DE2535997A1

DE2535997A1 - 7-hydroxy-oestradiole

Info

Publication number: DE2535997A1
Application number: DE19752535997
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Larent; Yukishige Dr Nishino; Karl Dr Petzoldt; Klaus Dr Prezewowsky; Hans-Joerg Dr Vidic; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1977-02-24

Description

7-Hydroxy-östradiole Zusatz zur Patentanmeldung P 24 49 327.4 Im Hauptpatent ........... (Patentanmeldung P 24 49 527.4) werden 7-Hydroxy-östradiole der allgemeinen Formel I beschrieben: worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht, R1 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe, R2 und R3 gleich oder verschieden sind uns ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe und R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Eohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der ungesättigte Eohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann.
Die Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause.geeignet.
In Weiterentwicklung des Hauptpatents..................
(Patentanmeldung P 24 49 327.4) wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 undZoder R2 einen Sulfonsäurerest darstellen, eine mindestens ebenso gunstige dissoziierte pharmakologische Wirksankeit aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 7-Hydroxy-östradiole der allgemeinen Formel A gemäß Hauptpatent ,(Pat ent anme Idung P 24 49 327.4), worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht, R1 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest, R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest, R3 ein Wasserstoffatom, eine Xcyl- oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe und R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Eohlenwasserstoffrest, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann, bedeutenwwobei wenigstens eine der Gruppen R1 oder R2 einen Sulfonsäurerest darstellt.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Beneoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-L-carbonsäure, Als Alkylreste R1 kommen vorzugsweise Niedrigalkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome oder Niederalkoxygruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- und Äthylgruppe.
Als Cycloalkylgruppen kommen beispielweise solche mit 3-8 Eohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen solche in Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauer-stoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der ntetrahydropyranylrest, von denen der Uetrahydropyranylrest bevorzugt ist.
Als Sulfonsäurereste R1 und/oder R2 kommen solche von aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen sowie Aminosulfonsäuren in Frage, die noch weitere Substituenten enthalten können. Aliphatische Sulfonsäuren sollen vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und können beispielsweise durch Halogen wie zum Beispiel Chlor substituiert sein. Beispielsweise seien folgende aliphatische Sulfonsäuren genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Butansulfonsäure. Als cycloaliphatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Cyclopentan- und Cyclohexansulfonsäure geeignet. Aromatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und p-Chlorbenzolsulfonsäure. Als Aminosulfonsäuren kommen beispielsweise N ,N-disubstituierte Aminosulfonsäuren in Betracht, wobei die beiden Substituenten Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkylengruppe mit 4-6 Gliedern darstellen.
Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N ,N-Bis (ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N ,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.
Als Kohlenwasserstoffreste R4 kommen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise seien genannt der Nethyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propinyl- und Butadiinylrest. Der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann auch durch Chlor substituiert sein.
Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R4 sind der Äthinyl- und Chloräthinyli.e st.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die 7-Hydroxyöstradiole der allgemeinen Formel A als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt.
Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt,die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursacilen; so werden sie zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
Die 7-Hydroxy-östradiole der allgemeinen Formel A können dadurch hergestellt werden, daß man gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 24 49 327.4) a) ein 7-Hydroxy-östron der allgemeinen Formel B worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden alkyliert, gewünschtenfalls eine ungesättigte 17«-Alkylgruppe hydriert und, je nach der letzlich gewünschten Bedeutung von R1, R2 und R3 im Endprodukt, gegebenenfalls Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen veräthert und/oder verestert oder b)zur Herstellung von 7a-OR2-Yerbindungen der allgemeinen Formel I ein 17a-R4-östradiol der allgemeinen Formel C worin R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Pilzkultur der Gattungen Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia oder Diplodia fermentiert und, äe nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2 und R3 im Endprodukt, gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxygruppen veräthert und/oder verestert.
Die Alkylierung kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden, in der der bedeutet organische Rest R,Yiuld bei der es sich um ein Alkylmagnesium-4 halogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagnesium- und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel Vinylmagnesiumbromid oder Allylmagnesiumbromid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie Äthinylmagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid oder Propinylzinkbromid, oder ein Alkalimetallacetylid, wie Kaliumacetylid, handeln kann.
Die als Alkylierungsmittel verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Keton der Formel B gebracht werden. So läßt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alkinylverbindungen auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.
Die ungesättigten 17a-Alkylreste lassen sich durch Hydrierung in die entsprechenden 17a-Alkenyl bzw. gesättigten 17a-Alkylsteroide jiberführen. Diese Hydrierung wird bekanntlich vorzugsweise in der Weise durchgefuhrt, daß man Steroide mit ungesättigten 17a-.Alkylrest mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxidkatalysatoren, gegebenenfalls auf Trägern, verwendet werden.
