CN115304538B - 一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用异戊烯醇制备6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，以3‑甲基‑2‑丁烯‑1‑醇为起始原料，经酯化、环合、还原、氯化、环合制得6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷。原料价格低廉，易得，反应条件简单，比较易于工业化，总生产成本低。相较于传统工艺，大幅降低了6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的成本，工业化简单易行，具有巨大的经济价值和社会价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物I）是制备抗新冠药物Paxlovid的关键中间体。
Paxlovid由辉瑞公司研发，于2021年12月22日首次获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，该药物只能通过处方获得，应在患者出现症状后的五天内尽快服用，以防止病情恶化成重症。
据辉瑞2021年12月14日公布的“Paxlovid”临床试验数据显示，在预防重症高风险患者住院和死亡方面，该药物的有效性为89%。辉瑞当时还表示，最近的实验室数据表明，由于“Paxlovid”在实验中阻断了一种参与奥密克戎病毒复制过程的酶（enzyme），因此其对奥密克戎变异毒株“依然有效”。
目前，全球新冠疫情形势非常严峻，新冠药物生产任务紧迫。Paxlovid市场前景非常广阔。
化合物I为Paxlovid的关键中间体，文献报道了其合成方法，具体路线如下：
此方法反应起始原料卡龙酸酐或者卡龙酸价格很高，生产步骤长，还原时用红铝、四氢铝锂或者大量的硼氢化钠/路易斯酸还原，溶剂需要20倍以上THF，溶剂成本高昂，釜效率低下，大量还原剂使用时风险极大，工业化生产成本极高，产品价格居高不下。
针对以上缺陷，我们对化合物I的生产做了大量的研究，发明了一种简单易行的制备化合物I的方法，大大降低了化合物I的生产成本。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的全新的制备方法，该方法可有效降低6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的成本。
本发明制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，包括以下步骤：
（1）将3-甲基-2-丁烯-1-醇（化合物II）和醋酐在无溶剂条件下酯化，酯化反应温度为10~30℃、时间为6~8h；反应结束后，洗涤，干燥，过滤得3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯（化合物III）；3-甲基-2-丁烯-1-醇和醋酐摩尔比为1:1~1:1.5。
（2）以1,2-二氯乙烷为溶剂，将重氮乙酸乙酯和3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯（化合物III）在三氟甲磺酸亚铜催化剂存在下环合，环合反应温度为60~70℃、时间为2~4h；反应完成后，加入盐酸回流，乙酸异丙酯酯萃取，浓缩，减压蒸馏，收集120~130℃/15mmHg组分，得6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷（化合物IV）；蒸馏后的母液加入乙酸异丙酯溶解后，加炭过滤，再加入正己烷，析晶的化合物Iva，IVa经氧化后制得卡隆酸，用于传统方法制备化合物I。所述重氮乙酸乙酯和3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯的质量比为1:1~1.5:1；
所述3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯和三氟甲磺酸亚铜的质量比为220:1。
（3）将6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷（化合物IV）加入四氢呋喃中，氮气保护下，加入还原剂硼氢化钠，再加入催化剂三甲基氯硅烷或三氟化硼四氢呋喃溶液或溴化锂，于10~20℃反应2~4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入自来水，升温到50~60℃搅拌并降温后，用乙酸乙酯萃取，过滤，浓缩，得1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷（化合物V）。所述6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷与硼氢化钠的质量比为1.5:1~2:1；所述6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷与三甲基氯硅烷或三氟化硼四氢呋喃溶液或溴化锂的质量比为1:1.5~1:2。
（4）将1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷（化合物V）加入氯仿中，并加入催化剂4-二甲氨基吡啶，再加入氯化试剂或三溴化磷，15~65℃反应4~6小时，减压蒸馏，收集75~80℃/25mmHg组份，得1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷（化合物VI）；氯化试剂为氯化亚砜或三氯氧磷。所述1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷与氯化试剂或三溴化磷的质量比为1:2~1:2.5。
（5）将1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷（化合物VI）和氨水加入到甲醇中，在氮气保护下，升温到100~150℃（优选140~150℃）反应8~10小时，反应结束后，加入浓盐酸，减压浓缩至干，加入水溶解并用氢氧化钠碱化，加入MTBE萃取，有机相常压蒸馏，收集130~140℃组分，得目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（化合物I）。其中，所述1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷和氨水的质量比为1:1~1:2。
合成路线如下：
化合物VI中，X为Cl或Br。
本发明的有益效果在于：
本发明以3-甲基-2-丁烯-1-醇（异戊烯醇）为起始原料，经酯化、环合、还原、氯化、环合制得6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。原料价格低廉，易得，反应条件简单，比较易于工业化，总生产成本低。相较于传统工艺，大幅降低了6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的成本，工业化简单易行，具有巨大的经济价值和社会价值。
附图说明
图1为本发明制备的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷样品的气相色谱图；
图2为6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷标准样品的气相色谱图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施案例对本发明利用异戊烯醇制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法做进一步说明。
实施例1
（1）将86.13g化合物II加入到反应瓶中，滴加105g醋酐，控温10~30℃，加完后20~30℃搅拌7小时，GC检测化合物II小于1.0%，加入172g自来水，搅拌2小时，静置分层，有机层用43g饱和碳酸氢钠洗涤，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，得化合物III产品119.8g，淡黄色液体，收率93.5%；
（2）将110g化合物III，0.5g三氟甲磺酸亚铜、0.5g苯腈加入到100ml 1,2-二氯乙烷中，升温到60~70℃，往体系中滴加重氮乙酸乙酯的1,2-二氯乙烷溶液（114g重氮乙酸乙酯溶于300g1,2-二氯乙烷溶液中），加完后保温继续保温反应3小时，加入550g自来水，100g浓盐酸，升温常压蒸干1,2-二氯乙烷，然后75-80℃回流5小时，降温到室温，用500+200g乙酸异丙酯萃取2次，合并有机相，100g饱和盐水洗一次，减压浓缩除去溶剂，然后减压蒸馏，收集120~130℃/15mmHg组分，得化合物IV64g，无色液体。收率：59.1%。
蒸馏后的剩余母液降温到50~60℃，加入50g乙酸异丙酯，10g活性炭，50-60℃搅拌1小时，过滤，滤液加入50g正庚烷，冷却到室温析晶，过滤，烘干，得19.8g黄色固体化合物IVa，收率：16.0%
将15g化合物IVa加入到7.5g水中，升温95~100℃回流，在回流条件下滴加30g浓硝酸，加完后继续回流5小时，降温到10~25℃，加入60g×3乙酸异丙酯萃取3次，有机相减压浓缩到30g，降温到0~5℃，过滤，烘干，得15.5g白色固体反式卡龙酸，收率：94.2%。反式卡龙酸可用于传统方法制备化合物I。
（3）将63g化合物IV加入到180gTHF中，氮气保护下，加入38g硼氢化钠，控温10-20℃，滴加100g三甲基氯硅烷，加完后，10到20℃保温搅拌3小时，减压蒸馏回收THF，釜残加入100g自来水，50~60℃搅拌3小时，降温到10~20℃，用300g×2乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物V，淡黄色油状液体61.2g，收率：94.0%.
