DE2534911A1 - Verfahren zur herstellung von 5-androsten-17-on-derivaten und deren verwendung als zwischenprodukte zur herstellung pharmakologisch wirksamer steroide - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-androsten-17-on-derivaten und deren verwendung als zwischenprodukte zur herstellung pharmakologisch wirksamer steroide

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DE2534911A1 DE19752534911 DE2534911A DE2534911A1 DE 2534911 A1 DE2534911 A1 DE 2534911A1 DE 19752534911 DE19752534911 DE 19752534911 DE 2534911 A DE2534911 A DE 2534911A DE 2534911 A1 DE2534911 A1 DE 2534911A1
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Description

SCHERING AG
Üeverblicher Rechtsschutz
Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten und deren Verwendung
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5 Androsten-17-on-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D,
worin
R-, ein Wasser st off atom und R2 eine niedere Alkoxygruppe oder R, und R~ gemeinsam eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten,
welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
(II),
worin R-, und
die obengenannte Bedeutung besitzen und R- den
8 bis 10 Kohlenstoffatom enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines
709807/1 123 Formu!«r-Nr: 1499-1
Vontand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Kart Otto Mittelstenscheid · Or. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen SHz der Gesellschaft: Berlin und Barakamen Handelsregister: AG Charlottent j;g 93 HRS 283 u. AG Kamen HRS 0061 Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 1001OC10 Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 106700600, Bankleliahl 100400 OS Berliner Disconlo-BankAQ, Berlin, Konto-Nr. 241/6006, Bankleitzahl 10070000 Berliner Handels-Gesellachaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-382, BankMtzahl 10020200 wioiv itom
SCHERING AG
^- ~ Gewerblicher Rechtsschutz
Sterins darstellt,
mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Unter einem niederen Alkoxyrest R^ soll vorzugsweise ein 1 "bis 4-Kohlenstoffatome enthaltender Alkoxyrest verstanden werden. Geeignete Alkoxyreste sind beispielsweise der Propyloxyrest und der Butyloxyrest oder insbesondere der Methoxyrest und der Ä'thoxyrest.
Unter einem Alkylendioxyrest R-, und R2 soll vorzugsweise ein 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylendioxyrest verstanden werden. Geeignete Alkylendioxyreste sind beispielsweise der 1,2-Ä*thylendioxyrest, der 1,3-Propylendioxyrest, der 2-Methyl-1,3-propylendioxyrest, der 2,2-Dimethyl+l, 3-propylendioxyrest der 2,3-Butylendioxyrest oder der 1,4-Butyl endioxyrest.
Unter einem 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest R-, soll ein Rest verstanden werden, wie er in den Seitenketten von natürlich vorkommenden Zoo- oder Phytosterinen, wie zum Beispiel Cholesterin, Stigmasterin, Campesterin, Brassicasterin oder den Sitosterinen vorliegt.
Geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II sind beispielsweise solche Verbindungen, die durch die allgemeine Formel II a
Formu!«r-Nr: 1439-1
709807/1123
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach SS 0311 Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert AsmlS Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleltzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: D.-. Eduard V. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Sitz der Gesellschaft: Berlin und r>ergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —. Berlin, Handelsregister: AG Charlottenl»ra 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 00Ö1 Konto-Nr. 14-382. Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
CH-
(II a),
worin R, und R~ die obengenannte Bedeutung besitz en,
die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung
darstellt und.
Rq ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ä'thylgruppe
bedeutet
charakterisiert werden können.
Es ist bekannt, daß zahlreiche Mikroorganismen (so zum Beispiel solche der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces und insbesondere Mycobacterium) die natürliche Fähigkeit besitzen, Zoo- und Fhytosterine zu Kohlendioxyd und Wasser abzubauen und daß · bei diesem Abbau intermediär 4-Androsten-3il7-dion und 1,4-Androstadien-3,17~dion gebildet werden.
Da zahlreiche &oo- und Phytosterine (wie zum Beispiel das Cholesterin,, das Stigmasterin, das Campesterin, das Brassicasterin oder die Sitosterine) in der Natur weit verbreitet und somit leicht zugängliche Rohstoffe für die Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide sind, wurden zahlreiche Untersuchungen
709807/1123 ft>rmultr.Nr! 1439-1
Vorstand: Or. Christian ßruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst WiUeI Steife: Dr. Herbert Asmls Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und 3ergkamen Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-I Berlin 85 ■ Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 «Q 00 Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleltzahl 100700 00 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin, Konto-Nr. 14-3G2, Bankleitzahl 100 202 00
H3 ED IV 17094
■■■■■.. SCHERINGAG
4 - - Gewerblicher Rechtsschutz
253A911
durchgeführt, den Abbau der Sterine so zu lenken, daß bei der Fermentation ein weiterer Abbau des gebildeten 4-Androsten-3,17-dions und des l,4-Androstadien-3,17-dions verhindert wird.
So war es beispielsweise möglich, den weiteren Abbau von 1,4-Androstadien-3,17-dion und 4-Androsten-3,17-dion dadurch zu verhindern, daß man den Fe rment at ions ans ätz en Inhibitoren zusetzt, (Siehe deutsche Offenlegungsschriten 1 543 269 und 1 593 327, sowie die US-Patentschrift 1 208 O78). Durch die Verwendung von Inhibitoren wird aber eine technische Durchführung dieser Umsetzungen sehr aufwendig? dies nicht zuletzt deshalb, weil die verwendeten Inhibitoren nach erfolgter Umsetzung aus den Fermentationskulturen entfernt werden müssen um zu vermeiden, daß diese Stoffe in die Abwasser gelangen. Darüberhinaus haben diese bekannten Umsetzungen den Nachteil, daß bei ihnen stets 1,4-Androstadien-3,17-d.ion oder Gemische von 1,4- Andr ο Stadien- 3>17~ dion und 4-Androsten-3,17-dion gebildet werden. Das gebildete l,4-Androstadien-3il7-cLion ist aber als Aus gangs sub stanz für-die Synthese zahlreicher pharmakologisch wirksamer Steroide wenig geeignet.
Andererseits konnte der weitere Abbau von 1,4-AndroStadien-3,17-dion und von 4-Androsten-3,17-dion auch dadurch verhindert werden, daß man zur fermentativen Umwandlung der Sterine mutierte Mikroorganismen der Gattung Mycobacterium verwendete. (Siehe US-Patentschrift 3 684 657)· Die bisher gezüchteten Mutanten haben aber den Nachteil, daß sie nur eine sehr begrenzte Fähigkeit be- f
Formut«r-Nr: 1489-1 _ R _
70 9 8 07/1123. *
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Harnann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Horst Wltzal Poslsdnck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzahl 10010010 SteNv.: Dr. Herbert Asmie Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleltzahl 100 «0 Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Schvrartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg Θ3 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
· 113 ED IV 17091
SCHERINGAG
~ "? ~ ■ Gewerblicher Rechtsschutz
sitzen, aus Sterinen 1,4—AndroStadien-3,17-dion oder 4~Androsten-3,17-d.ion zu "bilden.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum Seitenkettenabbau von Sterinen zu erstellen, dem die Nachteile der bekannten Verfahren nicht anhaftet.
Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Für den Fachmann ist es sehr überraschend, daß bei dieser fermentative^ Umwandlung in hohen Ausbeuten die 5-Androsten-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I gebildet werden. Dies deshalb, weil bekannt ist, daß der Seitenkettenabbau von Sterinen durch ein sehr komplexes Fermentsystem bewirkt wird und man nicht erwarten konnte, daß alle am Seitenkettenabbau natürlicher Steroide mitwirkenden Enzyme die Fähigkeit besitzen, auch den Seitenkettenabbau der in der Natur nicht vorkommenden Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II zu bewirken. Darüberhinaus konnte man nicht vorhersehen, daß die den Abbau des 1,4-AndrοStadien-3,17-dions und des 4-Androsten-3,17-d.ions bewirkenden Enzymsysteme nicht befähigt sind, die 5-Androsten-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I abzubauen.
Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen und von der Tatsache, daß die Umsetzung in Abwesenheit von Inhibitoren;
709807/1123
Formutir-Nr: 1439-1 Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hane-JUrgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ ■ D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311
S^t'iiltlTÜ^!'1DrHOrit W!Zel Postsct.-A-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 1OB 7006 00. Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Scrmartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleiuahl 100 700 00
SCHERINGAG
*~ 6 - Gewerblicher Rechtsschutz
durchgeführt werden kann, wird das erfindungsgemäße Verfahren unter den gleichen Eermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sterinen anwendet.
Erfindungs gemäß wird die Fermentation unter Verwendung der .Mikroorganismenkulturen durchgeführt, welche man üblicherweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen verwendet. Geeignete Kulturen sind beispielsweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Bakterienkulturen der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Frotaminobacter, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium. Als geeignete Mikroorganismen seien beispielsweise genannt: Microbacterium lactum IAM-164-0, Protaminobacter alboflavus IAM-1040, Bacillus ro?eus IAM-1257, Bacillus sphäricus ATTC-7O55i Norcardia gardneri IAM-105, Norcardia minima IAM-374·, Norcardia corallina I3FO-3338, Streptomyces rubescens IAM-74- oder insbesondere die Mikroorganismen Mycobacterium avium ΙΙΌ-3082, Mycobacterium phlei IFO-3158, Mycobacterium phlei (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 29), Mycobacterium phlei ATCC-354-* Mycobacterium smegmatis ΓΒΌ-3Ο84-, Mycobacterium smegmatis ATCO-20, Mycobacterium smegmatis (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 27), Mycobacterium smegmatis A0}CO-19979, Mycobacterium fortuitum CBS-4-9566, Mycobacterium spec. NSRIr-B-3805 und Mycobacterium spec. NEBi-B-3683.
Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter
709807/1123
- 6a -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ ■ D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Wttelstenscheid· Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 SteNv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERINGAG
■ Gewerblicher Rechtsschutz
Belüften, Submerskul türen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, "bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd). Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfοxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem)Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthyl enoxydaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin^, Tagat^, Tween^ und Spanv ' beispielsmäßig genannt.
Insbesondere bei der Fermentation der 3-Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel II ermöglicht die Emulgierung der Substrate einen erhöhten Substratdurchsatz und somit eine Steigerung der Substratkonzentration. Es ist aber selbstverständlich auch . möglieh, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren andere Methoden zur Steigerung des Substratdurchsatzes, wie sie dem Fermentations fachmann wohl bekannt sind, anzuwenden.
Formulir-Nr: 14SM
- 7 -709807/1123
Vorstand: Dr. Christian Bmhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
^i5ttrtTt!.tenAStÜ!fid" Dr'HOrStWitel Postsc^ck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asrnls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleltzahl 100 40000 Vorsitzender des Aufsichterats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleltzahl 100 70000 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesollschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HFIB 006t Konto-Nr. 14-362 Bankleltzahl 100 202 00
S3 EO IV 17094
~ m ~ Gewerblicher Rechtsschutz
Die optimale Substratkonzentratipn, Substratzugabezeit und Ferment at ionsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die weitere Umsetzung von 5-Androsten-17-on-Derivaten der allgemeinen Formel I mit R, und R~ ^η der Bedeutung einer niederen Alkyl endi oxy gruppe zu pharmako logisch wirksamen Steroiden bereitet keine Schwierigkeit. So kann man die Ketalgruppe dieser Verbindungen beispielsweise, gegebenenfalls nach Reduktion der Ketogruppe mit Katriumborhydrid, mittels Säuren hydrolytisch abspalten und erhält so die bekannten Steroide 4~Androsten-5,17-dion und Testosteron.
Demgegenüber enthalten die 5-Androsten-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und Ro in der Bedeutung einer niederen Alkoxygruppe eine relativ
Formular-Nr: 1439-1
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709807/1123
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schwer spalfbare Äthergruppe. Es sind zwar zahlreiche Methoden zur Spaltung von Itherbindungen bekannt, die meisten bekannten Methoden zur Atherspaltung eignen sich aber nicht zur Spaltung dieser Verbindungen.
Somit lag der vorliegenden Erfindung auch die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu erstellen, mit dessen Hilfe die 3-Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise unter Erzielung hoher Ausbeuten gespalten werden können.
Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes 5-Androsten-17-on-Derivat der allgemeinen Formel I a
(I a),
worin R7 einen niederen.Alkoxyrest darstellt, gegebenenfalls nach Rduktion der Ketogruppe oder nach Alkylierung derselben mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV '
MeR8 (IV),
.worin Rq einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhalogenxdrest bedeutet,
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* ~ . Gewe/biicher Rechtsschutz
in Gegenwart von Lewis-Säuren mit einem Säurechlorid oder Anhydrid einer Alkancarbonsäure umsetzt. ■
Unter einem Alkanoyloxyrest R^ soll vorzugsweise ein 2 "bis 12 Kohlenstoffätome enthaltender Rest einer Älkancarbonsäüre verstanden werden. Geeignete Alkanoyloxyreste sind beispielsweise der Acetoxyrest, der Propionyloxyrest, der Butyryloxyrest, der Pentanoyloxyrest, der Hexanoyloxyrest, der Heptanoyloxyrest und der Octanoyloxyrest.
Unter einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest soll vorzugsweise ein Methylrest, ein A'thylrest, ein Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
Die so dargestellten 5-And.rosten-Derivate der allgemeinen Formel III
(in),
worin R^, einen Alkanoyloxyrest darstellt und Rn- und R^- gemeinsam eine Oxogruppe oder R1- eine Alkanoyloxygruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen gesattigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest bedeuten, sind pharmakologisch wirksame Steroide oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide.
So zeichnen sich beispielsweise niedere Ester des 3-ß-Hydroxy-
Formul«r-Nr: 1489-1
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5-androsteii-17-ons durch eine androgene Wirksamkeit aus (Ghem. Abstr. €£>, 19661 12264 f), die höheren Ester dieser Verbindung sindin Kombination mit Östrogenen .gut zur Behandlung klimakterischer Beschwerden geeignet (Deutsche Offenlegungsschrift 1 643 046).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Rc in der Bedeutung eines Alkanoyloxyrestes ergeben nach Verseifung und anschließender Oppenauer-Reaktion (beispielsweise durch Erhitzen der Verseifungsprodukte in Benzol-Aceton mit Aluminium! soprqgyi at) die ent- .
sprechenden 17ß-Hydroxy-3-keto-A -steroide, welche, wie zum Beispiel das Testosteron, das 17a-Methyltestosteron, das 17a-A*thyl-
dia testosteron oder das 17«-A>thinyltestosteronu)ekanntlich ebenfalls
eine ausgeprägte Eormonaktivität besitzen.
Dariiberhinaus sir.d das 17a-Äthinyl-17ß-hydro:xy-4-androsten- 3 -on und das 17ß-Hydroxy-17oc-vinyl-4-androsten-3 -on bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen 17a-Hydroxy-progesteron und dessen Ester (HeIv. Ohim. Acta 24, 1941, 945 und Deutsche Offenlegungsschrift 2 140 291).
Die Reaktion der 17-Ketogruppe der 5~-ÄJidrosten-l7-on-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethoden (siehe zun Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry-van Nostrand Reinhold Comp. New York etc. 1972, Volume 1, Seite 61 ff). So kann man diese Verbindungen "beispielsweise mit Watriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid umsetzen und erhält die entsprechenden 17ß-
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Hydroxy-5-andro st en-De rivat e.
Ebenso "bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van No strand Reinhold Comp., New York etc. 1972, Volume 2,Seite 53 ff). So kann man die 5-And3?osten-17-on-Derivate der allgemeinen Formel I a beispielsweise mit Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkalimetallacetyliden umsetzen und erhält die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17a-alkyl(oder äthinyl)-5-androsten-De rivate.
Die so erhaltenen 3-Alkoxy-5-androsten-Derivate können grundsätzlich mithilfe der bekannten Methoden zur Ätherspaltung in die entsprechenden 3-Hydroxy-5-androsten-Derivate überführt werden, die hierbei erzielten Ausbeuten sind aber in der Regel sehr unbefriedigend.
Es wurde nun gefunden, daß man die 3-Alkoxy-5-androsten-Derivate in Gegenwart von Lewis-Säuren mit einem Säurechlorid oder insbesondere einem Anhydrid einer Alkanearbonsäure umsetzen kann ' . (eine Ätherspaltungsmethode, die ebenfalls an sich bekannt ist) und daß man bei dieser Umsetzung in hohen Ausbeuten die 5-Androsten-Derivate der allgemeinen Formel III erhält.
Für diesen Re akt ions schritt werder; als Katalysatoren vorzugsweise solche Lewis-Säuren verwendet, die ihrerseits keine nuclophilen Substitutionsreaktionen eingehen. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise das Aluminiumfluorid, das Magnesiumperchlorat und insbesondere das Bortrifluorid-ätherat.
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Dieser Reaktionsschritt wird so durchgeführt, daß man das verwendete Säurechlorid oder vorzugsweise Säureanhydrid gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet·, es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion so durchzuführen, daß man der Reaktionsmischung noch zusätzlich inerte Lösungsmittel, wie Chlorkohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan, Tetrachloräthan und ähnliche), Äther (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther und ähnliche) oder dipolare aprotische Lösungsmittel (Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und ähnliche) zusetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 0° C bis 120° C durchgeführt.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß es nicht immer erforderlich ist, die Ätherspaltung bereits auf dieser Synthesestufe durchzuführen. Es kann im Gegenteil oft zweckmäßiger sein, diesen Reaktionsschritt zu einem späteren Zeitpunkt durchzuführen.
So kann man beispielsweise aus den 5~Androsten-17-on-Derivaten der allgemeinen Formel I a in einfacher Weise 5-i)i*egnen-20-on-Derivate herstellen,
indem man eine mittels des eingangs beschriebenen mikrobiologischen Verfahrens hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I a mittels Alkalimetallacetylid in die 17a-Äthinylverbindung der allgemeinen Formel VI
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SHr ar» Gesellschaft: Bertin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
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G=GH
worin Br7 die obengenannte Bedeutung besitzt, überführt,
diese zu einem 5il6-J?regnadien-Derivat der allgemeinen Formel VII
(VII),
worin Er7 die obengenannte Bedeutung besitzt,
d ehydrat i s i e rt,
an die 6,17-Pregnadien-Verbindung mittels Quecksilber (Il)-salzen Wasser anlagert, das erhaltene 5-I';t:'egnen-20.on-Derivat der allgemeinen Formel VIII
worin
(VIII),
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die obengenannte Bedeutung besitzt, hydriert oder
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mittels Methylmagnesiumhalogenid methyliert und in Gegenwart von Lewis-Säuren mit einem Säurechlorid oder Anhydrid einer Alkancarbonsäure umsetzt.
Die so hergestellten 5-Pi>egnen-Derivate der allgemeinen Formel V
•'Λ10
00,
worin R^, einen Alkanoyloxyrest und R-, Q ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide. So kann man die Ver-
in der Bedeutung von Wasserstoff
bindungen der allgemeinen Formel V mit R10\f~verseif en, das Verseif ungsprοdukt nach der Methode von Oppenauer oxydieren und man erhält das Progesteron. Andererseits sind die Verbindungen mit R-.Q in der Bedeutung einer Methylgruppe bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung des antiinflammatorisch wirksamen 6a-Fluor-llß,2l-dihydroxy-16a-mc;thyl-1,4—pregnadien-3,20-dion verwendet werden können.
Die Umsetzung der 5-Androsten-17-on-Derivate der allgemeinen
mit Alkalimet al1ac etyliden !Formel I a^wurde bereits beschrieben.
Die bei dieser Reaktion gebildeten 17a-Äthinylverbindungen der allgemeinen Formel VI können in an sich bekannter Weise de-
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hydratisiert werden. Eine geeignete Dehydratisierungsmetliode ist beispielsweise die Umsetzung der Acetylenverbindungen mit Halogenierungsagentien, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin oder eines ' Pyridinderivate wie Lutidin oder Collidin gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei einer Reaktionstemperatur von 80° C bis 160° G.
Die so erhaltenen 5>16-Pregnadien-Derivate der allgemeinen Formel VII können in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen, die man üblicherweise zur Hydratisierung von Acetylenverbindungen anwendet, hydratisiert werden. Eine geeignete Hydratisierungsmethode ist beispielsweise die Umsetzung der Verbindungen in Gegenwart von Q,uecksilber(II)-salzen und Wasser sowie H+ Ionen, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (Methanol, Äthanol, Isopropanol und ähnliche) einem polaren Äther (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther oder Glykolmonomethyläther und ähnliche ) etc.
Die sich gegebenenfalls anschließende Hydrierung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Als geeignete Hydrierungsmethode sei beispielsweise die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Baney-Ifickel, von Platinkatalysatoren oder von Palladiumkatalysatoren genannt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Umsetzung der 5,16-Pregoadien-20-on-Derivate mit Methylmagnesiumhalogenid erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden (John Pried: Organic
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Reactions in Steroid Chemistry; van ITostrand Reinhold Comp. New York, etc., 1972, Volume 2, Seite 75) und bedarf keiner Erläuterung.
Die sich anschließende Ä'therspaltung erfolgt unter den Bedingungen, welche bereits früher erläutert wurden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 3-Alkoxyverbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hergestellt werden, indem man diese beispielsweise nach der Methode J.P. Duszo et al. (Steroids 1966,495-509) mit Trialkylorthoameisensäureestern in Gegenwart von Perchlorsäure umsetzt.
Die als Ausgangsvei-bindungen verwendeten 3-Ketale der allgemeinen Formel II lassen sich aus den 3-Hydroxyverbindungen herstellen, indem man diese beispielsweise nach der Methode von Oppenauer oxydiert und die gebildeten 3-Keto-A -steroide mit den Alkandiolen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ketalisiert (C.Djerassi: Steroid Reactions, Holden Day Inc., San Francisco 1963,Seite bis 8 und 92 bis 101)
Die nachfolgenden Beispiele dienen .^ur Erläuterung der Erfindung.
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A) Ausführungsbeispiele betreffend den mikrobiologischen Seitenkettenabbau.
Beispiel 1:
a) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben wird mit 5°° ml einer sterilen Nährlösung enthaltend 1 % Hefeextrakt, 0,4-5 ~/° Dinatriumhydrogenphosphat, 0,34- % Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2 % Tween^1'80 - eingestellt auf p-n- 5,7 - beschickt, mit einer Trockenkultur von Mycobacterium spec NRRL-B-38O5 beimpft und 3 Tage lang mit I90 Umdrehungen pro Minute bei 30° C geschüttelt.
ΐ>) 50 g Cholesterin werden in 120 ml Dichlormethan und 50 ml Orthoameisensäuretriäthylester unter Argon suspendiert, mit 0,5 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt und 4- Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Mischung in Wasser, rührt zwei Stunden lang, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die Dichlormethanphase, engt sie im Vakuum ein , kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält 25 S 3ß-Ätkoxy-5-cholesten vom Schmelzpunkt 82 bis 83 C.
25jO g der so dargestellten 3-Äthoxy-5-cholestens werden mit
(τ>\ (mit Natronlauge auf pK-11,3 einge--
10-g Tegin^ ' und 750 ml WasserV'bei 95 G mit einem Ultra-lstelB
frjV 5 Minuten
Turraxv ' (Firma Jahnice und Kunkel, BIiD)Yemulgiert. Man sterilisiert die Emulsion 20 Minuten lang bei 120 C.
c) Ein 5OO ml Erlenmeyerkolben mit - 85 ml steriler Nährlösung enthaltend 2,0 % Cornsteep liquor, 0,3 % Diammoniumhydrogenphosphat und 0,25 % Tween 80 - eingestellt auf pH - 7?0 -
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wird mit 5 ml der Mycobacterium spec. Yorkultur beimpft, mit 14 ml der 3ß-Äthoxy-5-cholesten-Suspension (dies entspricht 0,5 g 3-Äthoxy-5-cholesten) versetzt und 120 Stunden lang mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 30° C geschüttelt.
Dann extrahiert man die lermentationskultur mit Tetrachloräthan, engt die organische Riase nach Waschen ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält neben 0,025 g 3-^thoxy-5-cholesten, nach Umkristallisation aus Äthylacetat 0,25 S 3ß-Äthoxy-5-androsten-17-on vom Schmeldzpunkt 14-6 bis 147° 0.
Beispiel 2:
a) 5° S eines Stigmasterin-Rohprodukts werden unter den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen in den 3ß--&thyläther überführt.
25,0 g des so erhaltenen 3-ß-Äthoxy-stigmasterin-Rohprodukts (Reinheit 92 ?&Lg) werden, wie im Beispiel 1 b beschrieben emulgiert.
b) 14 ml der so dargestellten 3ß--&thoxy-stigmasterin-Suspension (dies entspricht 0,46 g 3-Äthoxy-stigmasterin) werden unter den im Beispiel 1 c beschriebenen Bedingungen 120 Stunden lang mit einer Mycobacterium spec. KRRL-B-3805-Kultür fermentiert und man erhält nach Aufbereitung wie im Beispiel 1 c beschrieben 0,1 g 3ß-Äthoxy-stigmasterin und 0,18 g 3ß--&thoxy-5-androsten-17-t»n vom Schmelzpunkt 146 bis 147° G.
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a) 25 S 4~Cholesten-3-on werden mit 15O ml Benzol, 30 g Glykol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 24- Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt.
Dann läßt man die Mischung erkalten, verdünnt sie mit Benzol, « wäscht die Benzolphase mit Nat riumhydro gene arb onat und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 19*6 g 3i3-^-thylendioxy-5-cholesten vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C.
5 g 3i3-Äthylendioxy-5-cholesten werden bei 60° G in 100 ml Dimethylformamid gelöst.
b) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 c werden 100 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-Kultür hergestellt, mit 1 ml 3,3-lthylendioxy-5-cholesten-Lösung versetzt und 96 Stunden lang fermentiert.
Man arbeitet die Fermentationsmischung auf, wie im Beispiel 1 c beschrieben und erhält neben 0,01 g 3,3-Äthylendioxy-5-chölesten 0,013 g 353-Äthylendioxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 164 bis 165° C.
