипристала ацетата. Улипристала ацетат - это селективный модулятор прогестероновых рецепторов (SPRM; от англ.: selective progesterone receptor modulator), он играет роль в регулировании тех биологических процессов, которые участвуют в изменении уровня прогестерона в организме.
Разработаны различные способы синтеза соединения с формулой I (в которой радикал R означает диметиламиногруппу) - CDB-2914 или улипристала ацетата. Первый способ синтеза описан в патенте US 4954490, в котором исходным материалом был 3-метокси-19-норпрегна-1,3,5(10),17(20)-тетраен. Двойную 17(20)-связь окислили тетраоксидом осмия с получением 17а,20а-диола, затем последний преобразовали в 3-метокси-19-норпрегна-2,5(10)-диен-17а,20а-диол посредством восстановления по Бёрчу (Birch). После этого сформировали 4,9-диеновую структуру с использованием пиридиния трибромида с получением 17а,20а-дигидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3-она, который окислили диметилсульфоксидом в присутствии оксалилхлорида с получением 17а-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона. Затем посредством кетализации получили 3,3,20,20-бис-(этилендиокси)-19-норпрегна-5(10),9(10)-диен-17а-ол, который эпоксидировали м-хлорпербензойной кислотой с получением 5а,10а-эпокси-3,3,20,20-бис(этилендиокси)-19-норпрегн-9(11)-ен-17а-ола. После этого получили 3,3,20,20-бис-(этилендиокси)5а,17а-дигидрокси-113-[4-(^0Ы-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9-ен в реакции Гриньяра (Grignard) с 4-(^^Ы-диметиламинофенил)магния бромидом с использованием CuCl в качестве катализатора, который ацилировали смесью уксусного ангидрида и фосфорной кислоты с получением соединения с формулой (I). Общий выход этого 10-стадийного синтеза равен 0,62%, поэтому он непригоден для синтеза лекарственного вещества в промышленном масштабе.
Первый синтез в промышленном масштабе был описан в заявке на патент WO 96/30390. Исходным материалом для синтеза был 17а-гидрокси-17в-цианогидрин, полученный из 3,3-этилендиокси-норандроста-5(10),9(11)-диен-17-она, который преобразовали в 17в-циано-3,3-этилендиокси-17а-(хлорметилдиметилсилил)эстра-5(10),9(11)-диен с использованием диметил(хлорметил)хлорсилана в присутствии 4
- 1 030905 (М,М-диметиламино)пиридина. Полученное соединение преобразовали в смесь 17-гидрокси-19норпрегна-4,9-диен-3,20-диона и 5(10),9(11)-диена посредством внутримолекулярного присоединения в присутствии ди-трет-бутилбифениллития с последующей обработкой соляной кислотой. Провели реакцию этой неочищенной смеси с этиленгликолем и триметилортоформиатом с использованием птолуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора с получением 3,3,20,20-бис-(этилендиокси)-17гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)-диена. Затем двойную 5(10)-связь эпоксидировали 30%-ным раствором перекиси водорода в присутствии гексафторацетона и динатрия фосфата. После этого получили 3,3,20,20-бис-(этилендиокси)-5а,17-дигидрокси-11в-[4-(М,М-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9-ен в реакции Гриньяра с 4-(М,М-диметиламинофенил)магния бромидом с использованием CuCl в качестве катализатора. Последнее промежуточное соединение гидролизовали кислотой и дегидратировали с получением 11в-[4-(Ы,П-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, который преобразовали в улипристала ацетат с формулой (I) трифторуксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты. Конечный продукт с формулой (I) был получен за восемь стадий, причем исходным материалом был 3,3-этилендиокси-норандроста-5(10),9(11)-диен-17-он.
Способ, опубликованный в журнале Steroids 65(2000), 395-400, по существу идентичен способу, описанному выше.
В заявке на патент WO 2009/001148 описан способ синтеза промежуточных соединений улипристала, модифицированный по сравнению со способом, описанным выше. Исходным материалом в способе был 3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)]-эстр-5(10),9(11)-диен-17-он, двойную 5(10)-связь которого вначале эпоксидировали перекисью водорода, затем к оксогруппе в положении 17 добавили циановодородную кислоту, полученную из цианида калия и ледяной уксусной кислоты in situ. Гидроксильную группу в положении 17 полученного цианогидрина силилировали триметилхлорсиланом и провели реакцию полученного продукта с 4-(К,М-диметиламинофенил)магния бромидом в присутствии CuCl (реакция Тойча (Teutsch)). Гидроксильную группу в положении 5 полученного таким образом 11в-[4-(Ы,П-диметиламино)фенил] -3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)] -5 -гидрокси- 17α- [триметилсилил-(окси)] -5 а-эстр-9 -ен-17в карбонитрила силилировали триметилхлорсиланом с получением 11в-[4-(Ы,П-диметиламино)фенил]-3,3[1,2-этандиил-бис-(окси)]-5,17а-бис-[триметилсилил-(окси)]-5а-эстр-9-ен-17в-карбонитрила.