（4）将60g化合物V加入到60g氯仿中，加入0.6gDMAP，滴加130g氯化亚砜，25-35℃反应5小时，浓缩除去溶剂，减压蒸馏，收集75~80℃/25mmHg组份，得无色液体化合物VIa，66.8g，收率：86.8%。
（5）将100g化合物VIa加入到1000ml压力釜中，加入150g25%的氨水，500g甲醇，氮气置换后，密闭反应釜，升温到130~140℃/10-20MPa反应10小时，降温到室温，用浓盐酸酸化到pH=4~5，减压浓缩至干，加入200g水，用液碱调pH>13，用300g×3 MTBE萃取3次，有机相无水硫酸钠干燥过夜，常压蒸馏，收集130~140℃组份，得55.3g目标产物化合物I，无色液体，收率：84.2%。
本实施例制备得到的目标产物化合物I的气相色谱图如图1，化合物I标准样品的气相色谱图如图2，本申请与标准样品进行进行对照，气相色谱出峰位置一致，说明本申请化合物I制备成功。
实施例2、将实施例1步骤（4）中的氯化亚砜替换为等摩尔的三溴化磷，得到化合物VIb，收率90.9%。其余步骤皆同实施例1。
实施例3
将实施例1步骤（3）中的三甲基氯硅烷用三氟化硼四氢呋喃溶液代替，得化合物V，收率92.3%。其余步骤皆同实施例1。
实施例4
将实施例1步骤（3）中的三甲基氯硅烷用溴化锂代替，得化合物V，收率93.8%。其余步骤皆同实施例1。
Claims (6)
1.一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，包括以下步骤：
（1）将3-甲基-2-丁烯-1-醇和醋酐在无溶剂条件下酯化，酯化反应温度为10~30℃、时间为6~8h；反应结束后，洗涤，干燥，过滤得3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯；
（2）以1,2-二氯乙烷为溶剂，将重氮乙酸乙酯和3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯在三氟甲磺酸亚铜催化剂存在下环合，环合反应温度为60~70℃、时间为2~4h；反应完成后，加入盐酸回流，乙酸异丙酯萃取，浓缩，减压蒸馏，收集120~130℃/15mmHg组分，得6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷；
（3）将6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷加入四氢呋喃中，氮气保护下，加入还原剂硼氢化钠，再加入催化剂三甲基氯硅烷或三氟化硼四氢呋喃溶液或溴化锂，于10~20℃反应2~4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入自来水，升温到50~60℃搅拌并降温后，用乙酸乙酯萃取，过滤，浓缩，得1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷；
（4）将1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷加入氯仿中，并加入催化剂4-二甲氨基吡啶，再加入氯化试剂或三溴化磷，15-65℃反应4~6小时，减压蒸馏，收集75~80℃/25mmHg组份，得1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷；氯化试剂为氯化亚砜或三氯氧磷；
（5）将1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷和氨水加入到甲醇中，在氮气保护下，升温到100~150℃、1-2MPa反应8~10小时，反应结束后，加入浓盐酸，减压浓缩至干，加入水溶解并碱化，加入MTBE萃取，有机相常压蒸馏，收集130~140℃组分，得目标产物6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
2.根据权利要求1所述的制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于：步骤（1）中，3-甲基-2-丁烯-1-醇和醋酐的质量比为1:15~1:1.25。
3.根据权利要求1所述的制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于：步骤（2）中，所述重氮乙酸乙酯和3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯的质量比为1:1~1.5:1；所述3-甲基-2-丁烯-1-醇醋酸酯和三氟甲磺酸亚铜的质量比为220:1。
4.根据权利要求1所述的制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷与硼氢化钠的质量比为1.5:1~2:1；所述6,6-二甲基-2-氧代-3-氧杂双环[3.1.0]己烷与三甲基氯硅烷或三氟化硼四氢呋喃溶液或溴化锂的质量比为1:1.5~1:2。
5.根据权利要求1所述的制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于：步骤（4）中，所述1,2-二羟甲基-3,3-二甲基环丙烷与氯化试剂或三溴化磷的质量比为1:2~1:2.5。
6.根据权利要求1所述的制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其特征在于：步骤（5）中，所述1,2-二卤代甲基-3,3-二甲基环丙烷和氨水的质量比为1:1~1:2。
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