CN102816201A

CN102816201A - 一种阿比特龙的纯化方法

Info

Publication number: CN102816201A
Application number: CN2012103599966A
Authority: CN
Inventors: 付清泉; 岳利剑; 周平; 林强; 廖显波; 赵茂先; 秦艳
Original assignee: Chengdu Yinuo Dabo Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Chengdu Yinuo Dabo Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2012-09-25
Filing date: 2012-09-25
Publication date: 2012-12-12

Abstract

本发明公开了一种阿比特龙的纯化方法。本发明通过将阿比特龙粗品与酸成盐，然后在合适的溶剂中重结晶，再加碱将其游离得到阿比特龙纯品，HPLC纯度大于99.5%，单一杂质小于0.1%。本发明工艺简单、易控制、结晶收率高。

Description

一种阿比特龙的纯化方法

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及阿比特龙的纯化方法。

背景技术

前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。研究发现男性荷尔蒙睾丸激素可以刺激前列腺肿瘤的生长，因此临床治疗一般通过药物或手术来减少睾丸激素的生成或者阻止睾丸激素的作用。但是临床发现，即使睾丸激素水平较低，前列腺癌也可以继续增长。英国皇家马斯登医院经过15年的研究表明，前列腺肿瘤本身也可以产生雄性激素。于是，他们转而把研究重点放在一种产生激素所需要的化学酶上，终于促成了乙酸阿比特龙酯的问世。乙酸阿比特龙酯是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，而细胞色素P450 17A1在睾丸激素的生成中起重要作用。乙酸阿比特龙酯正是通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了乙酸阿比特龙酯（商品名：Zytiga）与强的松（类固醇）联合用于治疗晚期（转移）前列腺癌患者。下为乙酸阿比特龙酯的结构，乙酸阿比特龙酯是阿比特龙的前药。

到目前为止，可查的乙酸阿比特龙酯的路线有两条。

专利WO9509178，CN 102030798 , WO 2006021777 , WO 2006021777, WO 2006021776， J. Med. Chem. 38, 2463-2471, 1995,等文献报道的合成路线如下所示。

乙酸阿比特龙酯合成路线一

该路线是以脱氢表雄酮为原料，先用乙酰基保护羟基，得到的产物再与三氟甲磺酸酐反应得三氟甲磺酸酯的产物，最后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到乙酸阿比特龙酯。该路线重的步骤b)中易发生酸消除反应，产生下式副产物：

该副产物在任一步都不能通过重结晶除去。因此，该路线最后2个步骤都需要柱层析。

专利GB 2282377，OPPI, 29 (l), 123-134 ,1997则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。

阿比特龙合成路线二

该路线是以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。这条路线中，发生Suzuki偶联反应时，原料17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇会与阿比特龙反应生成杂质3，杂质3同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。如果化合物3未除净，阿比特龙乙酰化制备生成乙酸阿比特龙酯，杂质3会转化为杂质4，杂质4同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。

通过两条路线的对比，可以发现合成路线一所用试剂如三氟甲磺酸酐，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等价格昂贵，化学成本较高。相比较而言，合成路线二反应条件温和，所用试剂价格便宜，因此更具备工业化前景。但是该路线涉及的阿比特龙的纯化需要柱层析，操作复杂，费时、成本高，这必将成为制约乙酸阿比特龙酯大规模生产的一个瓶颈。因此，有必要寻找一种简单可行的纯化阿比特龙的方法。

发明内容

本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高的纯化阿比特龙的方法。

具体讲，本发明是提供了一种纯化阿比特龙的新方法。

本发明的所涉及的关键步骤如下：

1) 在合适的有机溶剂中将阿比特龙与合适的酸成盐，过滤，得到阿比特龙盐；

2) 将得到的阿比特龙盐，在合适的溶剂中纯化；

3) 在合适的溶剂中将纯化过的阿比特龙盐，加碱游离，得到阿比特龙纯品。

具体到本发明，在步骤1）中适用的溶剂有醚类、醇类以、酯类以及烷烃类或它们的混合溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。

一般常见的无机酸和有机酸均适合本工艺，如浓盐酸或者氯化氢气体、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、酒石酸及其衍生物、扁桃酸等，本发明特别选择硫酸、盐酸、甲烷磺酸。

在结晶步骤，采用醇类溶剂与水的混合溶剂结晶纯化，一般常见的醇类均适合该步工艺，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。适合本步操作的用水比例（体积比）为0~100%，本发明特别选择20%。