В следующей части заявки на патент WO 2009/001148 промежуточное соединение, полученное способом, описанным выше, использовали для синтеза телапристон(11в-[4-(М,М-диметиламино)-фенил]-17гидрокси-21-метокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона), который является аналогом улипристала.
Исходным материалом в способе, описанном в заявке на патент CN 102516345 также был 3,3-[1,2этандиил-бис-(окси)]-эстр-5(10),9(10)-диен-17-он. Провели реакцию этого кетона с цианидом натрия в метаноле в присутствии ледяной уксусной кислоты, затем гидроксильную группу полученного цианогидрина защитили в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты. На следующей стадии цианидную группу метилировали метиллитием или метильным реактивом Гриньяра в растворителе типа простого эфира, затем получили 3-оксо-17в-ацетильное производное посредством обработки сильной кислотой. После защиты оксогрупп как кеталей двойную связь в положении 5,10 окислили до эпоксида, затем в положение 11 ввели ароматическую боковую цепь с помощью реагента 4-(^№диметиламинофенил)магния бромида. Удаление защитных групп типа кеталей и удаление гидроксильной группы в положении 5 провели в одну стадию после обработки кислотой.
Ключевую стадию способа синтеза - реакцию эпоксидирования - проводили на относительно поздней фазе процесса - на пятой стадии. В процессе присоединения образовывались 5α,10α- и 5β,10βпроизводные, которые использовали в следующей реакции Гриньяра без разделения. После формирования боковой цепи в положении 17 на третьей стадии кетогруппу боковой цепи нужно было защитить для предотвращения потенциальных побочных реакций, для чего в способе имелись две дополнительные стадии - формирования кеталя и депротекции, поэтому имела место последовательность реакций из семи стадий. Реакция цианогидринстероидного соединения, защищенного простым силиловым эфиром, с метиллитием была приведена в качестве примера в заявке на патент, эту реакцию провели при температуре, лежавшей в диапазоне от 0 до 10°C. Согласно нашим экспериментам, в реакции при такой относительно высокой температуре образуется несколько побочных продуктов, поэтому этот способ непригоден для алкилирования циангидрина, защищенного простым силиловым эфиром.
Другой способ синтеза CDB-2914 описан в заявке на патент WO 2007/144674. Конечный продукт был получен за восемь стадий, причем исходным материалом был 3,3-этилендиоксинорандроста5(10),9(11)-диен-17-он. Другая модификация способа описана в заявке на патент Китая CN 102477060, в которой был изменен порядок формирования боковых цепей в положениях 11 и 17.
Ацетильное производное с формулой I (в которой радикал R означает ацетильную группу) является потенциальным лекарственным веществом, называемым REP-4510, синтез которого был впервые описан в заявке на патент WO 01/74840. Сходным образом с синтезом из заявки на патент WO 96/30390, исходным материалом был 3,3,20,20-бис-(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)-диен, который эпоксидировали, затем проводили его реакцию с реагентом Гриньяра, полученным из кеталя 4-бромацетофенона (реакция Тойча) с получением 3,20-бис-этилендиокси-5,17-дигидрокси-11в-[4-(2-метил-1,3
- 2 030905 диоксолан-2-ил)фенил]-19-нор-5а-прегн-9-ена, из которого после удаления защитных групп в среде, содержавшей серную кислоту, и реакции со смешанным ангидридом, полученным из уксусного ангидрида и трифторуксусного ангидрида, был получен конечный продукт-17-ацетоксипроизводное.
С учетом указанных выше фактов, сохраняется потребность в разработке промышленного способа синтеза конечного продукта с формулой (I), который был бы более экономичным и более благоприятным для окружающей среды, чем известные способы.
Неожиданно было обнаружено, что следующий способ соответствует указанным выше требованиям:
а) проводят реакцию соединения с формулой (II) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу)
с 2-15 мол.экв. метиллития в присутствии тетраалкилэтилендиамина в растворителе типа простого эфира или ацеталя формальдегида или в их смеси при температуре, лежащей в диапазоне от -78°C до 20°C, затем проводят реакцию защищенного имина, полученного в качестве промежуточного продукта, с минеральной или сильной органической кислотой при температуре, лежащей в диапазоне от 0°C до температуры кипения использованного органического растворителя.
Избыток метиллития предпочтительно соответствует 5-15 мол.экв., используемым тетраалкилэтилендиамином предпочтительно является тетраметилэтилендиамин. Отношение тетраалкилэтилендиамин/метиллитий предпочтительно лежит в диапазоне от 0,5:1 до 5:1. Используемыми растворителями предпочтительно являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-третбутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтоксиметан, диметоксиметан, более предпочтительно тетрагидрофуран, диметокси- и диэтоксиметан. Температура реакции предпочтительно лежит в диапазоне от -50°C до -30°C. В реакции имина, полученного в качестве промежуточного продукта, используемой минеральной или сильной органической кислотой предпочтительно может быть соляная кислота, серная кислота, гидросульфат калия, гидросульфат натрия, п-толуолсульфоновая кислота или перхлорная кислота, более предпочтительно серная кислота. Преобразование имина выполняют в растворителе, способном смешиваться с водой, например в спирте или простом эфире, способном смешиваться с водой, предпочтительно в метаноле, этаноле или тетрагидрофуране. Температура реакции предпочтительно лежит в диапазоне от 20°C до 50°C.