7a-OH-Verbindungen der allgemeinen Formel A können auch auf mikrobiologischem Wege aus 17a-R4-östradiol der allgemeinen Formel C : erhalten werden. Die 7a-Hydroxylierung gelingt mit Pilzkulturen der Gattungen Absidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia und Diplodia. Geeignete Stämme sind beispielweise Absidia orchidis (ATCC 8990), Aspergillus luchuensis (CBS), Rhizopus nigricans (ATCC 6227b), Pelljcularia filamentosa (AGCC 13 289), Diplodia natalensis (ATCC 9055), Rhizopus oryzae (ATCC 4858), Rhizopus kazanensis (ATCC 8998), Rhizopus cohuii (ATCC 8996), Rhizopus shanghaiensis (ATCC 10 329), Rhizopus stolonifer (ATCC 10 404), Die Durchführung der Fermentation erfolgt unter den gleichen Bedingungen, die man bei den bekannten fermentativen Umwandlungen von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet. Vorzugsweise wird die fermentative Hydroxylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel C in Submerskulturen der obengenannten Stämme unter aeroben Bedingungen durchgeführt. Hierzu werden die Pilzkulturen unter Belüftung in einem Nährmedium, das die für das Wachstum der Pilze erforderlichen Kohlehydrate, Eiweißstoffe, Nährsalze und Wuchsstoffe enthält, angezüchtet. Nach erfolgter Anzucht setzt man den Kulturen das Substrat als wäßrige Suspension oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, gelöst zu und fermentiert bis die Umsetzung beendet ist. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch ünn5chichtchromatographische Analyse von Probeextrakten verfolgt. Wie bei allen bekannten mikrobiologischen Umwandlungen von Steroiden, so ist auch bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die optimale Substratkonzentration und die optimale Fermentataonszeitvon der spezifischen Struktur des Substrats und von den Fermentationsbedingungen selbst abhängig und muß mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche ermittelt werden.
Nach erfolgter Fermentation werden die Fermentationsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert. Die Isolierung kann zum Beispiel in der Weise erfolgen, daß man die Fermentationsansätze mit einem polaren, nicht wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon, extrahiert, die Extrakteeinengt und die so erhaltenen Rohprodukte gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt.
Freie Hydroxygruppen können anschließend verestert oder veräthert werden. Veresterte oder verätherte Hydroxygruppen können in aie freien Hydroxygruppen überführt werden.
Für die Veresterung und Verätherung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie angewendeten Verfahren in Frage. Da die Hydroxygruppen in 3-, 7- und 17-Stellung verschiedene Reaktionsfähigkeit besitzen, können die Hydroxygruppen stufenweise verestert und/oder veräthert werden.
Es kann zum Beispiel eine mit einer Carbonsäure in 3-Stellung monoacylierte Verbindung in den 7-Sulfonsäurerest überführt werden, indem man die 3-Monoacylverbindung in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines tertiären Amins mit einen Sulfonsäurehalogenid bei Raumtemperatur umsetzt. Die Monoacylierung in 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säurennhydrid bzw. Pyridin/Säurehalogenid bei niedrigen Temperaturen von etwa -10 bis +15°C.
Analog kann eine in 3-Stellung verätherte Verbindung in 7-Stellung sulfonyliert werden.
Die Verätherung mit einem Alkyl- oder Cycloalkylrest in 3-Stellung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Halogenid in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw., in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur tdurchgeführt. Die Verätherung zum 3-Tetrahydropyranyläther erfolgt mit Dihydropgran in Gegenwart einer starken Säure.
Wird eine Trihydroxyverbindung mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt, so erhält man den 3,7-Disulfonsäureester. Im Falle der Umsetzung mit Methansulfonsäurechlorid ist es zweckmäßig, die 17-Hydroxygruppe vor der Umsetzung zu schützen, beispielsweise durch Uberführung in den 17-2etrahydropyranyläther, denn eine in 17-Stellung ungeschützte Hydroxygruppe kann bei der Einwirkung von Methansulfonsäurechlorid leicht abgespalten werden. Außerdem ist es dann günstig, bei Temperaturen von etwa -10 bis +l50C zu arbeiten.
Die Herstellung des 3,7-Dihydroxy-17-tetrahydropyranyläthers erfolgt dadurch, daß man die mit''Säureanhydrid bzw. -halogenid in Pyridin bei Raumtemperatur erhaltene 3,7-Diacylverbindung mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure wie para-Toluolsulfondäure in den entsprechenden 17-Uetrahydropyranyläther überführt und durch alkalische Verseifung die Hydroxygruppen In 3- und 7-Stellung freisetzt.
Zur Herstellung eines 3-Monosulfonsäureesters wird ein 3-Rydroxy-7, l7-bis(tetrahydropyranyläther) mit einem Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Herstellung des 3-Hydroxy-7,17-bis(tetrahydropyranyläthers) erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung der 3-Monoacylverbindung mit Dihydropyran und anschließende alkalische Verseifung der Estergruppe in 3-Stellung.
Die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern erfolgt unter milden Bedingungen unter Zusatz einer Säure, beispielsweise mit Oxalsäure in Methylenchlorid und Methanol in der Siedehitze.
Beispiel 1 Zu der Lösung von 450 mg 3-Acetoxy-17a-äthinyl-1,3,5(10)-östratrien-7a,l7ß-diol in 30 ml absolutem Benzol gibt man bei Raumtemperatur 7 ml Triäthylamin und - unter starkem Rühren -1,4 ml Isopropylsulfonsäurechlorid und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gießt man den Ansatz auf Eis und extrahiert die Substanz mit Äther. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 25C mg 17a-Äthinyl-3-acetoxy-7α-isopropylsulfonyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol.
Beispiel 2 Die Lösung von 350 mg 17a-Xthinyl-1,3,5(10)-östratrien-3,7a,17ß-triol in 35 ml absolutem Benzol wird mit 5 ml riäthylamin bei Raumtemperatur unter starkem Rühren mit 2 ml Isopropylsulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt 38 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt dann auf Eis und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchromatographie gereinigt, man erhält 125 mg l7a-Äthinyl-3,7abisisopropylsulfonyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol.
B e i s p i e 1 3 a) Die Lösung von 350 mg 3,7α-Diacetoxy-l7a-äthinyl-l,3,5(l0)-östratrien-17ß-ol in 20 ml absolutem Benzol wird mit 20 mg p-Doluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Äther, wäscht mit NatriuLbikarbonatlösung und Wasser neutral und dampft ein. Man erhält 300 mg 3,7a-Diacetoxy-l7a-äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrion.
b) Man löst 250 mg 3,7α-Diacetoxy-17α-äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrien in 10 ml Methanol, gibt die Auflösung von 200 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser hinzu und erhitzt unter Stickstoff 1,5 Stunden zum Sieden. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser und extrahiert die organische Substanz mit Äther. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 180 mg 17a-Äthinyl-17B-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrien-3,7a-diol.
c) Zu der Lösung von 230 mg 17a-Äthiny1-17ß-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrien-3,7a-diol in 5 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung und Stickstoff 0,5 ml Methansulfonsäurechlorid und rührt 48 Stunden unter Stickstoff bei ca; 4°C. Danach gibt man -en Ansatz in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 200 mg 17a-Äthinyl-3,7a-bismesyloxy-17ß-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrien als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4 Die Lösung von 200 mg 17a-Ithinyl-37a-bismesyloxy-l7ßtetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrie in 5 ml Methanol wird mit 500 mg Oxalsäure, in 2 ml Wasser gelöst, versetzt und 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser und extrahiert die organische Substanz mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 17α-Äthinyl-3 ,7a-bismesyloxy-1,D,5(10)-östratrien-17B-ol.

