Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych estradioli o ogólnym wzorze 1, w którym grupa OR2 zajmuje polozenie - a lub -0, Rj oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, alkilowy, cykloalkilowy, zawierajaca tlen nasycona grupe heterocykliczna lub reszte kwasu sulfonowego, R2 oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, zawierajaca tlen nasycona grupe heterocykliczna lub reszte kwasu sulfonowego, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy a R4 oznacza rodnik etynylowy lub chloroetynylowy. Do rodników acylowyeh zaliczaja sie rodniki farmakologicznie dopuszczalnych kwasów. Korzystnymi kwasami sa organiczne kwasy karboksylowe o 1-15 atomach wegla, nalezace do szeregu alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub heterocyklicznego. Kwasy te moga byc takze nasycone i/lub wielozasadowe i/lub podstawione w znany sposób. Przykladami tych podstawników sa grupy alkilowe, hydroksylowe, alkoksylowe, keto lub aminowe. Do omawianych kwasów zalicza sie np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, maslowy, izomaslowy, walerianowy, izowalerianowy, kapronowy, enantowy, kaprylowy, pelargonowy, kaprynowy, undecylowy, laury- nowy, tridecylowy, mirystynowy, pentadecylowy, trójmetylooctowy, dwuetylooctowy, IH-rz-butylooctowy, cyklopentylooctowy, cykloheksylooctowy, cykloheksanokarboksylowy, fenylooctowy, fenoksyoctowy, mono-, dwu- i trójchlorooctowy, aminooctowy, dwuetyloaminooctowy, piperydynooctowy, morfolinooctowy, mleko¬ wy, bursztynowy, adypinowy, benzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy lub furanokarboksylowy-2. Jako alkilowe rodniki R! wystepuja korzystnie nizsze rodniki alkilowe o 1-5 atomach wegla, ewentualnie w znany sposób podstawione lub rozgalezione. Przykladami takich podstawników sa atomy chlorowca lub nizsze grupy alkoksylowe. Szczególnie korzystne sa grupy metylowe i etylowe. Jako grupy cykloalkilowe wchodza w rachube np. takie grupy o 3-8 atomach wegla, a z nich korzystna jest grupa cyklopentylowa. Do nasyconych, zawierajacych tlen grup heterocyklicznych zaliczaja sie takie grupy, które wywodza sie ze zwiazków heterocyklicznych o co najmniej jednym atomie tlenu w pierscieniu i które w pierscieniu zawierajacym tlen sa wyczerpujaco uwodornione, takie jak grupa czterowodorofurylowa i czterowodoropiranylowa, korzystnie czterowodoropiranylowa.2 101461 Jako reszty kwasów sulfonowych Ri i/lub R2 wystepuja reszty alifatycznych, cykloalifatycznych i aromatycznych kwasów sulfonowych o 1—15 atoniach wegla oraz kwasów aminosulfonowych, które, ewentualnie zawieraja dalsze podstawniki. Alifatyczne kwasy sulfonowe zawieraja korzystnie 1—6 atomów wegla i moga byc podstawione np. chlorowcem, takim jak chlor. Do alifatycznych kwasów sulfonowych zalicza sie np. kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, /3-chloroetanosulfonowy, propanosulfonowy, izopropanosulfonowy lub buta- nosulfonowy. Odpowiednimi jako cykloalifatyczne kwasy sulfonowe sa przede wszystkim kwasy cyklopentano- sulfonowy i cykloheksanosulfonowy. Aromatycznymi kwasami sulfonowymi sa korzystnie kwasy: benzenosulfo- nowy, p-toluenosulfonowy i p-chlorobenzenosulfonowy. Jako kwasy aminosulfonowe stosuje sie np. N,N-dwupodstawione kwasy aminosulfonowe, pr^y czym oba podstawniki stanowia rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla lub ewentualnie przedzielone heteroatomem, takim jak atom azotu, tlenu lub siarki, grupy alkilenowe o 4-6 atomach wegla. Sa to np. kwas N,N-dwumetyloaminosul- fonowy, N,N-dwuetyloaminosulfonowy, N,N-bis/ 0-chloroetylo/aminosulfonowy, NJN-dwuizobutylosulforiowy, N,N-dwubutyloaminosulfonowy, pirolidynosulfonowy, piperydynosulfonowy, piperazynosulfonowy, N-metylo- piperazynosulfonoWy i morfolinosulfonowy. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja korzystna zdysogowana czynnosc farmakolo¬ giczna. Ze wzgledu na silne dzialanie waginotropowe i slabe dzialanie uterotropowe sa one korzystne w leczeniu kobiet po zaniku miesiaczki. I tak moga te zwiazki byc stosowane do leczenia objawów braku estrogenowego, w których nalezy unikac osrodkowo sterowanego dzialania na macice, lecz dzialanie na pochwe jest potrzebne. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc takze stosowane jako produkty posrednie przy wytwarzaniu cennych farmakologicznie steroidów. Korzystna dysocjacja estrogenna daje sie stwierdzic np. w tescie kwasu sjalinowego na myszach zarówno po podaniu doustnym jak i podskórnym. I tak zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, co na przykladzie 17 oc-etynylo-1,3,5/10/- estratrieno-3,7a, 17 0-triolu przedstawiono w podanej nizej tablicy, wykazuja iloraz dysocjacyjny wyraznie przewyzszajacy substancje standardowe, takie jak estradiol i 17a-etynyloestradiol. Tablica Wartoscprogowa Iloraz Zwiazek (mg) Relatywna Czynnosc dysocjacyjny doustnie waginotropowa uterotropowa doustnie Estradiol 0,05-0,1 1C: 1 1 17-a-etynyloestradiol 0,01 9,1 10,9 0,9 17a-etynylo-l,3,5-/10/- estratrieno-3,7a,l 70- triol 0,03 0,898 0,099 9,1 Test kwasu sjalinowego przeprowadza sie w sposób omówiony nizej. Myszy poddaje sie wycieciu jajników. Od 10 dnia po kastracji, zwierzeta otrzymuja raz dziennie w ciagu 3 dni doustnie substancje badana. W czwartym dniu zwierzeta usmierca sie. Pochwe i macice natychmiast wypreparowuje sie i w celu hydrolizy wazy w probówce szklanej. Oznaczenie kwasu sjalinowego nastepuje wedlug Svennerholm*a (biochem. Biophys. Acta 24 /l 957/ 604). Okresla sie zalezny od dawki wzrost ciezaru organów pochwy i macicy oraz spadek zawartosci kwasu sjalinowego, z których ustala sie relatywna moc dzialania badanych substancji w porównaniu z substancja standartowa — estradiolem. Z wartosci czynnosci relatywnych tworzy sie iloraz, stanowiacy stopien dysocjacyjny Q. Dla zwiazku standartowego — estradiolu stopien Q wynosi 1. Zwiazki o stopniu Q wiekszym od 1 sa relatywnie waginotropowe a o stopniu Q mniejszym od 1 sa relatywnie uterotropowe. Podane w tablicy wartosci progowe okreslono na szczurach w próbie Allen-Doisy. Wytworzone sposobem wedlug wynalazku podstawione estradiole o ogólnym wzorze 1 sa stosowane jako substancje czynne leków. Sporzadzanie specyfików leczniczych prowadzi sie w znany sposób, polegajacy na tym, ze substancje czynne przeksztalca sie lacznie z rozpowszechnionymi w farmaceutyce galenowej substancjami nosnikowymi, rozcienczalnikami, srodkami korygujacymi smak itp. do postaci preparatów, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory i podobne. Stezenie substancji czynnej w tak sporzadzonych lekach jest zalezne od postaci preparatu. I tak tabletki zawieraja korzystnie 0,01-10 mg, a roztwory do podawania pozajelitowego zawieraja 0,1—20 mg substancji czynnej w 1 ml roztworu. Dozowanie leków, zawierajacych substancje czynna wytworzona sposobem wedlug wynalazku moze byc zmienne i uzaleznione od postaci podawanego preparatu oraz wybranej substancji czynnej. Ogólnie zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie w stezeniu, które moze dawac skuteczne wyniki, nie101461 3 powodujac jakichkolwiek niekorzystnych lub szkodliwych dzialan ubocznych. I tak, np. nowe zwiazki aplikuje sie w wielkosci dawki od okolo 0,02 mg do 20 mg, aczkolwiek mozna wprowadzac zmiany w niektórych przypadkach, tak ze stosuje sie wielkosc dawki wyzsza niz 20 mg, np. nie przekraczajaca 50 mg. Korzystnie stosuje