Затем гидроксильную группу в положении 17 полученного соединения с формулой (IV) (в которой радикал R означает то же, что указано для формулы (I))
(IV) ацетилируют уксусным ангидридом в галогенированном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, в присутствии 70%-ной перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C, затем полученное соединение с формулой (I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу) в данном случае перекристаллизуют из метанола или этанола; или
б) гидроксильную группу в положении 5 соединения с формулой (II) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу)
- 3 030905
силилируют хлортриметилсиланом в присутствии имидазола в галогенированном растворителе тетрагидрофуране или толуоле, предпочтительно в дихлорметане при комнатной температуре; затем проводят реакцию полученного соединения с формулой (III) (в которой R означает то же, что указано для формулы (II))
с 2-15 мол.экв. метиллития в присутствии тетраалкилэтилендиамина в растворителе типа простого эфира или ацеталя формальдегида или в их смеси при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до -20°C, затем проводят реакцию защищенного имина, полученного в качестве промежуточного продукта, с минеральной или сильной органической кислотой при температуре, лежащей в диапазоне от 0° до температуры кипения использованного органического растворителя.
Избыток метиллития предпочтительно соответствует 5-15 мол.экв., используемым тетраалкилэтилендиамином предпочтительно является тетраметилэтилендиамин. Отношение тетраалкилэтилендиамин/метиллитий предпочтительно лежит в диапазоне от 0,5:1 до 5:1. Используемыми растворителями предпочтительно являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-третбутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтоксиметан, диметоксиметан, более предпочтительно тетрагидрофуран, диметокси- и диэтоксиметан. Температура реакции предпочтительно лежит в диапазоне от -50 до -30°C. В реакции имина, полученного в качестве промежуточного продукта, используемой минеральной или сильной органической кислотой предпочтительно может быть соляная кислота, серная кислота, гидросульфат калия, гидросульфат натрия, п-толуолсульфоновая кислота или перхлорная кислота, более предпочтительно серная кислота. Преобразование имина выполняют в растворителе, способном смешиваться с водой, например в спирте или простом эфире, способном смешиваться с водой, предпочтительно в метаноле, этаноле или тетрагидрофуране. Температура реакции предпочтительно лежит в диапазоне от 20 до 50°C.
Затем гидроксильную группу в положении 17 полученного соединения с формулой (IV) (в которой радикал R означает то же, что указано для формулы (I))
(IV) ацетилируют уксусным ангидридом в галогенированном растворителе, предпочтительно в дихлор- 4 030905 метане, в присутствии 70%-ной перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C, затем полученное соединение с формулой (I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу) в данном случае перекристаллизуют из метанола или этанола.
Исходный материал с формулой (II) получили с использованием способа, описанного в заявке на патент WO 2009/001148, в котором исходным материалом был 3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)]-эстр5(10),9(11)-диен-17-он.
Предпочтительно вначале раствор метиллития в диметоксиметане добавляют к раствору карбонитрила с формулой (II) при температуре ниже -45°C, затем добавляют тетраметилэтилендиамин. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре, лежащей в диапазоне от -45°C до -40°C в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением воды, причем температуре смеси позволяют повыситься до +20°C. После перемешивания фазы разделяют, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, а остаток перемешивают с метанолом и 1N серной кислотой при 40°C. После подщелачивания осажденный материал отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси этанола и воды.
Гидроксильную группу в положении 17 полученного дикетона с формулой (IV) ацетилируют уксусным ангидридом в дихлорметане в присутствии 70% перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C, затем полученный конечный продукт с формулой (I) перекристаллизуют из метанола.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения гидроксильную группу в положении 5 карбонитрила с формулой (II) предпочтительно силилируют хлорметилсиланом в присутствии имидазола в дихлорметане при комнатной температуре, затем раствор метиллития в диэтоксиметане добавляют к раствору полученного карбонитрила с формулой (III) при температуре ниже -40°C, после чего добавляют тетраметилэтилендиамин. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре, лежащей в диапазоне от -40°C до -35°C, в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением воды, причем температуре смеси позволяют повыситься до +20°C. После перемешивания фазы разделяют, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, а остаток перемешивают с метанолом и 1N серной кислотой при 40°C. После подщелачивания осажденный материал отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси этанола и воды.
Гидроксильную группу в положении 17 полученного дикетона с формулой (IV) ацетилируют уксусным ангидридом в дихлорметане в присутствии 70% перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C, затем полученный конечный продукт с формулой (I) перекристаллизуют из метанола.