Claims

Patent ansprüche

1.) 7-Eydroxy-östradiole der allgemeinen Formel A gemäß Hauptpatent. . ....... (Patentanmeldung P 2449 327.4), worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht, R1 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest, R2 ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest, R3 ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe und R4 einen gesättigten oder ungesättigten'niederen Kohlenwasserstoffrest, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann, bedeuten wobei wenigstens eine der Gruppen R1 oder R2 einen Sulfonsäurerest darstellt.

2.) 17α-Ithinyl-3-acetoxy-7α-isopropylsulfonyloxy-1,3,5(10)-östratrien-l7ß-ol.

3.) 17a-Ithinyl-3,7a-bisisopropylsulfonyloxy-1,3,5(10)-östratrien-17.ß-ol.

4.) 17a-Athinyl-3,7a-bismesyloxy-17ß-tetrahydropyranyloxy-1,3,5(10)-östratrien.

5.) 17a-Xthinyl-3,7a-bismesyloxy-1o3,5(10)-östratrien-17ß-ol.

6.) Arzneimittel auf Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1-5.

7.) Verfahren zur Herstellung der 7-Hydroxy-östradiole der allgemeinen Formel A, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 7-Hydroxy-östron der allgemeinen Formel B worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden alkyliert, gewunschtenfalls eine ungesättigte 17α-Alkylgruppe hydriert und, ae nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2 und R3 im Endprodukt, gegebenenfalls Äther- oder Acylgruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen veräthert und/oder verestert oder b) zur H.erstellung von 7a-OR2-Verbindungen der allgemeinen Formel A ein 17a-R4-östradiol der allgemeinen Formel C worin R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Pilzkultur der Gattungen Atsidia, Aspergillus, Rhizopus, Pellicularia oder Diplodia -fermentiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2 und R3 im Endprodukt, gegebenenfalls eine oder mehrere Hydrogygruppen veräthert und/oder verestert.