CN103145788A - 醋酸优力司特关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法，采用化学式为3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯作为起始物，在一个反应罐内，采用一锅法完成三步反应，制得式I或式II所示结构通式的化合物。本发明能够避免中间出料过程，将四步反应三步分别出料变为三步反应一次集中出料，大幅缩短工艺路线，同时工艺稳定，操作简单，产物收率大幅提高至60%以上，产品纯度高，具有广阔的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法。
背景技术
醋酸优力司特，英文名Ulipristal acetate，化学名17α-(乙酰氧基)-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮，其主要用于无防护性交或避孕失败后120小时内的紧急避孕。除了用于紧急避孕外，该化合物还有其他的妇科适应症，该药已经获得欧洲、美国的批准上市。
双缩酮物是合成CDB-2914的关键中间体之一，其结构式如下所示：
目前，化合物双缩酮物的合成有两条路线，第一条路线由PemmarajuN.Rao等于2000年发表在Steroids中，如下所示：
第二条路线在专利WO2007/144674中进行了报导，如下所示：
其中，第一条路线采用了含有不稳定的氰基化合物作为起始物，由于氰基化合物在第一步反应中不稳定，在碱性条件下发生异构化反应，严重影响双缩酮的最终收率；另外，该路线使用了活泼金属锂参与反应，为生产安全和工艺控制带来困难。
第二条路线基本克服了第一条路线的缺陷，采用了稳定的起始物，各步操作具备了大规模工业生产的基本条件。不足在于，步骤较长，第三步反应使用了气味较大的亚磷酸三甲酯作为反应试剂，出料时采用水析出料，对大气污染比较大，废水的后处理成本也较高；另外，第四步反应稳定性较差，收率波动范围宽。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法，它可以大幅缩短工艺路线。
为解决上述技术问题，本发明醋酸优力司特关键中间体的制备方法的技术解决方案为：
采用化学式为3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯作为起始物，制得式I或式II所示结构通式的化合物；
具体包括以下步骤：
第一步，在碱的催化下，使3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯与醇反应；
所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇中的一种；反应的醇不同，对应的产物也不同。
所使用的碱催化剂是活泼金属原子与氧原子、氮原子、氢原子、碳原子形成的有机碱或无机碱。具体是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、甲基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
第二步，使第一步所得反应液与亚磷酸酯反应；
所使用的亚磷酸酯是亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸三丁酯中的一种。
第三步，在第二步所得反应液中加入酸，搅拌反应，得到符合式I或式II所示通式的产物。
所使用的酸是对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。
其中，第一步中碱催化剂的使用量为底物的0.05～0.8当量；第二步中亚磷酸酯的使用量为底物的1～2当量。
第三步加入酸后的反应液的PH值介于1～4之间。
所述第一步的反应温度为20～70℃之间；所述第二步的反应温度为50℃到70℃之间。
本发明可以达到的技术效果是：
本发明能够避免中间出料过程，将四步反应三步分别出料变为三步反应一次集中出料，能够大幅缩短工艺路线，同时工艺稳定，操作简单，产物收率大幅提高至60%以上，产品纯度高，具有广阔的工业应用前景。
本发明针对制备化合物双缩酮物的第二条路线合成方法的不足与缺陷，通过采用新的制备双缩酮物的方法，能够合成一系列20位缩酮保护的化合物。这些化合物与双缩酮物一样可以作为合成CDB-2914的起始物，为后期CDB-2914的工艺持续优化开拓了一个新的空间，具有重大意义。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
具体实施方式
本发明醋酸优力司特关键中间体的制备方法，采用化学式为式III的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯作为起始物，在一个反应罐内，采用一锅法完成三步反应，制得式I或式II所示结构通式的化合物，该化合物是与双缩酮物结构类似，在化学合成上等效的中间体；
具体包括以下步骤：
第一步，在碱的催化下，使3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯与醇反应；
第二步，使第一步所得反应液与亚磷酸酯反应，得到烯醇醚化物；
第三步，在第二步所得反应液中加入酸，室温下搅拌反应，得到符合式I或式II所示通式的产物。
第一步所用的醇可以是包含1～5个碳原子的伯醇，即可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇中的一种；
反应的醇不同，对应的产物也不同，醇与产物的对应关系如下表所示：
第一步中所使用的碱催化剂可以是活泼金属原子与氧原子、氮原子、氢原子、碳原子形成的有机碱或无机碱；具体可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、甲基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；最优选为叔丁醇钾。
第一步中碱催化剂的使用量为底物的0.05～0.8当量；优选为0.1～0.7当量；再优选为0.4～0.7当量，最优选为0.44当量。
第一步的反应温度为20～70℃之间；优选为40～55℃，最优选为50～55℃。
第二步中所使用的亚磷酸酯可以是亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸三丁酯中的一种；优选为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯中的一种；最优选为亚磷酸三甲酯。
亚磷酸酯的使用量为底物的1～2当量；优选为1.3当量。
第二步的反应温度为50℃到70℃之间，优选为55℃到65℃。
第三步中所使用的酸可以是对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸中的一种；优选为对甲基苯磺酸。
加入酸后的反应液的PH值介于1～4之间；优选为1～2之间。
实施例1：化合物1的合成
氮气保护下，在三口烧瓶内加入甲醇120ml和甲醇钠0.48g，搅拌均匀；加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，保温20～25℃搅拌反应24小时后，加入5.5ml亚磷酸三甲酯，保温53～57℃搅拌反应3小时后，加入2ml磷酸搅拌；60分钟后，反应完全；降温至3℃，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得12g化合物1。
实施例2：化合物2的合成
在三口烧瓶内加入乙醇120ml和甲醇钠0.48g，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至38～40℃搅拌反应；16小时后，加入12ml亚磷酸三乙酯，保温54～56℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入1.4ml三氟甲磺酸搅拌；55分钟后，降温至0℃，过滤；滤饼用20ml乙醇淋洗；烘干后，得12.68g化合物2。
实施例3：化合物3的合成
在三口烧瓶内加入丙醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至48～52℃搅拌反应；5小时后，加入6.86ml亚磷酸三甲酯，保温59～62℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入1.74ml磷酸搅拌62分钟后，降温至5℃，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得12.55g化合物3。
实施例4：化合物4的合成
在三口烧瓶内加入丁醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至55～57℃搅拌反应；4小时后，加入8.97ml亚磷酸三丁酯，保温64～66℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入3.98g对甲基苯磺酸搅拌50分钟后，降温至4℃，过滤；滤饼用10ml甲醇淋洗；烘干后，得13.03g化合物4。
实施例5：化合物5的合成
在三口烧瓶内加入异丁醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至60～63℃搅拌反应；4小时后，加入6.86亚磷酸三甲酯，保温60～62℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入2.1ml三氟乙酸；搅拌80分钟后，降温至6℃，过滤；滤饼用10ml甲醇淋洗；烘干后，得13.3g化合物5。
实施例6：化合物6的合成
在三口烧瓶内加入戊醇120ml和17ml二异丙氨基锂的四氢呋喃溶液（1M），搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至65～66℃搅拌反应；3小时后，加入6.86亚磷酸三甲酯，保温65～67℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入6.74g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，降温至3℃，过滤；滤饼用15ml甲醇淋洗；烘干后，得13.7g化合物6。
实施例7：化合物7的合成
在三口烧瓶内加入3-甲基-1-丁醇120ml和0.18g氢化钠（60%），搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至59～61℃搅拌反应；6小时后，加入6.86ml亚磷酸三甲酯，保温60～63℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入1.37g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，降温至-10℃，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得13.54g化合物7。
实施例8：化合物8的合成
在三口烧瓶内加入2-甲基-1-丙醇120ml和0.36g氢化钠（60%），搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，升温至55～58℃搅拌反应；4小时后，加入7.38ml亚磷酸三甲酯，保温59～61℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入2.14g对甲基苯磺酸；搅拌55分钟后，降温至-15℃，过滤；滤饼用10ml甲醇淋洗；烘干后，得13.9g化合物8。
实施例9：化合物9的合成
在三口烧瓶内加入120ml乙二醇和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，慢慢加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯；缓慢升温至50～55℃，保温反应3.5小时；反应完毕，向反应液中加入15.45ml亚磷酸三乙酯；加完后，保持温度53～55℃反应3小时；反应完毕，加入3.98g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，自然降温至室温，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗，烘干，得12.44g化合物9（双缩酮）。
实施例10：化合物10的合成
在三口烧瓶内加入丙二醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，保温40～45℃搅拌反应；5小时后，加入6.86亚磷酸三甲酯，保温55～57℃搅拌反应；3.5小时后，降温至室温；加入3.98g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，降温至室温，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得13.2g化合物10。
实施例11：化合物11的合成
在三口烧瓶内加入1，2-丙二醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，保温39～42℃搅拌反应；6小时后，加入6.86亚磷酸三甲酯，保温68～70℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入3.98g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，降温至室温，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得13.44g化合物11。
实施例12：化合物12的合成
在三口烧瓶内加入2,2-二甲基-1,3-丙二醇120ml和2.2g叔丁醇钾，搅拌均匀，加入20g的3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯，保温68～70℃搅拌反应；3小时后，加入6.86亚磷酸三甲酯，保温68～70℃搅拌反应；3小时后，降温至室温；加入3.98g对甲基苯磺酸；搅拌50分钟后，降温至室温，过滤；滤饼用20ml甲醇淋洗；烘干后，得13.35g化合物12。
特别需要指出的是，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。
Claims (9)
1.一种醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于，采用化学式为3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯作为起始物，制得式I或式II所示结构通式的化合物；
具体包括以下步骤：
第一步，在碱的催化下，使3-（亚乙二氧基）-21-（苯基-亚磺酰基）-19-去甲基孕甾-5（10），9（11），17（20），20-四烯与醇反应；
第二步，使第一步所得反应液与亚磷酸酯反应；
第三步，在第二步所得反应液中加入酸，搅拌反应，得到符合式I或式II所示通式的产物。
2.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇中的一种；反应的醇不同，对应的产物也不同。
3.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步中所使用的碱催化剂是活泼金属原子与氧原子、氮原子、氢原子、碳原子形成的有机碱或无机碱。
4.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步中所使用的碱催化剂是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、甲基锂、丁基锂、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步中所使用的亚磷酸酯是亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸三丁酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步中所使用的酸是对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。
7.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步中碱催化剂的使用量为底物的0.05～0.8当量；所述第二步中亚磷酸酯的使用量为底物的1～2当量。
8.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步加入酸后的反应液的PH值介于1～4之间。
9.根据权利要求1所述的醋酸优力司特关键中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步的反应温度为20～70℃之间；所述第二步的反应温度为50℃到70℃之间。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |