DE2558089A1 - Verfahren zur herstellung von androstan-3,17-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von androstan-3,17-dion-derivaten

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DE2558089A1 DE19752558089 DE2558089A DE2558089A1 DE 2558089 A1 DE2558089 A1 DE 2558089A1 DE 19752558089 DE19752558089 DE 19752558089 DE 2558089 A DE2558089 A DE 2558089A DE 2558089 A1 DE2558089 A1 DE 2558089A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von Androstan-3»17-dion-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-3ι17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
(ID,
X die obengenannte Bedeutung besitzt und R1 den 8 bis 10
Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Sterine darstellt,
rait einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Unter einem 8 bis IO Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasseretoffrost R_ soll ein Rest verstanden werden, wie er in den gegebenenfalls hydrierten Seitenketten von natürlich vorkommenden
Zoo- oder Phytosterinen, wie zum Beispiel Cholesterin, Stigmasterin, Campesterin, Brassicasterin oder den Sitosterinen vorliegt.
Geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II sind beispielsweise solche Verbindungen, die durch die allgemeine Formel II a
(Ha)1
X die obengenannte Bedeutung besitzt und R2 ein Wasserstoffatom,
•ine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe· bedeutet, charakterisiert werden können.
Geeignete Auegangeverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind beispielsweise solche Sterine, in denen der Substituent X eine la-Methylgruppe, eine Iß-Methylgruppe, eine la,2a~Methylen-
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SCHERING AG
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gruppe oder eine Iß,2ß-Methylengruppe bedeutet. Als geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt: das Ia-Methyl-5a-cholestan-3-on, das lß-Methyl-5cc-cholestan-3-on, das la^a-Methylen^oc-cholestan^-on, das Ια-Methyl-5a-stigmastan-3-on, das la,2a-Methylen-5a-stigmastah-3-on oder die entsprechenden Sitosterinderivate.
Es ist bekannt, dass zahlreiche Mikroorganismen (so zum Beispiel solche der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacteriura, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces und insbesondere Mycobacterium) die natürliche Fähigkeit besitzen, Zoo- und Phytosterine zu Kohlendioxyd und Wasser abzubauen und dass bei diesem Abbau intermediär %-Androsten-3i17-dion und 1,4-Androstadien-3»17-dion gebildet werden.
Ferner ist bekannt, dass es mithilfe von Inhibitorzusätzen oder mutierten Mikroorganismen möglich ist, den Abbau der Sterine so zu lenken, dass ein Abbau des gebildeten 4-Androsten-3i17-dions oder l,4-Androstadien-3t17-dions vermieden wird (siehe deutsche Offenlegungsschriften 1 5%3 269 und 1 593 327 sowie US-Patentschrift 3 684 657).
Für den Fachmann ist es überraschend, dass unter den bekannten Bedingungen auch die Seitenketten von Sterin-Derivaten der allgemeinen Formel II abgebaut werden, weil bekannt ist, dass der Seitenkettenabbau von Sterinen durch ein sehr komplexes Fementsystem bewirkt wird und man nicht erwarten konnte, dass alle am
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Seitenkettenahbau natürlicher Steroide mitwirkenden Enzyme die Fähigkeit besitzen, auch den Seitenkettenabbau der in der Natur nicht vorkommenden Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II bewirken. Darüberhinaus konnte man nicht vorhersehen, dass die den Abbau des l,4-Androstadien-3il7-dions und des 4-Androsten-3,17-dions bewirkenden Enzymsysteme nicht befähigt sind, die Androstanr3»17-dion-Derivate der-allgemeinen Formel I abzubauen.
Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen und von der Tatsache, dass die Umsetzung in Abwesenheit von Inhibitoren durchgeführt werden kann, wird das erfindungsgemässe Verfahren unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sterinen anwendet.
Erfindungsgemäss wird die Fermentation unter Verwendung der Mikroorganismerikultüren durchgeführt, welche man üblicherweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen verwendet. Geeignete Kulturen sind beispielsweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Bakterienkulturen der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium,Macrobacterium, Protaminobacter, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium. Als geeignete Mikroorganismen seien beispielsweise genannt: Microbacterium lactum IAM-l6dO, Protaminobacter alboflavus IAM-IO^O, Bacillus roseus IAM-1257, Bacillus sphäricus ATTC-7055, Norcardia gardneri IAM-I05, Norcardia minima IAM-37^, Norcardia corallina IFO-3338» Strepto-
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myces rubescens IAM-74 oder insbesondere die Mikroorganismen Mycobacterium avium IFO-3O82, Mycobacterium phlei IFO-3158, Mycobacterium phlei (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr.29)» Mycobacterium phlei ATCC-354, Mycobacterium Smegmatis IFO-3084, Mycobacterium smegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 27), Mycobacterium smegmatis ATCC-I9979, Mycobacterium fortuitum CBS-49566, Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 und Mycobacterium spec. NRRL-B.3683.
Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Fora) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd). Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshil-
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GewerbHcfeer Rechtsschutz
fen enthalt, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nicbtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydaddukte oder" Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren sei-•n die Handelsüblichen Netzmittel Tegin^R» Tweeri^R' und Span^R beispielsaässig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fereentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Grossen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, i« Einzelfall durch ¥orversuchet wie sie dee Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die nach dee erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren -Androstaa-3*17-dion-Derivate der allgemeinen Fonael I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese phannakologisch wirksamer Steroide.
So kann nan beispielsweise die 17-Ketogruppe der Androstan-3,17-dion-Derivate, gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Gxo-gruppe reduzieren oder »it einer Metallorganischen Verbindung der allgeseinen Formel IY
MeR4 ClV),
worin Rr einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohl en-Wasserstoffrest darstellt und" Ke ein Alkalitnetallatom oder ein
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Magnesiumhalogenidrest bedeutet, umsetzen und erhält nach Ab spaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppe, die 17ß Kydtroxy-androstan-3-on-Berivate der allgemeinen Formel III
(HI)1
worin X d.±e obengenannte Bedeutung besitzt und R- das gleiche wie Rt bedeutet oder ein Wasserst©ff atom darstellt·
Unter1 einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff fre st R_ soll vorzugsweise ein Methylrest t ein Athylrestj &x& Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
B±& Redaktion der 17-Ketogruppe der Ändrostan-3»I-7-dion-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethode (siehe zum Beispiel John. Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry-van Nostrand Reinhold Comp. Kew York etc. 1972, Volume 1, Seite 6l ff). So kann man diese Verbindungen beispielsweise nach Ketalisierung mit NatrJLuraborhydrid optier Litbiuntaluininiumhydrid umsetzen und erhält nach Spaltung der Ketale dxe entsprechenden 17ß-Hydroxy-androstan-3-anw0erivate <fer allgemeinen Formel III» welche bekanntlich eine anabole und/oder androgene Wirksamkeit besitzen.
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Ebenso bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp.,. New York etc. 1972, Volume 2, Seite 53 ff)· So kann man die Androstan-3»17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxogruppe beispielsweise mit Alkylmagnesiumhalogeniden,Vinyllithium oder Alkalimetallacetyliden umsetzen und erhält nach Spaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppen die 17<xR-17ß-hydroxy-androstan-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen sind oder Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Sterinen mittels der Methoden hergestellt werden, welche man konventionellerweise zur Einführung der entsprechenden 1- und/oder 2-ständigen Substituenten in Steroide anwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
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A) Ausführungsbeispiele betreffend den mikrobiologischen Seitenkettenabbau.
Beispiel 1
Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 500 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 1% Hefeextrakt, 0,45% Dinatriumhydrogenphos-
(R) phat, 0,34% Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2% Tween 80-eingestellt auf pH=6,7- wird mit einer Suspension einer' Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 Trockenkultur beimpft und drei Tage lang bei 30 C mit I90 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
20 . Erlenmeyerkolben mit jeweils 1 00 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 2,0% Cornsteep liquor, 0,3% Diammonium-
(R) hydrogenphosphat und 0,25% Tween 80 - eingestellt auf pH= 6,5» werden mit jeweils 5 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden lang bei 30°C mit 220 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Dann setzt man jeder Kultur 50 «g la-Methyl-5a-cholestan-3-on in 1 ml Dimethylformamid gelöst zu und fermentiert weitere 96 Stunden lang bei 30°C. :
Die vereinigten Kulturen werden mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt
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und man erhält, nach Urakristallisation aus Diisopropyläther 0,5g la-Methyl-5a-androstan-3»17-dion vom Schmelzpunkt l4O°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung:
a) 97 g 3ß-Hydroxy-5<x-cholestan werden in 1.5 1 Aceton aufgeschlämmt und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit 125 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Chrom-(VI)-oxid, 400 ml Wasser, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, versetzt. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, in Eiswasser eingerührt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Trocknen •wird aus Dilsopropyläther umkristallisiert und es werden 72 g 5ot-Cholestan-3-on vom Schmelzpunkt 127*5 128.5°C erhalten.
b) 50 g 5a-c«olestan-3-on werden in 750 ml Essigsäure und 5OOO ml Äther gelöst, mit 1 ml Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (37%ig) versetzt und einer Lösung von 22 g Brom in 50 ml Essigsäure langsam zugetropft. Es wird dann 30 Minuten nachgerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natrium-. hydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 6l,5 g rohes 2a-Brom-5acholestan-3-on erhalten.