sie dawke od okolo 0,05 mg do okolo 5 mg substancji czynnej. Sposób wytwarzania nowych podstawionych estradioli o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze estron o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, etynyluje lub chloroetynyluje sie w pozycji- 17, a nastepnie wolna grupe hydroksylowa w pozycji — 17 ewentualnie estryfikuje sie. Etynylowanie lub chloroetynylowanie mozna przeprowadzic za pomoca zwiazku metaloorganicznego, w którym grupa organiczna ma znaczenie symbolu R4, i który to zwiazek stanowi np. halogenek alkinylomagnezo- wy, taki jak bromek etynylomagnezowy lub chloroetynylomagnezowy, bromek etynylocynkowy, albo acetyle- nek metalu alkalicznego, taki jak acetylenek potasu. Zwiazek metaloorganiczny, stosowany jako srodek alkinylujacy, mozna wytwarzac in situ i poddawac reakcji z 17-ketonem o wzorze 2. I tak np. w celu reakgi z metaloorganicznymi zwiazkami alkinylowymi, na keton o wzorze 2 w odpowiednim rozpuszczalniku dziala sie alkinem, chloroalkinem lubalkadiinem i metalem alkalicznym, korzystnie w obecnosci III-rzed. alkoholu lub amoniaku, ewentualnie pod podwyzszonym cisnieniem. W celu estryfikacji stosuje sie sposoby rozpowszechnione w chemii stereoidów. Poniewaz grupy hydroksy¬ lowe w polozeniach -3, -7 i -17 wykazuja rózna reaktywnosc, mozna grupy hydroksylowe estryfikowac stopniowo. W zaleznosci od doboru warunków reakcji otrzymuje sie zwiazki 3-monoacylowe, 3,7-dwuacylowe lub 3,7,17- trójacylowe. Acylowanie w polozeniach -3 i -7 zachodzi korzystnie za pomoca ukladu pirydyna/bez¬ wodnik kwasowy lub pirydyna/halogenek kwasowy w temperaturze pokojowej. Jezeli acylowanie w nizszych temperaturach przerwie sie po uplywie okolo 0^3—1 godziny, to otrzymuje sie zwiazek 3-monoacylowy, jesli natomiast acylowanie kontynuuje sie w ciagu kilku godzin, to tworzy sie zwiazek 3,7-dwuacylowy. W celu acylowania grup 17 /^-hydroksylowych w 3,.7-dwuacylanach dziala sie na steroid np. bezwodnikiem kwasowym w obecnosci mocnych kwasów, takich jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas nadchlorowy w temperaturze pokojowej, lub ukladem pirydyna/bezwodnik kwasowy na cieplo. Metody te mozna tez wykorzystac w celu przeprowadzenia wolnych zwiazków trójhydroksylowych w trójacylany. Z trójacylanów tych mozna na drodze ostroznego zmydlania czesciowego uwolnic grupe 3-hydroksylowa. Zwiazki, zeteryfikowane w polozeniu — 3, mozna nastepnie zestryfikowac w polozeniu —7 i -17 za pomoca kwasów karboksylowych. Przyklad I. Przez zawiesine 3,7 g Ill-rz.-butanoianu potasowego w 20 ml absolutnego czterowodoro- furanu (THF) przepuszcza sie w temperaturze -10°C w ciagu godziny acetylen. Do powstalej brzeczkowatej mieszajac wkrapla sie w temperaturze ~-10°C roztwór 500 mg 3,7a-dwuhycJroksy- 1,3,5/10/-estratrienonu-17 w 45 ml absolutnego czterowodorofuranu, wprowadza sie nadal w ciagu 1 godziny acetylen, po czym miesza sie w ciagu 0,5 godziny. W celu obróbki szarze dodaje sie do zakwaszonej kwasem octowym wody z lodem (nasyconej chlorkiem sodowym), substancje ekstrahuje sie octanem etylowym a warstwe oragniczna przemywa sie roztworem chlorku sodowego do odczynu obojetnego. Surowy produkt (630 mg) przekrystalizowuje sie z ukladu aceton/heksan wobec wegla, otrzymujac 474 mg 17a-etynylo-l,3,5/10/-estratrienotriolo-3,7a: 17a o temperaturze topnienia 230-232°C. Przyklad II. Roztwór 100 mg 17a-etynylo-l,3,5-/10/-estratrienotriolu- 3,7a,17a w 5 ml octanu etylowego zadaje sie w temperaturze pokojowej kolejno 1. ml bezwodnika octowego i 1 kropla kwasu nadchlorowego (70%). Po uplywie 3 minut dodaje sie 1 krople pirydyny, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje, otrzymujac 78 mg 