DE2611535A1 - 6alpha-hydroxy-8alpha-oestradiole - Google Patents
6alpha-hydroxy-8alpha-oestradioleInfo
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Description
6a-Hydroxy-8a-östradiole
Die Erfindung "betrifft 6a-Hydroxy-8a-östradiole der allgemeinen
Formel I
-— C=CH
(D ,
worm
R-, ein Wasserstoff atom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
und
Rp und R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe "bedeuten, sowie
Verfahren zu.- ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend
diese Verbindungen.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren
und Sulfonsäuren mit 1-15ι insbesondere 1-8, Kohlenstoffatomen,
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Ü3 Et IV 3i'C5
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die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen,
aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch ungesättigt und/oder mehrbasisch
und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo-
oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Caprylsäure,
Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure,
Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,
Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure,
Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäur.e,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Xthansulfonsäure,
ß-Chloräthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Butansulf
onsäure , Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulf
onsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, W,N-Dimethylaminosulfonsäure,
N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,E-Bis-(ß-
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Chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-,
N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure infrage.
Als Alkylgruppen R-, kommen vorzugsweise Niedrigalkylgruppen mit
1-5 Kohlenstoffatome in Betracht, die verzweigt oder in üblicher
Weise substituiert sein können. Αΐε Beispiele für die Substituenten
seien Halogenatome und Niederalkoxygruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- und die Ithylgruppe.
Als Cycloalkylgruppen R1 sollen solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen
verstanden werden, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.
Das Verfahren zur Herstellung der 6a-Hydroxy-8<x-östradiole der
allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 8a-östradiol der allgemeinen Formel II
--- C=CH
(II)
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Gewerblicher Rechtsschutz -Jf-
worin R-, und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer
J- O
Pilzkultur der Gattungen Botryodiplodia, Gurvularia, Helminthosporium,
Neurospora, Pellicularia, Diplodia, Cladosporium oder Rhizoctonia fermentiert und, je nach der üebztlich gewünschten
Bedeutung von Rn , Rp und R, im Endprodukt, gegebenenfalls
freie Hydroxygruppen veräthert und/oder verestert.
Die 6a-Hydroxylierung gelingt mit Pilzkulturen der Gattungen
Botryodiplodia, Curvularia, Helminthosporium, Neurospora,
Pellicularia, Dipolodia, Cladosporium und Rhizoctonia. Geeignete Stämme sind beispielsweise
Botryodiplodia malorum (GBS 13 4-50) ,
Curvularia lunata (NRRL 2380),
Helminthosporium spec. (ATCC 20 154·),
Neurospora crassa (ATCC 10 336),
Pellicularia filamentosa (ATCC 13 289), Diplodia natalensis (ATCC 9055),
Cladosporium spec. (ATCC 13 026),
Rhizoctonia solani (ATCC 13 25.0).
Curvularia lunata (NRRL 2380),
Helminthosporium spec. (ATCC 20 154·),
Neurospora crassa (ATCC 10 336),
Pellicularia filamentosa (ATCC 13 289), Diplodia natalensis (ATCC 9055),
Cladosporium spec. (ATCC 13 026),
Rhizoctonia solani (ATCC 13 25.0).
Die Durchführung der Fermentation erfolgt unter den gleichen Bedingungen, die man "bei den "bekannten fermentativen Umwandlungen
von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die
günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl
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des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels,
der Substratskonzentration, der technischen Bedingungen - wie Temperatur, Belüftung, pH- und der optimalen Zeiten für Germination,
Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch,
ermittelt.
Dabei hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, Konzentrationen von etwa 50-1000 mg Substrat pro Liter Nährmedium einzusetzen.
Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Wert im Bereich von 5 "bis
7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 400C, vorzugsweise von 25 bis 35°C· Zur Belüftung werden
etwa 1 Liter Luft pro Hinute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch dünnschichtchromatographische
Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im allgemeinen haben sich nach 20 bis 50 Stunden ausreichende
Mengen an hydroxyliertem Steroid gebildet. Nach erfolger Fermentation werden die Ifermentationsprodukte
in an sich bekannter Weise isoliert. Die Isolierung kann zum Beispiel in der Weise erfolgen, daß man die Fermentationsansätze
mit einem polaren, nicht wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon, extrahiert,
die Extrakte einengt und die so erhaltenen Rohprodukte gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt.
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R3 EL IV li'05
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Ereie Hydroxygruppen können anschließend verestert oder veräthert
werden.
Für die Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie
angewendeten Verfahren infrage. Da die Hydroxygruppen
in 3-, 6- und in 17-Stellung verschiedene Reaktionsfähigkeit
aufweisen, können die Hydroxygruppen stufenweise verestert werden. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, gelangt man zu den
3,6-Di- oder 3»6,17-Triacylverbindungen. Die Acylierung in
3- und 6-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/Säurehalogenid bei Raumtemperatur.
Zur Acylierung der }.7ß-Hydroxygruppe in 3,6-Diacylaten läßt man
auf das Steroid zum Beispiel Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure,bei Raumtemperatur
oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Diese Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxyverbindung
unmittelbar in das Triacylat zu überführen.
Die Verätherung mit einem Alkyl- oder Cycloalkylrest in 3-Stellung
wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Sulfat in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat usw., in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur durchgeführt oder mit (Cyclo-) Alkylhalogenid
in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid bei Raumtemperatur.
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Än Hamann
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S3 EL IV 3S70S
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In 3-Stellung verätherte Verbindungen können anschließend in
6-Stellung mit Garbon- oder Sulfonsäuren verestert werden.
Wird die Trihydroxyverbindung mit einem Sulfonsäurehalogenid
in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt, so erhält man den 3,6-Disulfonsäureester.
Im Falle der Umsetzung mit Methansulfonsäurechlorid ist es zweckmäßig, die 17-Hydroxygruppe zu schützen, beispielsweise
durch Überführung in den 17-Tetrahydropyranyläther, denn
eine in 17-Stellung ungeschützte Hydroxygruppe kann bei der
Einwirkung von Methansulfonsäurechlorid leicht abgespalten werden. Außerdem ist es dann günstig, bei Temperaturen von
etwa -10 bis +150C zu arbeiten.
Die neuen 6a-Hydroxy-8a-östradiole der allgemeinen Formel I
sind pharmakologisch wirksame Substanzen. Sie haben zum
Beispiel eine starke östrogene Wirksamkeit, die die Wirksamkeit der entsprechenden 6a-Hydroxy-östradiole übertrifft. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen weisen eine günstige östrogene Dissoziation auf, indem sie eine starke Wirkung auf den unteren Genitaltrakt
(Vagina) und eine relativ schwache Wirkung auf den oberen Genitaltrakt (Uterus) haben. Aufgrund der günstigen Eigenschaften
können die neuen 6a-Hydroxy-8a-östradiole zum Beispiel zur
Behandlung von Frauen in der Menopause eingesetzt werden.
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Or.He.nz Hunt. . K^rI Otto Mmelstenscheid-Dr. Horst Witze. Postscheck-Konto: Ber.in-West 1175-101, Bank.eitzah. 10010010
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Die Erfindung "betrifft auch Arzneimittel, die 6a-Hydroxy-8aöstradiole
der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien
usw. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt.
Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln
ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation
enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit
der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig
Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die
wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie
zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich
von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine
Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 ^g ver-
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wendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,05 mg "bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
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S3 El IV · ■■■.
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Beispiel 1
Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei
120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Stärkezucker und 1 % Sojabohnenmehl·, pH 6,2, enthält, wird mit einer
Lyophilkultur von Botryodiplodia malorum (CBS 13 4-50) "beimpft
und 72 Stunden "bei 300G auf einem Sotationsschüttler geschüttelt.
Mit dieser Vorkultur werden 10 2 1-Erlenmeyerkorben "beimpft, wovon jeder 500 ml Medium der oben angegebenen Zusammensetzung
enthält. Wach einer Anwachsphase von 6 Stunden bei 30 C auf der
Schüttelmaschine werden 1000 mg 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3i5(lO)-trien-3,17-diol,
gelöst in 20 ml Dirnethylsulfoxyd, auf die 10
Kolben verteilt und weitergeschüttelt. Nach 4-4- Stunden Eontaktzeit
wird der Inhalt der Kolben vereinigt, das Mycel über Papierfilter abgesaugt und das Kulturfiltrat 3 x mit Methyl isobutylketon
extrahiert. Die vereinigten Extrakte engt man ein zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie
an einer.Kieselgelsäule. Nach Kristallisation der Hauptfraktion
aus Isopropyläther erhält man 232 mg reines 17a-Äthinyl-8<xöstra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17ß-triol
vom Schmelzpunkt 210-212°C.
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J(H 261 i b 3b
Beispiel 2
Die Lösung von 200 mg 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17-triol
in 10 ml Essigester wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 2 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Perchlorsäure
(70%ig) versetzt. Nach 3 Minuten wird 1 Tropfen Pyridin
zugegeben, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 162 mg 3?6a,17ß-Triacetoxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien
als amorphe Substanz.
Zu der Lösung von 150 mg 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17ß-triol
in 3 ml Pyridin gibt man 1 ml Essigsäureanhydrid und läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wird
unter Zugabe von Cyclohexan oder CCl^ zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Essigester aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 120 mg Rohprodukt
,. das durch Schicht Chromatographie gereinigt wird. Man
erhält 95 mg 3,6a-Diacetoxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
Bei Einsatz von önanthsäureanhydrid bzw. Caprylsäureanhydrid
anstelle von Essigsäureanhydrid werden erhalten:
3,6a-Diheptanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol
bzw.
3,6a-Dioctanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
3,6a-Dioctanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
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il El IV 3i?0ä
4S
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2611b 3 b
Beispiel 4
Man löst 200 mg 17ct-lth.inyl-8a-östra-l,3,5(l0)-trien-3,6a ,l?ßtriol
in 3 ml Methanol und 1 ml Cyclopentylbromid durch Erwärmen auf, gibt dann 200 mg Kaliumcarbonat zu und erhitzt
12 Stunden unter Stickstoff zum Sieden. Danach gibt man den Ansatz in essigsaures Eiswasser .und extrahiert mit
Methylenchlorid. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (150 mg) wird durch
Schichtchromatographie gereinigt, man erhält IO5 mg 17a-lthinyl-3-cyclopentyloxy-8a-östra-l,
3,5(10) -trien-6<x, 17ß-diol.
Die Lösung von 350 mg ^oc-Äthinyl^-cyclopentyloxy-ea-östral,3,5(10)-trien-6a,17ß-d±ol
in 5 nil Essigester wird mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Perchlorsäure (70%ig) versetzt
und 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 0,5 ml Pyridin zu, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung,
trocknet und dampft ein. Man erhält 335 mg 6oc,17ß-Diacetoxy-17a-äthinyl-3-cyclopentyloxy-8a-östra-l,3,5(10)-trien
als amorphe Substanz.
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s
Gewerblicher Rechtsschutz
- Ijtf -
Beispiel 6
500 mg 17a-ÄtMnyl-8a-Östra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17ß-triol
werden in 10 ml Pyridin gelöst, 3 ml Buttersäureanhydrid zugegeben
und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird
die Lösung in 100 ml gekühlte 8%ige Schwefelsäure eingerührt und der ausgefallene Niederschlag neutralgewaschen. Zur weiteren
Aufreinigung wird das Produkt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und aus Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält reines
3 ,Ga-Dibutyryloxy-^a-äthinyl-Scc-östra-l ,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
Die Lösung von 350 mg 17a-lthinyl-8a-östra-l,355(lO)-trien-3,6ar
17ß-triol in 35 ml absolutem Benzol wird mit 5 ml Triäthylamin
bei Raumtemperatur unter starkem Rühren mit 2 ml Isopropylsulfonsäurechlorid
versetzt. Man läßt 38 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt dann auf Eis und extrahiert mit Ither.
Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchromatographie gereinigt,
man erhält 125 mg 17a-Äthinyl-3,6a-bisisopropylsulfonyloxy-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
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Beispiel 8
Zur siedenden Lösung von Ig Kaliurneartonat in 20 ml Aceton
tropft man die Lösung von 1,2 g 17a-Äthinyl-8ct--östra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17ß-triol
und 0,6 ml Dimethylsulfat in 30 ml Aceton
langsam zu und erhitzt danach noch 16 Stunden zum Sieden. Danach giht man den Ansatz in Eiswasser, extrahiert die organische
Substanz mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Nach Reinigung durch Gradientenchromatographie
erhält man 0,6 g 17a-lthinyl-3-methoxy-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-6a,17ß-diol.
709 839/0215
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Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB Z83 u. AG Kamen HRB 0061 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
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Claims (12)
1.) 6a-Hydroxy-8a-östradiole der allgemeinen Formel I
..-. C=CH
(D
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkylgruppe,
und
R und R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe "bedeuten«
2 · 3
2.) 17a-ltkinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-3,6a,17ß-triol.
3.) 3,6a,17ß-Triacetoxy-17a-ätliinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien.
4.) 3,ea-Diacetoxy-^a-äthinyl-ea-ostra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
5.) 3,6a-Diheptanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
709839/0215
- 16 -
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
261153b
6.) 3,Ga-Dioctanoyloxy-^a-äthinyl-Scc-östra-l, 3 ·, 5(lO)-trien-I7ß-oi.
7.) 17a-lthinyl-3-cyclopentyloxy—8a-östra-l, 3 ,5(lO)-trien-6a,17ß-diol.
8.) 6a ,17ß-Diacetoxy-17a-äth.irLyl-3-cyclopentyloxy-8a-östral,3,5(lO)-trien.
9.) 3,6a-Dibutyryloxy-17a-ätliinyl-8a-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol.
10.) 17a-Äthinyl-3,Ga-bisisopropylsulfonyloxy-Sa-östra-l,3i5(lO)-trien-17ß-ol.
11.) 17a-Äthinyl-3-metlioxy-8a-östra-l,3,5(lO)-trieii-6a,17ß-diol.
12.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch
1 Ms 11.
13·) Verfahren zur Herstellung der 6a-Hydroxy-8a-östradiole der allgemeinen Forme1 I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
8a-östradiol der allgemeinen Formel II
- 17 709839/0215
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-yf-
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
---C=CH
(H)
worin R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit
einer Pilzkultur der Gattungen Botryodiplodia, Curvularia, Helminthosporium, Neurospora, Pellicularia, Diplodia, Cladosporium
oder Rhizoctonia fermentiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R-, , Rp und R^ im Endprodukt,
gegebenenfalls freie Hydroxygruppen veräthert und/oder verestert.
709839/0215
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