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c) 61.5 g rohes 2oc-Brom-5oc-cholestan-3-on werden in 615 ml Dimethylformamid mit 29-3 g Lithiumcarbonat und 3^.5 g Lithiumbromid 20 Stunden bei 1000C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rück-, stand wird an Silicagel chromatographiert und es werden aus Methanol umkristallisiert 32 g Sa-Cholest-len-3-on vom Schmelzpunkt 99*5-100 C erhalten.
<J) 6.5 g Magnesium-Späne werden in I60 ml absolutem Äther mit 22 ml Methyljodid in ^O ml absolutem Äther zu Methylmagnesiurajodid umgesetzt. Unter Eiskühlung wurden dann 4θ5 ml absolutes Tetrahydrofuran zugegeben und anschliessend den Äther bis zu einem Siedepunkt von 62 C abdestilliert. Zu der dann im Eisbad abgekühlten Grignardlösung wurden unter Rühren unter Stickstoff I.3 g Kupfer-(I)-chlorid gegeben und 25 g 5<x-Cholest-len-3-on in 8l ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zugetropft. Es wird dann 30 Minuten bei Kühlung nachgerührt und das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Anschliessend wird mit Äther verdünnt, die wässrige Phase abgetrennt und die Ätherphase mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und
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Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden aus Methanol umkristallisiert I6.5 g Ια-Methyl-5<x-cholestan-3-on vom Schmelzpunkt 132.5 133°C. erhalten.
Beispiel 2
In 20 Erlenmeyerkolben werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 jeweils 50 mg Ια,2a-Methylen-5«-cholestan-3-on (Deutsches Patent I.I83.5OO) mit einer Mycobacterium spec. NRRL B 3^05 Kultur umgesetzt, aufbereitet und man erhält das la,2a-Methylen~5a-androstan-3il7-dion.
B) Ausführungsbeispiele betreffend die chemische Weiterverarbeitung der Androstan-3»17-dion-Derivate. Beispiel 1
7.2 g la-Methyl-5ot-androstan-3»17-dion gelöst in I50 ml absolutem Methanol, werden mit 100 mg ρ-Toluolsulfonsäure versetzt und für 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit 5 ml lOS Natronlauge versetzt und anschliessend bei 0 C anteilweise mit 1 g feingepulvertem Natriumborhydrid reduziert. Nach der Zugabe (20 Minuten) wird für 2 Stunden bei Eiskühlung nachgerührt und anschliessend mit 50 i»l In Schwefelsäure versetzt, für Stunde unter Rückfluss gekocht und die Suspension in 300 ml
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Eis-Wasser-Kochsalz eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, bei 50 im Vakuum getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 4.15 g 17ß-Hydroxyla-methyl-5ot*'Ändrostan-3-on vom Schmelzpunkt 203 - 205 C» welches bekanntlich eine ausgeprägte androgene Wirksamkeit besitzt (Deutsches Patent 1 152 lOO).
Beispiel 2
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 werden 2,8 g 1α,2α-Methylen-5oc-androst«n-3»17-dion mit Natriumborhydrid reduziert und man erhält nach Aufbereitung der Reaktionsmischung 1,3 g 17ß-Hydroxy-la , 2oc-methylen-5a-androstan-3-on (Deutsches Patent I.I83.5OO).
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AG · D-t Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe - Dr. Horst Wltzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppvn Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00

Claims (3)

Gewerblicher Rechtsschutz Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Androstan-3»17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin
X eine lt2-Methylengruppe oder eine in ..der 1- oder 2-Stel lung befindliche Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R, den 8
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ORIGINAL INSPECTED
Vorstand: Dr Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Or. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERINQ AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mlttetstenschekf · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
SteBv.: Dr. Herbert Ann!» Beritner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 «0 W
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden KohlenwasserStoffrest eines Sterine darstellt, mit einer zum Seitenkettenaufbaui von Sterinen befähigten Mikroorganismuskultur fermentiert.
2. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-androstan-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel III
(III),
worin
X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man die 17"Ketogruppe eines gemäss Anspruch 1 hergestellten ^-Androstan-3«17-dion-Derivats der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxogruppe reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV),
/m
709830/0938
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
•worin R. einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Me ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenxdrest darstellt, umsetzt und eine gegebenenfalls in der 3-Stellung vorhandene Ketalgruppe spaltet.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass man zur Fermentation eine zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Mikroorganismenkultur der Gattungen Arthrobacter, Breνibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus Norcardia, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium verwendet.
709830/0938
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