Преимущества способа по настоящему изобретению:
а) использование тетраалкилэтилендиамина является выгодным, поскольку реакцию можно провести при более низкой температуре, и можно исключить побочные реакции;
б) формирование кетогруппы боковой цепи в положении 17 осуществляют на последней стадии последовательности реакций, поэтому нет необходимости в защите и снятии защиты;
в) в способе по настоящему изобретению конечный продукт с формулой (I) получают за меньшее число стадий - за четыре или пять стадий, по сравнению с известными процессами, в которых исходным материалом является 3,3-[1,2-этандиил-бис-(окси)]-эстр-5(10),9(11)-диен-17-он.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1
Синтез 113-[4-Щ,№диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона
8,0 г (14,4 мМ) 11в-[4-Щ,№диметиламино)фенил]-3,3-этилендиокси-5а-гидрокси-17а-[(триметилсилил)окси]-5а-эстр-9-ен-17в-карбонитрила растворили в 130 мл тетрагидрофурана, и раствор охладили до -50°C. Вначале 60 мл (180 мМ) 3,0М раствора метиллития в диэтоксиметане, затем 27 мл (180 мМ) тетраметилэтилендиамина добавили по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции оставалась ниже -45°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от -45 до -40°C в течение 3 ч, затем по каплям очень осторожно к реакционной смеси добавили 70 мл воды, при этом температуре позволили повыситься до +20°C. После перемешивания в течение 5 мин фазы разделили, органическую фазу промыли 20 мл воды, затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили 80 мл метанола и 110 мл 1N раствора серной кислоты и гомогенный раствор перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Этот кислый раствор затем вылили в раствор 5,8 г карбоната натрия в 720 мл воды, затем выпавший в осадок материал отфильтровали и промыли водой до нейтрального рН. Полученные 5,2 г сырого продукта перекристаллизовали из смеси этанола и воды с получением 4,4 г (70%) указанного в заглавии соединения.
Температура плавления: 188-190°C.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 6,95-7,01 (m, 2H), 6,58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,36 (m, 1Н), 3,12 (s, 1Н), 2,91 (s, 6Н), 2,71-2,78 (m, 1Н), 2,64 (m, 1Н), 2,59 (dd, J=8,3, 4,4 Гц, 2Н), 2,47-2,54 (m, 1Н), 2,29-2,46 (m, 4Н), 2,26 (s, 3H), 1,97-2,07 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 1Н), 1,69-1,80 (m, 1Н), 1,60-1,69 (m, 1Н), 1,47-1,58 (m, 1Н), 1,42 (qd, J=12,0, 6,1 Гц, 1Н), 0,46 (s, 3H) млн-1.
13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 211,7, 199,7, 156,8, 148,5, 146,1, 131,9, 129,1, 127,4, 122,7, 112,7, 89,6,
- 5 030905
49,9, 48,7, 40,6, 39,3, 38,1, 36,9, 35,9, 33,2, 31,0, 28,0, 27,9, 25,8, 24,3, 16,9 млн-1.
Пример 2
Синтез 11в-[4-(П,П-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона
25,0 г (40,1 мМ) 11в-[4-(П,П-диметиламино)фенил]-3,3-этилендиокси-5,17а-бис-[(триметилсилил)окси]-5а-эстр-9-ен-17в-карбонитрила растворили в 500 мл диметоксиметана, и раствор охладили до -50°C. Вначале 66,7 мл (200 мМ) 3,0 М раствора метиллития в диэтоксиметане, затем 30 мл (200 мМ) тетраметилэтилендиамина добавили по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции оставалась ниже -40°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от -45 до -35°C в течение 3 ч, затем по каплям очень осторожно к реакционной смеси добавили 210 мл воды, при этом температуре позволили повыситься до +20°C. После перемешивания в течение 5 мин фазы разделили, органическую фазу промыли 50 мл воды, затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили 220 мл метанола и 300 мл 1N раствора серной кислоты, и гомогенный раствор перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Этот кислый раствор затем вылили в раствор 16 г карбоната натрия в 2 л воды, затем выпавший в осадок материал отфильтровали и промыли водой до нейтрального рН. Полученные 14,7 г сырого продукта перекристаллизовали из смеси этанола и воды с получением 12,3 г (70,7%) указанного в заглавии соединения.
Температура плавления: 188-190°C.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 6,95-7,01 (m, 2H), 6,58-6,70 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,36 (m, 1Н), 3,12 (s, 1Н), 2,91 (s, 6Н), 2,71-2,78 (m, 1Н), 2,64 (m, 1Н), 2,59 (dd, J=8,3, 4,4 Гц, 2Н), 2,47-2,54 (m, 1Н), 2,29-2,46 (m, 4Н), 2,26 (s, 3H), 1,97-2,07 (m, 3H), 1,84-1,95 (m, 1Н), 1,69-1,80 (m, 1Н), 1,60-1,69 (m, 1Н), 1,47-1,58 (m, 1Н), 1,42 (qd, J=12,0, 6,1 Гц, 1Н), 0,46 (s, 3H) млн-1.
13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 211,7, 199,7, 156,8, 148,5, 146,1, 131,9, 129,1, 127,4, 122,7, 112,7, 89,6, 49,9, 48,7, 40,6, 39,3, 38,1, 36,9, 35,9, 33,2, 31,0, 28,0, 27,9, 25,8, 24,3, 16,9 млн-1.