3,7a,17j3-trójacetoksy-17a-etynylo- 1,3,5/10/-estra- trienu w postaci amorficznej substancji, która w nadfiolecie (metanol) wykazuje :e2 J5 =9760; e26i =541; e267 = 715*e274 = 696- Przyklad III. Do roztworu 150 mg 17a-etynylo-l ,3,5/10/- estratrienotriolu-3,7a, Ufi w 3 ml pirydy¬ ny dodaje sie 1 ml bezwodnika octowego i pozostawia calosc w ciagu 16 gócizin w temperaturze pokojowej. Szarze, po dodaniu cykloheksanu lub czterochlorku wegla, odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym i przemywa woda. Po suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 120 mg surowego produktu, który oczyszcza sie na drodze chromatografii wartwowej, otrzymujac 110 mg 3,7a-dwuacetoksy- 17a-etynyIo- 2,3,5/10/- estratrienolu-1 Ifi o temperaturze topnienia 165—166°C. Przyklad IV. Ogrzewajac rozpuszcza sie 200 mg 17a-etynylo-1,3,5/10/- estratrienotriolu-3,7a, 17/3 w 3 ml metanolu i 1 ml bromku cyklopentylu, po czym dodaje sie 200 mg weglanu potasowego i ogrzewa w ciagu 12 godzin w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Nastepnie szarze wprowadza sie do zakwaszonej kwasem octowym wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje. Surowy produkt (150 mg) oczyszcza sie na drodze chromatografii warstwowej,4 101461 otrzymujac 110 mg 17a-etynylo-3- cykloperityloksy-I,3,5/10/- estratrienodiolu-la, 170 o temperaturze topnienia 126-128°C. Przyklad V. Roztwór 350 mg 17a-etynylo-3- cyklopeniyloksy-1,3,5/10/- estratrienodiolu-7a, 170 w ml octanu etylowego zadaje sie 1 ml bezwodnika octowego i 1 kropla kwasu nadchlorowego (70%) i miesza w ciagu 3 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 0,5 ml pirydyny i odparowuje. Otrzymuje sie 310 mg 7a,170- dwuacetoksy-17a-etynylo-3- cyklopentyloksy-1,3,5/10/ estratrienu w postaci amorficznej sub¬ stancji, która w nadfiolecie (metanol) wykazuje e222 = 9060; €227 = 8730; e274 = 1460; e280 = 1920; e288 = 1770, Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie I poddaje sie reakcji 600 mg 3,70-dwuhydroksy- 1,3,5/10/- estratrienonu-17, otrzymujac 420 mg 17a-etyhylo-l,3,5/10/ estratrienotriolu-3,70,170 o temperaturze topnienia 249°C. Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie II acetyhije sie I7a-etynylo-l,3,5/10/- estratrieno- triol-3,70, 17/3 do 3,7)3,170- trójacetoksy-17a-etynylo- 1,3,5/10/- estratrienu w postaci amorficznej substancji, która w nadfiolecie (metanol) wykazuje: e21 o - 9730; e2 64 = 709; e2 s 9 = 538; c2 7 x = 694 Przyklad, VIII. Analogicznie jak w przykladzie IV eteryfikuje sie 17<*-etynylo-l,3,5/10/- estratrieno- triol-3,70, 170 za pomoca bromku cyklopentylu do 17a-etynylo-3- cyklopentyloksy-1,3,5/10/- estratrienodio- Iu-70,170. Substancje charakteryzuje sie po zacetylowaniu wedlug przykladu IX. Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie V acetyluje sie 17<*-etynylo-3- cyklopentyloksy- 1,3,5/10/- estratrienodiol-70, 170 do 70,170- dwuacetoksy-17a-etynylo-3- cyklopentyloksy-1,3,5/10/-estratrienu. Substancja ta jest oleista i w nadfiolecie (metanol) wykazuje e221 =9030; e228 =8710; e271 = 1450; e279 = 1910;e286 = 1750. Przyklad X. 500 mg 17a-etynylo-l ,3,5/10/- estratrienotriolu-3,7a,170 rozpuszcza sie w 10 ml pirydy¬ ny, dodaje sie 1 ml bezwodnika maslowego i miesza w ciajgu 60 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór ten mieszajac rozprowadza sie w 100 ml ochlodzonego 8% kwasu siarkowego a stracony osad przemywa sie do odczynu obojetnego. Osad po osuszeniu przekrystalizowuje sie z ukladu eter/heksan, otrzymujac czysty 3-butyryloksy-17a- etynylo-1,3,5/10/- estratrienodiol-7a,170 o temperaturze topnienia 130-131°C. Przyklad XI. 500 mg 17a-etynylc-l,3,5/10/- estratrienotriolu-3,7a, 170 rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, dodaje sie 3 ml bezwodnika maslowego i miesza w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór ten mieszajac rozprowadza sie w 100 ml ochlodzonego 8% kwasu siarkowego a stracony osad przemywa sie do odczynu obojetnego. W celu dalszego oczyszczenia produkt chromatografowuje sie w kolumnie z zelem krzemionkowym i przekrystalizowuje z ukladu eter/heksan. Czysty 3,7a-dwubutyryloksy-17a-etynylo- 1,3,5/10/-estratrienol-170 wykazuje temperature topnienia 132,5—133°C. Przyklad XII. a) Zawiesine 500 mg 3,7a-dwuhydroksy-l,3,5/10/- estratrienonu-17 w 20 ml benzenu suszy sie azotropowo na drodze zatezenia do objetosci 10—15 ml. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie kolejno 1,1 ml dwuwodoorpiranu i 5,4 mg kwasu p-toluenosulfonowego (odwodnionego na drodze azeotropowego oddestylowania roztworu benzenowego) i miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie 1 krople pirydyny, roztwór przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego i woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 750 mg 3,7a-bis- czterowodorpiranyloksy-1,3,5/10/- estratrienonu-17 w postaci oleju, który stosuje sie w nastepnej reakcji b) pomijajac dalsze oczyszczanie, b) Z 1,35 g litu i 7,9 jodku metylu wytwarza sie w 75 ml absolutnego eteru roztwór metylolitu. Do niego dodaje sie 3,75 g dwuwodoropiranu w 15 ml absolutnego eteru i miesza w temperaturze pokojowej ,w ciagu 1,5 godziny. Do tego roztworu litochloroacetylenu wkrapla sie 600 mg 3,7a-bis-czterowodorpiranyloksy- 1,3,5/10/- estratrienonu-17 w 30 ml absolutnego czterowodorofuranu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna/Nastepnie chlodzi sie i rozklada nasyconym roztworem chlorku sodowego, chlodzac w lodzie. Warstwe organiczna przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 240 mg 3,7a-bis- czterowodoropiranyloksy-l7a- chloroetynylo- 1,3,5/10/- estratrienolu-170 w postaci oleistej substancji, która po rozszczepieniu eteru charakteryzuje sie wedlug przykladu XIII. Przyklad XIII. Roztwór 200mg 3,7-bis-czterowodoropiranyloksy-17ci- chloroetynylo-1,3,5/10/- estratrienolu-170 i 500 mg kwasu szczawiowego w 10 ml metanolu, 5 ml chlorku metylenu i 5 ml wody ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Nastepnie calosc rozciencza sie octanem etylowym i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego do odczynu obojetnego. Po suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 150 mg 17a-chloroetynylo- 1,3,5/10/- estrathenotriolu-3,7a, 170 o temperaturze topnienia 209-221°C (z rozkladem).101461 5 Przyklad XIV. a) Roztwór 250 mg 3,7a-dwuhydroksy-l,3,5/10/- estratrienonu-17 w 1 ml sulfotlenku dwumctylowego mieszajac i chlodzac zadaje sie 250 mg wodorku sodowego (50% zawiesina w oleju parafinowym) i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje sie 0,57 ml bromku cyklopentylu i miesza nadal w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Szarze dodaje sie nastepnie do zakwaszonej kwasem octowym wody z lodem a osad rozpuszcza sie w octanie etylowym. Po przemyciu do odczynu obojetnego, suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie surowy produkt, który oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej, otrzymujac 200 mg 3-cyklopentyloksy-7a-hydroksy- 1,3,5/10/-estratrie¬ nonu-17. b) W celu etynylowania przez zawiesine 1,5 g Ill-rz.