Beispiel 4-:
a) Unter den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen werden 25 g 3ß-Methoxy-5-cholesten emulgiert.
b) Unter den im Beispiel 1 c beschriebenen Bedingungen werden 100 ml einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805-Kultür herge-
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stellt, die Kultur 24 Stunden lang incubiert, mit 7 ^l 3-Methoxy-5-cholesten-Suspension (dies entspricht 0,25 g 3-Methoxy-5-eholesten) versetzt und weitere 96 Stunden lang fermentiert. Man arbeitet die Fermentationsmischung auf, wie im Beispiel 1 c "beschrieben und erhält 110 mg 3ß-Methoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 141 bis 142 C.
Beispiel 5»
^) 25 g 4-Cholesten-3-on werden unter den im Beispiel 2 a beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2,2-Dimethylpropandiol anstelle von Glykol, umgesetzt und aufbereitet und man erhält 17,3 g3,3-(2' ,2'-Dimethylpropylendioxy) 5-cholesten vom Schmelzpunkt 144 bis 145° C.
0,5 g 3^5-(2' ,2'-Dimethylpropylendioxy) -p-cholesten werden bei 60° G in 15 ml Dimethylformamid gelöst.
b) Unter den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen werden 100 ml einer Mycobaeterium spec. NERL-B-3805-Kultür hergestellt und 24 Stunden lang incubiert. Dann setzt man der Kultur 0,15 ml der ^3*^2',2'-Dimethylpropylendioxy)-5-cholesten-Lösung zu und fermentiert weitere 96 Stunden. Man arbeitet den Fermentationsansatz auf, wie im Beispiel 1 c beschrieben und erhält neben 0,01 g33-(2',2'-Dimethylpropylendioxy) -5-cholesten 0,03 g3>3-(21 ,2'-Dimethylpropylendioxy)-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 200 bis 201 C.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · H-is-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. r'-rst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Hnndels-Gesellschatt - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr 14-362, Bankleitzahl 100 20200
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Beispiel 6:
a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a werden 500 ml einer Vorkultur von Mycobacterium spec. NERL-B-3683 hergestellt.
b) 100 ml einer Nährlösung gemäß Beispiel 1 c werden mit 10 ml der Vorkultur "beimpft und 24· Stunden lang incubiert. Dann setzt man der Kultur 1,4- ml einer gemäß Beispiel 1 b hergestellten 3ß-Äthoxy-5-cholesten-Suspension zu, (dies entspricht 0,05 g 3ß-Äthoxy-5-cholesten) fermentiert weitere 96 Stunden, arbeitet den Fermentationsansatz auf, wie im Beispiel 1 c beschrieben und erhält neben 0,005 g 3-lthoxy-5-cholesten 0,025 S 3ß-lthoxy-5-androsten-17-on vom'Schmelzpunkt 14-7° C.
Beispiel 7·
Unter den Bedingungen des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von Mycobacterium phlei (Institut.für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 29) oder von Mycobacterium phlei ATCC-354- werden aus 0,05 g 3ß-Äthoxy-5-choleaten neben 0,02 g Ausgangsverbindung 0,015 g 3ß-lthoxy-5-androsten-17-on erhalten.
Beispiel 8; ·
Unter.den Bedingungen des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von Mycobacterium smegmatis ATCG-20 werden aus 0,05 S 3ß--&thoxy-5-cholesten 0,01 g 3ß-Athoxy-5-androsten-17-on erhalten.
Beispiel 9: .
Unter den Bedingungen des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von Mycobacterium smegmatis ATGG-19979 werden aus 0,0 5 S
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin K · Postfach 65 0311 Karl OUo Mittelstenscheid · Dr. Horst Wttzet Postschr-k-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
«ellv.: Dr. Herbert Asmia _._..„. : Berliner Commerzbank AQ, Bei Mn. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
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atz der Gesellschaft Berlin und 3ergkarnen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank-, Berlin.
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3ß-lthoxy-5-cholesten 0,02 g 3ß-Äthoxy-5-androsten-17-on erhalten.
Beispiel 10:
Unter den Bedingungen des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von Mycobacterium fortaitum GBS 49 566 wurden aus 0,05 g 3ß-Äthoxy-5-cholesten 0,02 g 3ß-Äthoxy-5-androsten-17-on erhalten.
Beispiel 11:
a) Unter den Bedingungen des Beispiels la werden in einem 750 ml Erienmeyerkolben 200 ml einer Mycobacterium spec. ITRRIr-B-3805-KuItür bei 29° C angezüchtet.
b) Ein 50 1 Ferme.ater mit 40 1 einer sterilen Nährlösung enthaltend 1,23 % Hefeextrakt (65 %ig), 0,68 % Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2 % Tween^ 80 - eingestellt auf PH=6,0 - wird mit 200 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und die Vorkultur bei 29° C unter Belüftung (2 v? pro Stunde) 48 Stunden lang incubiert.
c) 200 g 3ß-lthoxy-5-cholesten werden mit 80 g Teginv ' und 6 mit Natronlauge auf ρττ=11,3 eingestelltes Wasser bei 95° C mit einem Dispax^-Reaktor D-3-6-6 (Firma Jahnke und Kunkel; BRD) 30 Minuten"lang emulgiert. Man sterilisiert die Emulsion 20
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H3 ED IV 17O5M
»I'
Minuten lang bei 120° C.
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d) Ein 50 1 Fermenter wird mit 40 1 steriler Nährlösung der gleichen Zusammensetzung, wie im Beispiel 11 b beschrieben, jedoch eingestellt auf Ρττ=6,5 - beschickt, mit 2 1 Mycobacterium spec. Vorkultur beimpft und unter Belüften ( 1 nr pro Stunde) und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute). 24 Stunden lang bei 29° C incubiert.
Dann setzt man der Kultur die gemäß Beispiel 11 c hergestellte 3ß-Äthoxy-5-cholesten-Emulsion zu und fermentiert weitere Stunden lang.
Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur 3 mal mit je 5 Äthylenchlorid extrahiert, der Äthylenoxydextrakt filtriert und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand (148 g) wird über eine'Kieselgelsäule chromatographiert, aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 83»5 g 3ß-Äthoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 145 bis 146,5° C.
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B) Ausführungsbeispiele betreffend die chemische Weiterverarbeitung der 5-Androsten-17-on-Derivate.
Beispiel 1:
a) Zu einer Lösung von 1,5 g 3-(2' ,2'-Dimethylpropylendioxy)-5-androsten-17-on in'75 ml Methanol und IO ml Dichlormethan fügt man unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden 1,5 g Natriumborhydrid. Man rührt noch eine Stunde lang, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die Dichlormethanphase und engt sie im Vakuum ein.
b) Das so erhaltene 3-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-5-androsten-17ß-ol Rohprodukt wird mit 20 ml Aceton und 4- ml 1 η Schwefelsäure versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in Eiswassei; extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 1,0 g 17ß-Hydroxy-4~androsten-3-on vom Schmelzpunkt 153 bis 154° G.