Пример 3
Синтез 3,3-этилендиокси-11в-[4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]-5,17а-бис-[(триметилсилил)окси] -5 а-эстр-9 -ен-17 β -карбонитрила
25,0 г (41,68 мМ) 3,3-этилендиокси-11в-[4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-фенил]-5-гидрокси-17а[(триметилсили)окси]-5а-эстр-9-ен-17в-карбонитрила (Пример 25 из публикации WO 2001/74840) растворили в 125 мл дихлорметана, к раствору при 20°C добавили 5 г имидазола и затем по каплям 8,4 мл хлортриметилсилана. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°C в течение 1 ч, затем ее разбавили 70 мл дихлорметана и 70 мл воды. После энергичного перемешивания в течение 10 мин фазы разделили, органическую фазу промыли 2 раза 50 мл воды, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток перекристаллизовали из метанола с получением 22,2 г (80,0%) указанного в заглавии соединения.
Температура плавления: 134-135°C.
1Н ЯМР (800 МГц, CDCl3) δ: 7,34 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 1Н), 2,24-2,35 (m, 3H), 2,21 (dd, J=14,4, 2,6 Гц, 1Н), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,04 (m, 1Н), 2,08 (dd J=14,4, 0,9 Гц, 1Н) 1,97 (ddd, J=14,8, 9,1, 5,5 Гц, 1Н), 1,75-1,88 (m, 2Н), 1,65-1,73 (m, 4Н), 1,64 (s, 3H), 1,47-1,57 (m, 1Н), 1,34 (m, 1Н), 1,20 (td, J=12,8, 4,0 Гц, 1Н), 0,48 (s, 3H), 0,26 (s, 9H), 0,18 (s, 9H) млн-1.
13С ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 145,9, 140,3, 136,2, 132,6, 126,9, 125,1, 120,9, 108,8, 108,4, 78,8, 73,5, 64,5, 64,5, 64,4, 63,4, 50,1, 49,0, 47,2, 38,9, 38,6, 38,6, 38,5, 35,6, 34,9, 27,4, 24,6, 24,5, 23,5, 17,0, 2,6, 1,1 млн-1.
Пример 4
Синтез 11в-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона
10,0 г (15,0 мМ) 3,3-этилендиокси-11в-[4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-5,17а-бис-[(триметилсилил)окси]-5а-эстр-9-ен-17в-карбонитрила растворили в 150 мл диметоксиметана, и раствор охладили до -50°C. Вначале 50 мл (150 мМ) 3,0М раствора метиллития в диэтоксиметане, затем 22,5 мл (150 мМ) тетраметилэтилендиамина добавили по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакции оставалась ниже -45°C. реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от -45°C до -40°C, в течение 5 ч, затем по каплям к реакционной смеси очень осторожно добавили 70 мл воды, при этом температуре позволили повыситься до +20°C. После перемешивания в течение 5 ч фазы разделили, органическую фазу промыли 20 мл воды, затем ее сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавили 150 мл тетрагидрофурана и 50 мл 10%-ного раствора соляной кислоты, и смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавили 100 мл дихлорметана и охладили смесь до 10°C. Смесь нейтрализовали 14 мл 25%-ного раствора аммиака и после перемешивания в течение 5 мин разделили фазы. Органическую фазу промыли водой до нейтрального рН, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток перекристаллизовали из ацетона с получением 5,13 г (79,0%) указанного в заглавии соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 7,80-7,93 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,48 (m, 1Н), 3,22 (br, s, 1H), 2,72 (dt, J=15,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (dd, J=13,3, 7,9 Гц, 2Н), 2,39-2,47
- 6 030905
13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ: 211,5, 199,2, 197,5, 156,1, 150,5, 144,1, 135,0, 129,9, 128,7, 127,1, 123,3, 89,4, 49,6, 48,6, 40,4, 38,2, 36,7, 36,2, 33,2, 31,0, 28,0, 27,8, 26,5, 25,8, 24,2, 16,8 млн-1.
Пример 5
Синтез 17-ацетокси-113-[(4-(к№диметиламино)-фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона
12,0 г (27,7 мМ) 113-[4-ХХдиметиламино)-фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона растворили в 72 мл дихлорметана и добавили 38 мл (402 мМ) уксусного ангидрида. Реакционную смесь охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от -25°C до -20°C, и по каплям добавили 5,2 мл (60,6 мМ) 70%-ной перхлорной кислоты в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 15 до 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от -25°C до -20°C в течение 30 мин, затем ее вылили в охлажденную до температуры, лежавшей в диапазоне от 0°C до -5°C, смесь 64 мл 25%-ного водного раствора аммиака и 100 мл воды. Полученную смесь разбавили 70 мл дихлорметана и перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 20°C до 25°C, в течение 30 мин. Фазы разделили, органическую фазу промыли 2 раза 50 мл воды, высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовали из метанола с получением 11,2 г (85%) указанного в заглавии соединения.
Температура плавления: 184-186°C.