-butanolarju potasowego w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu przepuszcza sie w ciagu 1 godziny acetylen. Do powstalej brzeczkowatej masy mieszajac wkrapla sie roztwór 200 mg 3-cyklopentyloksy- 7a-hydroksy-l,3,5/10/- estratrienonu-17 w 20 ml absolutnego czterowodorofuranu w temperaturze -10°C, w ciagu 1 godziny wprowadza sie acetylen i miesza nadal w ciagu 0,5 godziny. W celu obróbki szarze dodaje sie do zakwaszonej kwasem octowym wody z lodem, ekstrahuje sie octanem etylowym a warstwe organiczna przemywa sie roztworem chlorku sodowego do odczynu obojetnego. Po suszeniu, odparowaniu i chromatograficznym oczyszczaniu otrzymuje sie 110 mg 17a-etynylo-3- cyklopenty- loksy-1,3,5/10/- estratrienodiol-7a,17/J o temperaturze topnienia 126-128°C. Przyklad XV. Do roztworu 450mg 3-acetoksy-17a- etynylo-1,3,5-/10/- estratrienodiolu-7a, 17/3 w ml absolutnego benzenu dodaje sie w temperaturze pokojowej 7 ml trójetyloaminy, a energicznie mieszajac dodaje sie 1,4 ml chlorku kwasu izopropanosulfonowego i miesza sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie szarze wylewa sie na lód i ekstrahuje substancje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie, suszy i odparowuje a surowy produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii gradientowej. Otrzymuje sie 250 mg 17a-etynylo-3- acetoksy-7a-izopropylosulfonyloksy-l ,3,5/10/- estratrienolu-17/J. Przyklad XVI. a) Roztwór 350 mg 17a-etynylo-l,3,5/10/- estratrienotriolu-3,7a, 17 w 35 ml absolutnego benzenu energicznie mieszajac w temperaturze pokojowej zadaje sie 2 ml chlorku kwasu izopropanosulfonowego. Calosc miesza sie w ciagu 38 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie wylewa na lód i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii gradientowej, otrzymujac 125 mg 17a-etynylo-3,7a-bis- izopropylosulfonyloksy-1,3,5/10/- estratrienolu-17/?. Przyklad XVII. a) Roztwór 350 mg 3,7-a-dwuacetoksy-17a- etynylo-1,3,5/10/- estratrienolu-170 w 20 ml absolutnego benzenu zadaje sie 20 mg kwasu p-toluenosulfonowego i 1 ml dwuwodoropiranu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, rozciencza eterem, przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego i woda do odczynu obojetnego i odparowuje. Otrzymuje sie 300 mg 3,7a- dwuacetoksy-17a- etynylo-170-czterowodoropi- ranyloksy-1,3,5/10/- estratrienu. b) 250 mg 3,7a-dwuacetoksy-17a- etynylo-17j3- czterowodoropiranyloksy- 1,3,5/10/-estratrienu rozpusz¬ cza sie w 10 ml metanolu, do roztworu dodaje sie 200 mg weglanu potasowego w 2 ml wody i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia. Nastepnie szarze wprowadza sie do wody z lodem a substancje ekstrahuje sie eterem. Po przemyciu woda, suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 180 mg 17a-etynylo-l7j3- czterowodoropiranyloksy-1,3,5/10/- estratrienodiol-3,7a. c) Do roztworu 230 mg 17a-etynylo-170- czterowodoropiranyloksy- 1,3,5/10/- estratrienodiolu-3,7a w ml pirydyny chlodzac w lodzie dodaje sie w atmosferze azotu 0,5 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza w ciagu 48 godzin w atmosferze azotu w temperaturze okolo 4°C. Nastepnie szarze dodaje sie do wody z lodem, osad odsacza sie i rozpuszcza go w chlorku metylenu. Po przemyciu woda, suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 200 mg 17a-etynylo- 3,7<*-bis- metylosulfonyloksy-170- czterowodoropiranyloksy- 1,3,5/10/- estratrien w postaci surowego produktu, który mozna stosowac w dalszej reakcji pominawszy oczyszczanie. Przyklad XVIII. Roztwór 200 mg 17a- etynylo-3,7a-bis- metylosulfonyloksy-17/3- czterowodoropira¬ nyloksy-1,3,5/10/- estratrienu w 5 ml metanolu zadaje sie roztworem 500 mg kwasu szczawiowego w 2 ml wody i ogrzewa w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Nastepnie szarze dodaje sie do wody z lodem i ekstrahuje substancje organiczna chlorkiem metylenu. Po przemyciu woda, suszeniu i odparowaniu otrzymuje sie 17a-etynylo-3,7a- bis-metylosulfonyloksy-1,3,5/10/- estratrienol-170. PL PL PL PL PL PL