Beispiel 2;
Unter den Bedingungen des Beispiels B) 1 b werden 1,5 g 3,3-Äthylendioxy-4-androsten-17-on hydrolysiert und aufbereitet und man erhält 1,1 g ^-Androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 172 bis 173,5° C.
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709807/1123 . FormuIar-Nr: 1439-1
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10 g 5ß-Ä'thoxy-5-androsten-17-on werden in 25 ml Dichi οrmethan -und 25 ml Acetanhydrid suspendiert und unter Argon mit 0,25 ml Bortrifluorid-Ä'therat versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung zwei Stunden lang bei Raumtemperatur, versetzt sie mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die Dichlormethanphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 9,75 g 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 168 bis I700 C.
Beispiel 4-:
Man suspendiert 5 S 3ß-Methoxy-5-androsten-17-on in 5 ml Methylenchlorid und 10 ml önanthsäureanhydrid, versetzt die Suspension mit 0,2 ml Bortrifluorid-Ätherat und erwärmt sie 8 Stunden lang auf 60° C. Man gibt dann 50 ml Wasser zu und rührt 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Verdünnen mit 100 ml Methylenchlorid wird mehrmals mit Wasser ausgewaschen, der organische Extrakt mit ' Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rohprodukt wird durch Hochvakuumdestillation Önanthsäure, Önanthsäureäthylester und etwas nicht hydrolisiertes önanthsäureanhydrid bei 100-120° G abdestilliert. Der braune Rückstand wird zur Reinigung durch Kieselgel filtriert und .anschließend aus Methanol umkristallisiert und man erhält 5>1 S 3ß-önanthoyloxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 68 bis 70° C
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Beispiel *?'·
a) 664 mg Lithium werden mit 3 ml Methyljodid in 50 ml absolutem Diäthyläther zu einer Lithiummethyllösung umgesetzt. In diese Lösung tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 5 S 3ß-lthoxy-5-androsten-17-on in 50 ml absolutem Äther zu und rührt die Eeaktionsmischung 5 Stunden lang "bei Raumtemperatur.
Dann versetzt man die Mischung unter Eiskühlung mit 30 ml wässriger -Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Di chi ο rme than, wäscht die- organische Phase und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und ergibt 4,6 g 3ß-Athoxy-17a-methyl-5-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 118 bis 119° C.
b) 2,0 g 3ß-Äthoxy-17oc-methyl-5-androsten-17ß-ol werden in 5 ml Acetanhydrid suspendiert, die Suspension mit 0,05 ml Bortrifluorid-Ä'therat versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser, rührt sie 2 Stunden lang, extrahiert mit Dichlormethan., wäscht die organische Phase und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 1,78 g 3ß,17ß-Diacetoxy-17cc-methyl-5-androsten vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C.
Formular-Nr: 1439-1
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Borliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
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SCHERINGAG
· fctcbttsctnrtz
c) 0,72 g 3ß,l?ß-jDiacetoxy--17a-Eiethyl-5-androsten-17-oii werden in 15 ml 0,5 η methanolischer Kalilauge gelöst und die Lösung unter Argon 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in 50 ml eiskalte Hatriumchlorid-Lösung, filtriert das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es, trocknet es ia Vakuum und erhält 0,586 g 3ß,17«-Bihydroxy-17a-methyl-5-androsten als Rohprodukt.
d) Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Benzol undl,25 ml Cyclohexan aufgenommen, mit 0,75 gAluminiumisopropylat versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Man läßt die ReaktionsmiBchung erkalten, säuert sie mit verdünnter Schwefelsäure auf p« 3 an» verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Benzol«
Der Benzolextrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält 0,5-1 g l?ß-Hydroxy-17α-methyl-4-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 162 bis 165° C.
Beispiel 6:
a) 4-0 g Kaiium-tert. -butylat werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf ca. 5° C gekühlt. Man spült die Suspension mit Argon und leitet ca. 9^ Minuten lang Acetylen ein bis zur Sättigung. Dann drosselt man die Acetylenzufuhr, tropft in die Mischung innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 50 g 3ß-Äthoxy-5-androsten-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran ein und rührti
Ferniular-Nr: 14M-1
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Vorttand-. Dr. Christian Brunn - H»n«-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AQ ■ 0-1 Berlin K ■ Postfach «5 0311 Kart Otto Mittelstenecheld · Or. Her« Wfeel fostacr.»*-Konto: Berlin-West 11 7S-1Q1. Bankleitzahl ttQ10010
eteflv.: Dr. Herbert Asrnlt : BerHner CommtrzUnnk AQ, Be. Hn, Konto-Nr. 10» 7006 00, Bankleitzahl 100 «SO
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarbäceppen Berliner Dlsconto-Bank AG, BerHn, Konto-Nr. S41/S00B, BankleiUahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlotteobunj 93 Hf)B 263 U. AQ Kamen HRB 00ei Konte-Nr. 14-362, BanklelUahl 100 ioz 00 _ ^,.
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SCHERE« AG t
das Gemisch noch eine Stunde lang bei ca. 5° G« Man Bangt das überschüssige Acetylen %m Vakuum ab, versetzt die BeaktionsisiscJmag sit 250 ml K-etha&oI mud tropft in sie unter intensiver EiSidihlumg iujoeshßlö iron IO ßimttaa 4?, 5 al konaentrierte Sslssäure ein*
Bann destilliert man das organische LÖ8iinge«lttel £* fakuu* ab, ersetzt es durch Wasser» kühlt die Suspension 2 Stunde» lang auf 0° Qt filtriert de» Üe(ier»chlftg ab, wäecJtt ihn uad trocknet ihn 16 Stunden lang im fafcuua bei 50° O. Han erhält 52,4 g 17«~lthiji3rl-3«-3tho3y--5~aiidrosten--17ß-ol ale Rohprodukt, welches nach ¥mkristaliisation aus Aeeton-Hexan bei 201 bis 2(ft° G sehmil**.
5,0 S des so erhaltenen 17a-lthinyl-3-ätho:xy-5-androsten-17ßol werden mit JO ml Acetanhydrid und 0,1 ml Bortrifluorid-Itherat versetzt und 60 Hinuten lang bsi Eaumtemperfctur gerührt. Kau arbeitet die Heaktionsmisehung auf, wi· i* Beispiel B) 5 c beschrieben und erhält, nach Umkristallisation aus Ithylacetat 2,95 S Jß,17ß-Diacetoxy-17a-äthinyl-5-androsten vom Schmelzpunkt 160 bis 162° G.
c) Unter den im Beispiel 5 d beschriebenen Bedingungen werden 1»38 g 3ß,17ß-Diacetoxy-17«-äthinyl-5-androsten mit 30 ml 0,5 η methanolischer Kalilauge umgesetzt und aufbereitet und man erhält 1,2 g 17«-Xthinyl-3ß,17ß-dihydro3iy-5-androsten al» Rohprodukt»
d) 1,19 g des so dargestellten 17a-Ithinyl-3ß,17ß-dihydroxy-5-
Fermular-Nr: 149Θ-1 _
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«idroBten-Bohprodukts werden in 20 ml Aceton "bei -10° C S JS Chrom« äurelöeung nach Jones oxydiert. Hau extrahiert die Beaktioasrniechua« »it Dichlormethan, wäscht die Dichlormethanphase engt ei· in T*kuum ein, nimmt den Rückstand in 10 »1 Dioxaua waä 1 Ml In ßalaeäure auf und'erhitzt JO Hinuten lang unter B&ekfluS.
neutralisier* »on die Reaktionsmischung ai* Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Me.hlonaetha»t wäscht die Biehlor»ettianpha«# und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule Chromatographiert *us Aeeton-Hexan umkristallisiert und man erhält Ö»99 S 17«- lthinyl-17ß-hydroxy-4-androsten- 3 -on vom Schmelzpunkt 264· bis 266° C.
Beispiel Ji
a) 52,38 g 17o£-lthin3rl-3ß-äthoxy-5-androsten-17a-ol-Eohprodukt (hergestellt nach Beispiel 6a) werden in 4-00 ml Toluol und 79>3 ml 2,4—Iaitidin gelöst, mit einer Lösung von 35 ml destilliertem Phosphoroxychlorid in. 125 ml Toluol versetzt und anschließend 7 Stunden lang auf eine Heaktionstemperatur von 100 C erhitzt.
Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, säuert sie mit 1 η Schwefelsäure auf PH=1 an, verdünnt sie mit Äther, wäscht die organische -Phase, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie • . im. Vakuum ein.
'•wwler-Nr: 143M
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Der Hackstand wird nach Chromatographie über eine Kieselgelsäule aus Methanol umkristallisiert und man erhält 52,13 S l7-Äthinyl-3ß-äthoxy-5,16-androstadien vom Schmelzpunkt 155 bis 160° G.
b) 28,53 B 17-Äthinyl-3ß-äthoxy-5,16-androstadien werden in
1 400 ml Methanol und 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 60° C erhitzt.Dann fügt man der Lösung eine Suspension von 3,19 g Qaecksilber(II)-oxyd in 61 ml Wasser und 2,66 ml konzentrierter Schwefelsäure - die vor der Zugabe 30 Minuten lang auf 60° C erwärmt wurde -" hinzu und erhitzt die Mischung 10 Minuten lang unter Rückfluß.
Dann engt man die Eeaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein, nimmt den fiückstand in 1 000 ml Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und erhält 30,7 g 3ß-Äthoxy-5,16-pregnadien-20-on als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei 144- bis 146 G schmilzt.
c) 5»5 6 3ß-Äfchoxy-5,16-pregnadien-20-on Rohprodukt werden mit 60 ml Methanol, 1 ml 1 η Natronlauge und 1 g Raney-Nickel versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn mit Methanol, engt die Methanollösungen ein und erhält 5i3 g 3ß-Äthoxy-5-pregnen-20-on als Rohprodukt.
" d) 5i3 6 des so dargestellten 3ß-Äthoxy-5-pregnen-20-on Rohprodukts werden mit 15 ml Acetanhydrid, 15 ml Dichlormethan und 0,15 ml
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Varttand: Dr. Chf lttian Bruhn · Hans-JUraen Hamann · Or. Heinz Hanns« Postanschrift: 6CHEWNG AQ ■ 0-1 Berlin *S · Postfach »5 0311 KwJOttoMittelitenscAeidDt riorstWfcel Poitscheck-Korlto-.Bertln-Weat 11ΤΪ-101. Banktaltzahl 10010018 SteHv.: Dr. Herbert Asmli Berliner Commarzbank AG, Berlin, KoMo-Nr. 108 TO0600. BanklelUahl 100100.00 Vorritzender des Aufslchtaratt: Dr. Eduartf v. Schwwtzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 2-41/5006, BanklelUahl 100 700
»Uiier Gesellschaft: Berlin und Berokamen Berliner Handels-Gesetlachaft - Franklurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRS 0061 Konto-Ni. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
HJ £D IV 170M
SCHERING AG
Gewerblicher Rechteschutz
Bortrifluorid-Ätherat versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser und Dichlormethan, trennt die organische Phase at), wäscht sie und engt sie im Vakuum ein.
e) Das so erhaltene 3ß-Acetoxy-5-pregnen-20-on-Rohprodukt wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml 1 η wässriger Natronlauge versetzt und unter Stickstoff 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in 250 ml Eiswasser,saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es und trocknet es im Vakuum bei 60° 0.
Das so erhaltene Roprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 4,53 g 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C.
f) 10,25 g 3ß-IIyd-roxy-5-ipregnen-20-on werden mit 200 ml Benzol, 25 ml Cyclohexanon und 15 g Aluminium!sopropylat versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, säuert sie mit 1 η Schwefelsäure auf PH=3 an, versetzt sie mit 200 ml Benzol, wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 8,93 S 4~Pregnen-3,2Ö-dion vom Schmelzpunkt 127 bis 129° G.
Fommler-Nr: 1439-1
709807/1123 - 31 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hane-Jörgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Wltzel Postacheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7006 00, Bankleltzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlseonto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00
SCHERiNGAG
Ciew-irbiicher Rechtsschutz Beispiel 8:
a) Eine Grignard-Lösung - hergestellt aus 8,72 g Magnesiumspänen, 22,53 ml Methylenjodid und 250 'ml absolutem Äther wird mit 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und der Äther abdestilliert,. bis eine Innentemperatur von 60° C erreicht ist. Dann kühlt man die Lösung auf ca. 0 C, versetzt sie mit 1,55 g Kupfer(i)-chlorid, rührt sie 20 Minuten lang, versetzt sie innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30,7 S 3ß-Äthoxy-556-pregnadien-20-on-Eohprodukt (hergestellt nach Beispiel 7 t>) in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung noch eine Stunde lang bei 0° C.
Dann tropft man in die Reaktionsmischung 360 ml 1 η Schwefelsäure ein, setzt 1 000 ml Äther zu, wäscht sie mit halbgesättigter Natrlumchloridlösung und engt die organische Phase im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über eine Eieselgelsäule chromatographiert, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 28,8-g 3ß-Äthoxy-16a-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 84 bis 86° C.
b) Eine Lösung von 10 g 3ß-Äthoxy-16a-methyl-5-pregnen-20-on in 25 ml Acetanhydrid und 25 ml Dichlormethan wird unter Argon mit 0,25 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt und 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.·
Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser, rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, verdünnt mit Dichlor-
709807/1123
. Formular-Nr: 1439-1
- 32 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittelstonscheid · Dr. Horst Witzel Pqsisciedc-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Stettv.: Dr. Herbert AsmJs Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700600, Bankleitzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 00 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
SCHER[NGAG
GewurLIicher Rechtsschutz
methan, wäscht die organische Phase und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 8,9 g 3ß-Acetoxy-16a-methyl-5-pregnen~20-on vom Schmelzpunkt 181 bis 184° C.
Die weitere Umsetzung dieser Verbindung in pharmakologisch wirksame Steroide wie zam Beispiel das 6a-Pluor-llß,21-dihydroxy-16cc-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ist bekannt. (J. Chem. Soc, London 1959, 3595 und. Deutsche Patentschrift 1 169 444).
33 -
Formular-Nr: 1439-1
709807/1123
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 ·
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Wifeel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank A6. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 U
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank ag. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 7C0
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Hcndels-Gesollschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
ui—,., ,.,„ μ rh„iniui,h..-oii HRB 5fi3 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    Patentansprüche
    'Ί.Ϊ Verfahren zur Herstellung von 5--Androsten-17-on-Derivaten der allgemeinen 3?ormel I
    (D,
    worin
    E1 ein Wasserstoffatom und ILp eine niedere Alkoxygruppe oder H-, und Hp gemeinsam eine niedere Alkyl endi oxy gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
    (II),
    worin R1 und IL) die obengenannte Bedeutung besitzen und Ii,
    Formular-Nr: 1439-1
    - 34-
    709807/112
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ H»ns-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mit»elstenscheid ■ Ur. :<"rst WiUeI
    Stellv.: Dr. Herbert Asmls
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwaitzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHEFtING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311
    Postscheck-Konto: Berlln-Wsst 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
    Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Banklettzahl 100 40000
    Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. BankloiUahl 100 70000
    Berliner Handals-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
    Konto-N". 14-362, Bankleitzahl 100202 00
    H3 ED IV 17094
    SCHERING AG
    Qeweroiicher Rechtsschutz
    den 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterins darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
    2. Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-Derivaten der allgemeinen Formel III
    (IH),
    worin R^. einen Alkanoyloxyrest darstellt und Rr- und R,- gemeinsam eine Oxogruppe oder R,- einen Alkanoyloxyrest und Rg ein Vasserstoffatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
    daß man ein gemäß Anspruch 1 hergestelltes 5-Androsten-17-on-Derivat der allgemeinen Formel I a
    (I a),
    worin Rr7 einen niederen Alkoxyrest darstellt, gegebenenfalls nach Reduktion der Ketogruppe oder nach .Alkylierung derselben
    709807/1123
    Formular-Ni: 1439-1
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. I ;-rst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Sohwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AG . D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700600, Bankleltzahl 100 40000
    Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Berliner Handeie-Gosellsdmft _ Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-N'. 14-362, Bankleitzahl 10020200
    SCHERiNGAG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel 17
    MeR8 "(IV),
    worin Rg einen niederen gesättigten oder -ungesättigten Kohlenwasserstoff rest darstellt und Me ein. Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest "bedeutet, in Gegenwart von Lewis-Säuren mit einem Säurechlorid oder Anhydrid einer Alkancarbonsäure umsetzt.
    3. Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-Derivaten der allgemeinen Formel V
    CH, ι 5 C=O
    worin E. einen Alkanoyloxyrest und R,q ein Wasserstoff atom oder eine Methyl gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gemäß Anspruch 1 hergestelltes 5-Androsten-17-on-Derivat der allgemeinen Formel I a
    Formular-Nr; 1439-1 _--
    - 36 -
    709807/1123 .
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Pos'ansdirIrt: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
    Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Horst Wifcel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
    SteMv.: Dr. Herbert Asmis · Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
    Vbrsitzender des AufsichUrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/6008, Bankleitzahl 100 700
    Sitz der Gesellschaft: Berlin uod Qergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    (I a),
    worin IL· einen niederen Alkoxyrest darstellt, in an sich bekannter Weise mittels Alkalimetallacetylid in die 17a-Äthinylverbindung der allgemeinen lOrmel VI
    worin Rr7 die obengenannte Bedeutung besitzt,
    überführt,
    dieses zu einem 5il6-Pregnadien-Derivat der allgemeinen
    Formel VIII
    (VII),
    worin Rr, die obengenannte Bedeutung besitzt, dehydratisiert,
    709807/1123
    Formular-Nr: 1439-1
    Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse
    Ka.rl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Horst Witze!
    Stell/.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Mtolnl·««. Ali rh.rlntlonh ir α »3 HRB 283 a AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Poetfach 65 0311 ' Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, BanHeitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103700600, Bankleitzahl 100 400 Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank -, Berlin, Konlo-Nr. H-SfO Rankleitzahl 10030200
    SCHERIHGAG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    an die 6,17-Pregnadien-Verbindung mittels Quecksilber(ll)-salzen Wasser anlagert, das erhaltene 5-P3?egnen-20-on-Derivat der allgemeinen Formel YIII
    (VIII),
    worin Er7 die obengenannte Bedeutung besitzt hydriert oder mittels Methylmagnesiumhalogenid methyliert und in Gegenwart von Lewis Säuren mit einem Säurechlorid oder Anhydrid einer Alkane arb ons äure ums et zt.
    4·. Verfahren gemäß Anspruch 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II a
    CH-
    (II a)
    worin E-, ein Wasserstoffatom und Ep eine niedere Alkoxygruppe oder E^ und E^ gemeinsam eine niedere Alkylendioxygruppe, die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung »
    Formutar-Nr: 1439-1
    709807/1123
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannss
    Karl Otto Mittelstenscheid · D.- Horst WiUeI Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG CharloHenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berllnei Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 1OQ 400 Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Berliner Handols-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto■ Nr. 14-362, Bankloitzahl 100 20200
    SCHERING AG
    P.orhtsschutz
    und Rq ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthyl gruppe bedeutet.,
    mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Fermentation eine zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Mikroorganismenkultur der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus Norcardia, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium verwendet.
    709807/1123
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-JOrgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 9311
    Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Horst Witzel Post3cl eck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
    Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleltzahl 100 400 00
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchArartzkoppen Berliner Disconlo-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleltzahl 100 700 00
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Sergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - frankfurter Bank -, Berlin,
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleltzahl 100 202 00
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