13С ЯМР (CDCl3, 125 МГц) δ: 203,8, 199,5, 170,6, 156,5, 145,6, 129,3, 127,3, 122,9, 112,8, 96,2, 50,9, 47,0, 40,6, 39,3, 38,3, 36,8, 36,7, 31,0, 30,2, 27,8, 26,8, 25,8, 24,2, 21,2, 15,6 млн-1.
Пример 6
Синтез 17-аиетокси-11 в-(4-аиетилфенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона
5,0 г (11,6 мМ) 11в-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона растворили в мл дихлорметана и добавили 17 мл (180 мМ) уксусного ангидрида. Реакционную смесь охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от -25°C до -20°C, и по каплям добавили 2,3 мл (38,2 мМ) 70%-ной перхлорной кислоты в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 15 до 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от -25 до -20°C в течение 30 мин, затем ее вылили в охлажденную до температуры, лежавшей в диапазоне от 0°C до -5°C, смесь 30 мл 25%-ного водного раствора аммиака и 50 мл воды. Полученную смесь разбавили 50 мл дихлорметана и перемешивали при температуре, лежавшей в диапазоне от 20°C до 25°C, в течение 30 мин. Фазы разделили, органическую фазу промыли 2 раза 50 мл воды, высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовали из метанола с получением 4,56 г (83%) указанного в заглавии соединения.
Температура плавления: 249-252°C.
1Н ЯМР (CDCls, 500 МГц) δ: 7,84-7,90 (m, 2Н), 7,24-7,28 (m, 2Н), 5,81 (s, 1H), 4,50 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 2,81-2,93 (m, 1Н), 2,67-2,79 (m, 2Н), 2,63 (dd, J=8,1, 3,4 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3H), 2,41-2,55 (m, 2Н), 2,32-2,41 (m, 1Н), 2,20-2,32 (m, 2Н), 2,14 (s, 3H), 2,08-2,12 (m, 1Н), 2,05-2,09 (m, 1Н), 1,99 (td, J=12,3, 6,6 Гц, 1Н), 1,76-1,91 (m, 2Н), 1,47-1,62 (m, 1Н), 1,29-1,45 (m, 1Н), 0,30 (s, 3H) млн-1.
13С ЯМР (CDCl3, 125 МГц) δ: 203,6, 199,0, 197,4, 170,4, 155,8, 150,1, 143,4, 135,1, 130,1, 128,8, 127,0, 123,5, 95,7, 50,6, 47,0, 40,4, 38,4, 37,0, 36,7, 31,0, 30,3, 27,8, 27,0, 26,5, 25,8, 24,1, 21,2, 15,6 млн-1.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения с формулой (I) :О (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу), отличающийся тем, что на стадии 1 проводят реакцию соединения с формулой (II) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу)
    - 7 030905 с 2-15 мол.экв. метиллития в присутствии тетраалкилэтилендиамина в растворителе, представляющем собой простой эфир или ацеталь формальдегида, или диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтоксиметан, диметоксиметан, или их смесь, при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до -20°C, затем проводят реакцию защищенного имина, полученного в качестве промежуточного продукта, с минеральной или сильной органической кислотой при температуре, лежащей в диапазоне от 0°C до температуры кипения использованного органического растворителя; затем на стадии 2 гидроксильную группу в положении 17 полученного соединения с формулой (IV) (в которой радикал R означает то же, что указано для формулы (I)) ацетилируют уксусным ангидридом в галогенированном растворителе в присутствии 70%-ной перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C.
  2. 2. Способ синтеза соединения с формулой (I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу), отличающийся тем, что на стадии 1 гидроксильную группу в положении 5 соединения с формулой (II) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу) присутствии имидазола в галогенированном растворителе, силилируют хлортриметилсиланом в выбранном из тетрагидрофурана, толуола и дихлорметана, при комнатной температуре; затем на стадии 2 проводят реакцию полученного соединения с формулой (III) (в которой R означает то
    - 8 030905 же, что указано для формулы (II)) с 2-15 мол.экв. метиллития в присутствии тетраалкилэтилендиамина в растворителе, представляющем собой простой эфир или ацеталь формальдегида, или диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтоксиметан, диметоксиметан, или их смесь, при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до -20°C, затем проводят реакцию защищенного имина, полученного в качестве промежуточного продукта, с минеральной или сильной органической кислотой при температуре, лежащей в диапазоне от 0°C до температуры кипения использованного органического растворителя; затем на стадии 3 гидроксильную группу в положении 17 полученного соединения с формулой (IV) (в которой радикал R означает то же, что указано для формулы (I)) (IV) ацетилируют уксусным ангидридом в галогенированном растворителе в присутствии 70%-ной перхлорной кислоты при температуре, лежащей в диапазоне от -78 до 0°C.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что галогенированный растворитель представляет собой дихлорметан.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что полученное соединение с формулой (I) (в которой радикал R означает диметиламиногруппу или ацетильную группу) перекристаллизуют из метанола или этанола.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что используют избыток метиллития, соответствующего от 5 до 15 мол.экв., на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что используют тетраметилэтилендиамин в качестве тетраалкилэтилендиамина на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что отношение тетраалкилэтилендиамин/метиллитий лежит в диапазоне от 0,5:1 до 5:1 на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что используют диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтоксиметан или диметоксиметан в качестве растворителя на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что используют тетрагидрофуран, диметокси- или диэтоксиметан в качестве растворителя на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что температуру реакции на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2 поддерживают в диапазоне от -50 до -30°C.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что реакцию защищенного иминного промежуточного соединения, полученного на стадии 1 способа по п. 1 или на стадии 2 способа по п.2, проводят с минеральной или сильной органической кислотой.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что реакцию защищенного иминного промежуточного соединения проводят с соляной кислотой, серной кислотой, гидросульфатом калия, гидросульфатом натрия, п-толуолсульфоновой кислотой или перхлорной кислотой.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что реакцию защищенного иминного промежуточного соединения проводят с серной кислотой.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что преобразование защищенного иминного промежуточного соединения, полученного на стадии 1 способа по п.1 или на стадии 2 способа по п.2, проводят в растворителе, способном смешиваться с водой.