在3）步骤中所用的无机碱为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等，本发明特别选择氢氧化钠。

适合本步操作的溶剂有水，乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等，考虑到原料的溶解性和溶剂的成本问题，本发明特别选择水。

具体实施例

下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。

实施例1

17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的制备

将750ml THF加入到3L的三口瓶中，搅拌下依次加入50g17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇、264mg 双三苯基膦氯化钯和16.44g吡啶-3-二乙基硼烷，最后加入345ml 2mol/L Na₂CO₃溶液。加热回流，控制内温在85-90℃，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，向反应液中加入1500ml水，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗4次。滤饼在50-55℃鼓风干燥过夜，得26.3g阿比特龙粗品。

实施例2

17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的纯化

常温下将34.9g阿比特龙加至350ml THF中，搅拌至溶清。冰浴下，冷却至0-5℃，滴加4.9g浓硫酸，控制内温不超过10℃。滴加完毕，冰浴继续搅拌30min，过滤，预冷的THF（50ml×2）搅洗，抽干，得到阿比特龙硫酸盐粗品。将得到的阿比特龙硫酸盐加至200ml乙醇/水（4:1）混合溶剂中，加热至回流溶清，慢慢冷却至室温，加冰浴，搅拌2h。过滤，预冷的乙醇（40ml×2）搅洗。抽干后，将固体溶于100ml水中，冰浴下，滴加40%NaOH溶液，调pH至8-9。过滤，纯水（40ml×2）搅洗。50-60℃鼓风干燥，得到32.8g阿比特龙，HPLC：99.6%，单一杂质<0.1%。

实施例3

17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的纯化

常温下将34.9g阿比特龙加至350ml THF中，搅拌至溶清。冰浴下，冷却至0-5℃，滴加11.4g三氟乙酸，控制内温不超过10℃。滴加完毕，冰浴继续搅拌30min，过滤，预冷的THF（50ml×2）搅洗，抽干，得到阿比特龙三氟乙酸盐粗品。将得到的阿比特龙三氟乙酸盐加至200ml乙醇/水（4:1）混合溶剂中，加热至回流溶清，慢慢冷却至室温，加冰浴，搅拌2h。过滤，预冷的乙醇（40ml×2）搅洗。抽干后，将固体溶于100ml水中，冰浴下，滴加40%NaOH溶液，调pH至8-9。过滤，纯水（40ml×2）搅洗。50-60℃鼓风干燥，得到33.1g阿比特龙，HPLC：99.5%，单一杂质<0.1%。

实施例4

17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的纯化

常温下将34.9g阿比特龙加至350ml THF中，搅拌至溶清。冰浴下，冷却至0-5℃，滴加9.6g甲烷磺酸，控制内温不超过10℃。滴加完毕，冰浴继续搅拌30min，过滤，预冷的THF（50ml×2）搅洗，抽干，得到阿比特龙甲烷磺酸盐粗品。将得到的阿比特龙甲烷磺酸盐加至200ml乙醇/水（4:1）混合溶剂中，加热至回流溶清，慢慢冷却至室温，加冰浴，搅拌2h。过滤，预冷的乙醇（40ml×2）搅洗。抽干后，将固体溶于100ml水中，冰浴下，滴加40%NaOH溶液，调pH至8-9。过滤，纯水（40ml×2）搅洗。50-60℃鼓风干燥，得到30.9g阿比特龙，HPLC：99.7%，单一杂质<0.1%。

Claims

1.一种阿比特龙的纯化方法

其中包含如下的反应步骤：

Figure 2012103599966100001DEST_PATH_IMAGE001

1）在合适的有机溶剂中将阿比特龙与合适的酸成盐，过滤，得到阿比特龙盐；2）将得到的阿比特龙盐，在合适的溶剂中结晶纯化；3）在合适的溶剂中将纯化过的阿比特龙盐，加碱游离，得到阿比特龙纯品。

2.根据权利要求1的方法，在1）步骤中所用的溶剂有有醚类、醇类以、酯类以及烷烃类或它们的混合溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等，其中优选四氢呋喃。

3.根据权利要求1的方法，在1）步骤中所用的酸为常见的无机酸和有机酸，如浓盐酸或者氯化氢气体、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸等，其中优选硫酸、盐酸以及甲烷磺酸。

4.根据权利要求1的方法，在2）步骤中结晶所用的溶剂醇类溶剂和水，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，其中优选乙醇。

5.根据权利要求4的方法，在2）步骤中所用水的比例（体积比）为0~100%，特别选择20%。

6.根据权利要求1的方法，在3）步骤中所用的无机碱为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等，其中优选氢氧化钠。