    - 9 030905
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель, способный смешиваться с водой, представляет собой спирт или простой эфир, способный смешиваться с водой.
  16. 16. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель, способный смешиваться с водой, представляет собой метанол, этанол или тетрагидрофуран.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что преобразование защищенного иминного промежуточного соединения, полученного на стадии 1 способа по п.1 или на стадии 2 способа по п.2, проводят при температуре, лежащей в диапазоне от 0°C до температуры кипения использованного органического растворителя.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что преобразование защищенного иминного промежуточного соединения, полученного на стадии 1 способа по п.1 или на стадии 2 способа по п.2, проводят при температуре, лежащей в диапазоне от 20 до 50°C.
  19. 19. Соединение с формулой (III), в которой радикал R означает 2-метил-1,3-диоксолан-2-ильную группу
EA201690467A 2013-10-01 2014-10-01 Промышленный способ синтеза улипристала ацетата и его 4'-ацетильного аналога EA030905B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300566A HU230319B1 (hu) 2013-10-01 2013-10-01 Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására
PCT/IB2014/064979 WO2015049637A1 (en) 2013-10-01 2014-10-01 Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690467A1 EA201690467A1 (ru) 2016-07-29
EA030905B1 true EA030905B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=89991273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690467A EA030905B1 (ru) 2013-10-01 2014-10-01 Промышленный способ синтеза улипристала ацетата и его 4'-ацетильного аналога

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9676814B2 (ru)
EP (1) EP3052513B1 (ru)
JP (1) JP6796366B2 (ru)
KR (1) KR20160062046A (ru)
CN (1) CN105593236B (ru)
AR (1) AR097878A1 (ru)
AU (1) AU2014330860B2 (ru)
BR (1) BR112016006979B1 (ru)
CA (1) CA2924553C (ru)
CY (1) CY1121286T1 (ru)
DK (1) DK3052513T3 (ru)
EA (1) EA030905B1 (ru)
ES (1) ES2713325T3 (ru)
HK (1) HK1223105A1 (ru)
HR (1) HRP20190414T1 (ru)
HU (2) HU230319B1 (ru)
IL (1) IL244501A0 (ru)
LT (1) LT3052513T (ru)
ME (1) ME03337B (ru)
MX (1) MX355222B (ru)
MY (1) MY176613A (ru)
PL (1) PL3052513T3 (ru)
PT (1) PT3052513T (ru)
RS (1) RS58252B1 (ru)
SG (1) SG11201601683SA (ru)
SI (1) SI3052513T1 (ru)
TR (1) TR201901381T4 (ru)
UA (1) UA118269C2 (ru)
UY (1) UY35766A (ru)
WO (1) WO2015049637A1 (ru)
ZA (1) ZA201601589B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230381B1 (hu) * 2014-02-17 2016-03-29 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás szteroid intermedier előállítására
CN105237607B (zh) * 2015-10-29 2018-10-02 国家卫生计生委科学技术研究所 醋酸乌利司他晶k型物质及制备方法和其组合物与用途
CN112461957B (zh) * 2020-11-12 2022-02-22 湖南新合新生物医药有限公司 一种检测醋酸乌利司他中间体ii中杂质含量的方法
CN112578037A (zh) * 2020-11-12 2021-03-30 湖南新合新生物医药有限公司 一种检测醋酸乌利司他中间体ⅰ中乌双缩酮含量的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999045022A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Research Triangle Institute 20-KETO-11β-ARYLSTEROIDS AND THEIR DERIVATIVES HAVING AGONIST OR ANTAGONIST HORMONAL PROPERTIES
WO2001074840A2 (en) * 2000-03-17 2001-10-11 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
WO2013063859A1 (zh) * 2011-11-01 2013-05-10 常州市第四制药厂有限公司 醋酸乌利司他的制备方法及其中间体
CN103601785A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 四川大学 一种醋酸优力斯特新的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5929262A (en) 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US6861415B2 (en) * 1996-05-01 2005-03-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
JP2006519255A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 アメリカ合衆国 １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法
HU227112B1 (hu) 2006-06-14 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz
HU228636B1 (en) * 2007-06-27 2013-04-29 Richter Gedeon Nyrt Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11betha-4[-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process
CN102477060B (zh) * 2010-11-22 2014-08-13 华润紫竹药业有限公司 甾体化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999045022A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Research Triangle Institute 20-KETO-11β-ARYLSTEROIDS AND THEIR DERIVATIVES HAVING AGONIST OR ANTAGONIST HORMONAL PROPERTIES
WO2001074840A2 (en) * 2000-03-17 2001-10-11 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregna 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
WO2013063859A1 (zh) * 2011-11-01 2013-05-10 常州市第四制药厂有限公司 醋酸乌利司他的制备方法及其中间体
CN103601785A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 四川大学 一种醋酸优力斯特新的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG XU; LI XIAOCEN; DUAN YANJUN; YU YONGGUO; HAI LI; WU YONG: "A new and efficient method for the synthesis of Ulipristal acetate", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY., US, vol. 84, 1 January 1900 (1900-01-01), US, pages 78 - 83, XP028652756, ISSN: 0039-128X, DOI: 10.1016/j.steroids.2014.03.009 *
SCHWEDE, W. FRITZEMEIER, K.-H. HALFBRODT, W. KRATTENMACHER, R. MUHN, P. NEEF, G. OTTOW, E. SCHOLLKOPF, K.: "Synthesis and Biological Activity of 11,19-Bridged Progestins", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY., US, vol. 63, no. 3, 1 March 1998 (1998-03-01), US, pages 166 - 177, XP004117479, ISSN: 0039-128X, DOI: 10.1016/S0039-128X(97)00161-X *
WPI / THOMSON Week 201430, 26 February 2014 Derwent World Patents Index; XP002733733, GUAN M; HAI L; HAO W; LI X; WU Y; YU Y: "Forming ulipristal acetate involves epoxidation of (13S)-13-methyl-1,2,6,7,8,12,13,14,15,16-decahydrospiro(cyclopenta(a)phenanthrene-3,2'-(1,3)dioxolan)-17(4H)-one, then cyanation, hydroxyl protection, addition, methylation and acetylation" *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016006979A2 (pt) 2017-08-01
TR201901381T4 (tr) 2019-02-21
CA2924553C (en) 2021-10-19
HK1223105A1 (zh) 2017-07-21
MX2016004263A (es) 2016-10-12
CN105593236A (zh) 2016-05-18
MY176613A (en) 2020-08-18
AR097878A1 (es) 2016-04-20
MX355222B (es) 2018-04-10
US20160311849A1 (en) 2016-10-27
DK3052513T3 (en) 2019-03-25
BR112016006979B1 (pt) 2022-05-03
EP3052513B1 (en) 2018-12-05
AU2014330860B2 (en) 2018-10-18
LT3052513T (lt) 2019-02-25
US9676814B2 (en) 2017-06-13
RS58252B1 (sr) 2019-03-29
IL244501A0 (en) 2016-04-21
HUE043002T2 (hu) 2019-07-29
AU2014330860A1 (en) 2016-03-24
SG11201601683SA (en) 2016-04-28
SI3052513T1 (sl) 2019-03-29
CA2924553A1 (en) 2015-04-09
CN105593236B (zh) 2017-11-28
EA201690467A1 (ru) 2016-07-29
HU230319B1 (hu) 2016-01-28
NZ717638A (en) 2021-05-28
ES2713325T3 (es) 2019-05-21
KR20160062046A (ko) 2016-06-01
JP2016533347A (ja) 2016-10-27
ME03337B (me) 2019-10-20
HRP20190414T1 (hr) 2019-04-19
WO2015049637A1 (en) 2015-04-09
JP6796366B2 (ja) 2020-12-09
HUP1300566A2 (en) 2015-04-28
UA118269C2 (uk) 2018-12-26
PT3052513T (pt) 2019-03-01
EP3052513A1 (en) 2016-08-10
CY1121286T1 (el) 2020-05-29
PL3052513T3 (pl) 2019-05-31
UY35766A (es) 2015-04-30
ZA201601589B (en) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008269531B2 (en) Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11beta-[4-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process
CA2084431C (en) 17-spirofuran-3'-ylidene steroids
AU2007321848A1 (en) Progesterone receptor antagonists
AU2014330860B2 (en) Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
CA2846573A1 (en) Progesterone antagonists
KR20100131018A (ko) 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체
WO2010118023A1 (en) Methods for the preparation of drospirenone
EP0411736B1 (de) 11 Beta-substituierte 16 alpha, 17alpha-Methylen-estra-4,9-dien-3-one
NZ717638B2 (en) Industrial process for the synthesis of ulipristal acetate and its 4'-acetyl analogue
JP2004534796A (ja) エストロゲン誘導体の製造方法
EP1339734B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl) benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen
DK3083655T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING 19-NORPREGN-4-EN-3,20-DION-17ALPHA OL (GESTONORON) AND INTERMEDIATES
EP1339733B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-methyl-substituierten)3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen